Traitement antiplaquettaire en prévention secondaire après un infarctus du myocarde

Définition et bases physiopathologiques

La prévention secondaire après un infarctus du myocarde (IDM) comprend les interventions à long terme destinées à réduire le risque de récidive d’infarctus, d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, de décès cardiovasculaire et de progression de la maladie athéroscléreuse chez les patients présentant une maladie coronaire ou une autre maladie vasculaire athéroscléreuse établie. Le traitement antiplaquettaire en constitue un élément central, car l’activation et l’agrégation plaquettaires contribuent de manière importante à la formation des thrombus artériels, à la réocclusion coronaire et à la thrombose de stent.

L’aspirine inhibe la voie de la cyclooxygénase-1, tandis que les antagonistes du récepteur P2Y12 inhibent une autre voie d’activation plaquettaire. Les principaux inhibiteurs oraux de P2Y12 sont le clopidogrel, le prasugrel et le ticagrélor. L’association de l’aspirine à un inhibiteur de P2Y12 constitue une bithérapie antiplaquettaire (DAPT), tandis que le traitement par un seul antiplaquettaire constitue une monothérapie antiplaquettaire (SAPT).

Le bénéfice du traitement antiplaquettaire doit toujours être mis en balance avec le risque hémorragique. Cet équilibre varie selon le contexte clinique, le délai depuis l’IDM ou l’intervention coronaire percutanée (ICP), le risque ischémique, le risque hémorragique, la nécessité d’une anticoagulation et la présence éventuelle de stents coronaires.

Objectifs cliniques du traitement

Les principaux objectifs du traitement antiplaquettaire après un IDM sont les suivants :

• prévenir la récidive d’un IDM ;

• réduire le risque d’AVC ischémique et de mortalité cardiovasculaire ;

• prévenir la thrombose de stent après une ICP ;

• réduire les événements athérothrombotiques récidivants dans la maladie coronaire chronique ;

• préserver le bénéfice de l’intervention coronaire tout en limitant les hémorragies majeures et cliniquement pertinentes.

Le traitement antiplaquettaire à long terme après un STEMI est associé à une réduction d’environ 25 % des récidives d’infarctus, d’AVC ou de décès cardiovasculaire. Cela correspondait à 36 événements de moins pour 1000 patients traités.

Aspirine en prévention secondaire à long terme

Rôle standard

L’aspirine demeure l’antiplaquettaire traditionnel de la prévention secondaire à long terme chez les patients présentant une maladie coronaire établie, qu’ils aient ou non des antécédents d’IDM. Elle est généralement poursuivie indéfiniment, sauf si une contre-indication, une intolérance, une hémorragie cliniquement importante ou une stratégie d’anticoagulation concurrente modifie le plan thérapeutique.

La dose d’entretien habituelle est la suivante :

• Aspirine 75–100 mg une fois par jour après un SCA ou un STEMI.

• Aspirine 75–162 mg une fois par jour : intervalle décrit comme acceptable en prévention secondaire dans la maladie coronaire chronique.

Pour un traitement prolongé, des doses de 75–100 mg par jour semblent avoir une efficacité comparable à celle de doses plus élevées, tout en réduisant le risque hémorragique. L’aspirine à faible dose est également privilégiée chez les patients porteurs de stents intracoronaires.

Dans le SCA aigu, l’aspirine doit être administrée dès que possible en l’absence de contre-indication, avec une dose de charge suivie d’un traitement d’entretien.

Efficacité et effets indésirables

Dans les essais de prévention secondaire incluant des patients ayant des antécédents de maladie vasculaire, l’aspirine a réduit l’incidence combinée de l’IDM non fatal, de l’AVC ischémique non fatal et du décès vasculaire, de 8,2 % à 6,7 % par an. Les réductions relatives étaient d’environ 31 % pour l’IDM non fatal, 22 % pour l’AVC ischémique non fatal et 9 % pour le décès vasculaire.

L’aspirine a augmenté les hémorragies gastro-intestinales majeures et les hémorragies extracrâniennes, bien que la réduction globale des événements ischémiques ait dépassé l’augmentation des hémorragies graves dans les populations étudiées. Aucun élément ne démontrait une différence d’effet de l’aspirine selon le sexe.

Monothérapie par inhibiteur de P2Y12

Un inhibiteur de P2Y12 peut être utilisé à la place de l’aspirine en prévention secondaire à long terme, notamment lorsque l’aspirine est contre-indiquée ou mal tolérée, ou lorsqu’une stratégie individualisée après ICP privilégie la monothérapie par inhibiteur de P2Y12.

Clopidogrel

Le clopidogrel à la dose de 75 mg une fois par jour est une alternative établie à l’aspirine. Chez les patients ayant des antécédents d’IDM, d’AVC ou de maladie artérielle périphérique, le clopidogrel a entraîné une réduction modeste des événements ischémiques par rapport à l’aspirine à la dose de 325 mg par jour. Dans l’ensemble, les données soutiennent la monothérapie par clopidogrel comme alternative efficace et sûre pour la prévention secondaire à long terme dans la maladie coronaire chronique.

Le clopidogrel est particulièrement pertinent dans les situations suivantes :

• hypersensibilité ou intolérance à l’aspirine ;

• stratégies sélectionnées de désescalade après ICP ;

• patients nécessitant une anticoagulation, chez lesquels le clopidogrel est privilégié lorsqu’un antiplaquettaire doit être associé à une anticoagulation orale ;

• situations dans lesquelles le prasugrel ou le ticagrélor sont contre-indiqués, indisponibles ou jugés inadaptés en raison du risque hémorragique ou de l’âge avancé.

Le clopidogrel entraîne une inhibition plaquettaire moins puissante et plus variable que le prasugrel ou le ticagrélor. Les porteurs d’un allèle de perte de fonction de CYP2C19 présentent une inhibition plaquettaire moindre et un risque accru d’événements ischémiques après ICP par rapport aux non-porteurs. Néanmoins, le génotypage ou les tests de fonction plaquettaire systématiques ne sont pas préconisés chez les patients atteints de maladie coronaire chronique. Chez un patient soumis à une ICP à haut risque et dont on sait qu’il est porteur d’un allèle de perte de fonction de CYP2C19, il est raisonnable de remplacer l’association aspirine plus clopidogrel par l’association aspirine plus ticagrélor ou prasugrel.

Ticagrélor

Le ticagrélor procure une inhibition plaquettaire plus puissante et moins variable que le clopidogrel, mais son potentiel hémorragique est supérieur. Son rôle en monothérapie est moins solidement établi que celui de l’aspirine ou du clopidogrel.

Chez certains patients atteints de maladie coronaire chronique ou stabilisés après un SCA et ayant été traités par ICP, une monothérapie par ticagrélor peut être envisagée, notamment lorsque le risque ischémique est élevé et que le risque hémorragique ne l’est pas. Les données restent moins robustes que pour l’aspirine ou le clopidogrel, et le moment optimal d’instauration ainsi que la durée du traitement demeurent incertains. La seule posologie de ticagrélor en monothérapie spécifiquement évaluée était de 90 mg deux fois par jour.

Chez certains patients ayant des antécédents d’IDM, le ticagrélor peut également être ajouté à l’aspirine en traitement intensifié prolongé. Chez les patients se situant entre un et trois ans après un IDM et présentant au moins un facteur de haut risque (âge supérieur à 65 ans, diabète, deuxième IDM, maladie coronaire pluritronculaire ou maladie rénale chronique), le ticagrélor a réduit les événements ischémiques, mais augmenté les hémorragies majeures non fatales. La dose de 60 mg deux fois par jour était plus sûre et mieux tolérée que celle de 90 mg deux fois par jour et constitue la dose approuvée pour cette stratégie prolongée.

L’association ticagrélor plus aspirine chez des patients diabétiques présentant une maladie coronaire chronique établie, mais sans antécédent d’IDM ni d’AVC, a entraîné une réduction modeste des événements ischémiques, mais une augmentation substantielle des hémorragies majeures, notamment des hémorragies intracrâniennes. Cette stratégie nécessite donc une sélection rigoureuse des patients.

Prasugrel

Le prasugrel est un puissant inhibiteur oral de P2Y12, utilisé principalement dans le cadre d’une DAPT chez les patients présentant un SCA et soumis à une ICP. Lorsqu’il est approprié, il est préféré au clopidogrel et, dans la stratégie recommandée chez les patients présentant un SCA et devant bénéficier d’une ICP, peut être préféré au ticagrélor.

Le prasugrel ne doit pas être utilisé systématiquement en monothérapie à long terme dans la maladie coronaire chronique, car les données disponibles se limitent à une seule étude à un bras, avec seulement trois mois de suivi.

Bithérapie antiplaquettaire après un IDM

STEMI

Les patients qui survivent à la phase initiale d’un STEMI restent exposés à un risque important de récidive. En l’absence de risque hémorragique élevé ou de complications hémorragiques, une DAPT associant l’aspirine à un inhibiteur de P2Y12 est recommandée pendant 12 mois après un STEMI.

Chez les patients soumis à une ICP, le prasugrel ou le ticagrélor sont les inhibiteurs de P2Y12 privilégiés. Le clopidogrel constitue une alternative lorsque l’un ou l’autre de ces agents puissants est indisponible, contre-indiqué ou mal toléré.

Chez les patients présentant un STEMI et soumis à une ICP, les données indiquent que :

• le prasugrel a réduit le critère composite associant décès cardiovasculaire, IDM ou AVC par rapport au clopidogrel, à 30 jours comme à 15 mois ;

• le prasugrel a également réduit les thromboses de stent certaines ou probables ;

• le ticagrélor a montré une tendance similaire, avec une réduction du critère composite associant décès cardiovasculaire, IDM récidivant ou AVC, des thromboses de stent certaines ou probables et de la mortalité toutes causes confondues par rapport au clopidogrel.

Le moment optimal d’administration de l’inhibiteur de P2Y12 avant l’ICP reste incertain. Le prétraitement par clopidogrel a réduit le décès cardiovasculaire ou l’IDM à 30 jours dans les analyses intégrant des populations présentant un STEMI et un SCA sans sus-décalage du segment ST. Dans une étude consacrée au STEMI, l’administration préhospitalière de ticagrélor n’a pas amélioré la reperfusion coronaire, mais a réduit la thrombose de stent sans entraîner d’hémorragies supplémentaires par rapport à l’administration hospitalière.

Le cangrélor est un inhibiteur de P2Y12 intraveineux, puissant, d’action rapide et réversible, qui peut être utilisé pendant l’ICP lorsqu’un patient n’a pas reçu d’inhibiteur de P2Y12 avant la procédure. Il a réduit le décès, l’IDM, la revascularisation ou la thrombose de stent par rapport au clopidogrel chez les patients soumis à une ICP, y compris une ICP primaire pour STEMI.

Maladie coronaire chronique après un IDM

Dans la maladie coronaire chronique après un IDM, une SAPT indéfinie par aspirine est généralement recommandée en l’absence d’indication d’anticoagulation orale. Le clopidogrel constitue l’alternative principale.

La DAPT au-delà de la période initiale suivant l’IDM ne doit pas être systématique chez tous les patients. Elle peut être envisagée lorsque le risque ischémique est élevé et que le risque hémorragique est acceptable. Les options comprennent :

• la poursuite de l’association aspirine plus clopidogrel ou prasugrel après une ICP ;

• l’association aspirine plus ticagrélor 60 mg deux fois par jour chez certains patients se situant entre un et trois ans après un IDM ;

• l’association aspirine plus rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients présentant une maladie athéroscléreuse stable.

Toutes les stratégies intensifiées augmentent le risque hémorragique, et le traitement doit être réévalué régulièrement.

DAPT après une ICP

ICP élective pour maladie coronaire chronique

Après une ICP pour maladie coronaire chronique, l’association aspirine plus clopidogrel est recommandée afin de réduire la thrombose de stent et l’IDM par rapport à l’aspirine seule. Le ticagrélor ne doit pas remplacer systématiquement le clopidogrel lors d’une ICP élective, car il n’a pas réduit significativement l’IDM lié à l’ICP ni les lésions myocardiques majeures et a augmenté les hémorragies mineures dans un essai.

La durée par défaut de la DAPT après une ICP pour maladie coronaire chronique est de six mois.

Un traitement plus court peut être approprié chez certains patients :

• une DAPT d’une à trois mois peut être bénéfique lorsque le risque hémorragique est élevé ;

• chez les patients ne présentant pas de risque hémorragique élevé, la réduction de la durée de la DAPT doit généralement être réservée à ceux qui ne présentent pas de risque ischémique élevé ;

• après un mois de DAPT sans événement, l’arrêt du traitement chez les patients à haut risque hémorragique s’est révélé non inférieur à la poursuite du traitement standard pour les événements ischémiques et a réduit les hémorragies majeures ou les hémorragies non majeures cliniquement pertinentes.

Risque hémorragique élevé

Un risque hémorragique élevé est défini par la présence d’un critère majeur ou de deux critères mineurs de l’Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. La présence de plusieurs critères majeurs est associée à une augmentation progressive du risque hémorragique.

Chez les patients présentant une maladie coronaire chronique et un risque hémorragique élevé, l’arrêt de la DAPT un à trois mois après l’ICP est recommandé. Les décisions doivent toutefois rester individualisées, car les risques ischémiques procédural et clinique influencent tous deux la sécurité d’un traitement raccourci.

Risque ischémique élevé sans risque hémorragique élevé

Les patients présentant un risque ischémique élevé sans risque hémorragique élevé peuvent être candidats à un traitement antithrombotique intensifié ou prolongé. Les stratégies possibles comprennent :

• une DAPT prolongée associant l’aspirine au clopidogrel ou au prasugrel ;

• l’association aspirine plus ticagrélor 60 mg deux fois par jour après un IDM antérieur ;

• l’association aspirine plus rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour dans la maladie athéroscléreuse stable.

Le choix doit tenir compte des caractéristiques cliniques du patient et des critères d’éligibilité des données disponibles. Les traitements poursuivis au-delà des durées étudiées dans les essais randomisés ne reposent pas sur des données randomisées ; les risques hémorragique et ischémique doivent être réévalués périodiquement.

Traitement antithrombotique intensifié prolongé

Aspirine plus ticagrélor

Chez les patients ayant eu un IDM un à trois ans auparavant et présentant également au moins une caractéristique de haut risque, l’ajout de ticagrélor 60 mg deux fois par jour à l’aspirine a réduit les événements ischémiques sur trois ans, mais augmenté les hémorragies majeures selon les critères TIMI. Le schéma à 60 mg deux fois par jour était mieux toléré et associé à moins d’hémorragies que celui à 90 mg deux fois par jour.

Cette approche est surtout appropriée lorsque la réduction attendue du risque de thrombose récidivante l’emporte sur le risque hémorragique. Les données suggèrent un bénéfice relatif plus important chez les patients diabétiques, présentant une maladie coronaire pluritronculaire ou une maladie artérielle périphérique.

Aspirine plus rivaroxaban

Dans la maladie athéroscléreuse stable, l’association aspirine plus rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour a réduit les événements ischémiques par rapport à l’aspirine seule, mais augmenté les hémorragies majeures selon les critères ISTH modifiés. Aucune différence significative n’a été observée concernant les hémorragies intracrâniennes ou fatales, et la mortalité était plus faible avec l’association.

Le rivaroxaban à la dose de 5 mg deux fois par jour en monothérapie n’a pas réduit les événements ischémiques par rapport à l’aspirine. L’association à faible dose ne doit donc pas être confondue avec une anticoagulation à pleine dose ni avec une monothérapie par rivaroxaban.

Les patients diabétiques, présentant une maladie artérielle périphérique, une maladie rénale chronique légère ou un tabagisme actif semblaient tirer un bénéfice plus important de l’association aspirine plus rivaroxaban que ceux ne présentant pas ces caractéristiques.

DAPT prolongée

La prolongation de la DAPT de 18 mois supplémentaires après la première année suivant l’ICP a réduit les événements ischémiques par rapport à l’aspirine seule, mais augmenté les hémorragies modérées et sévères ; la mortalité toutes causes confondues avait également tendance à être plus élevée. Le rapport bénéfice-risque était plus favorable chez les patients dont l’ICP avait été réalisée dans le contexte d’un SCA que chez ceux soumis à une ICP élective pour maladie coronaire chronique.

Traitement antiplaquettaire et anticoagulation orale

L’association d’un traitement antiplaquettaire et d’une anticoagulation orale nécessite une prudence particulière, car le risque hémorragique augmente fortement avec les traitements combinés. L’ajout d’un seul antiplaquettaire à un anticoagulant oral augmente de plus de 50 % le risque d’hémorragie majeure, tandis que la trithérapie associant un anticoagulant oral, l’aspirine et le clopidogrel fait plus que doubler le risque hémorragique.

Maladie coronaire stable avec indication d’anticoagulation

Chez les patients présentant une fibrillation atriale et une maladie coronaire stable plus d’un an après une revascularisation, la monothérapie par anticoagulant oral a entraîné des taux plus faibles d’hémorragies, d’événements ischémiques et de mortalité que l’association d’un anticoagulant oral à un seul antiplaquettaire.

Par conséquent, chez les patients présentant un risque ischémique coronaire relativement faible, notamment en l’absence d’IDM récent ou de pose récente de stent, le traitement antiplaquettaire peut être omis lorsqu’une anticoagulation orale à pleine dose est indiquée.

SCA récent ou pose récente de stent coronaire

Lorsque la fibrillation atriale coexiste avec un SCA récent ou la pose récente d’un stent coronaire, les risques et bénéfices de l’anticoagulation orale doivent être réévalués, car le traitement combiné augmente le risque hémorragique. Si une trithérapie est inévitable, les recommandations sont les suivantes :

• limiter la durée de la trithérapie au minimum possible ;

• utiliser la limite inférieure de l’intervalle thérapeutique de l’INR en cas de traitement par warfarine ;

• éviter le prasugrel et le ticagrélor en association avec une anticoagulation orale ;

• privilégier le clopidogrel comme inhibiteur de P2Y12 ;

• utiliser systématiquement un inhibiteur de la pompe à protons afin de réduire le risque d’hémorragie gastro-intestinale ;

• envisager l’arrêt de l’aspirine au sein de la trithérapie lorsque cela est cliniquement approprié.

Après une ICP, les stratégies fondées sur un anticoagulant oral direct sont généralement étayées par les données, avec des taux d’hémorragie plus faibles et des taux d’événements ischémiques comparables malgré le raccourcissement de la période d’exposition à l’aspirine.

Interruption périopératoire

L’interruption prématurée de la DAPT après l’implantation récente d’un stent coronaire est le facteur prédictif le plus important de thrombose de stent. La stratégie privilégiée consiste à différer la chirurgie non cardiaque élective jusqu’à l’achèvement de la durée prévue de DAPT :

• six mois après une ICP élective ;

• 12 mois après un SCA.

En cas de chirurgie urgente ou dont le délai ne peut être différé, il faut généralement avoir achevé au moins un mois de DAPT après l’implantation d’un stent actif de nouvelle génération. Chez les patients cardiovasculaires à haut risque, notamment ceux présentant un SCA, il faut envisager d’attendre au moins trois mois avant une chirurgie dont le délai ne peut être différé.

Une fois l’inhibiteur de P2Y12 arrêté, la chirurgie doit généralement être réalisée en poursuivant l’aspirine. Chez les patients recevant une DAPT à long terme pour des indications supplémentaires, les inhibiteurs de P2Y12 peuvent devoir être interrompus pendant trois à sept jours selon le médicament utilisé. La prise en charge d’une monothérapie par inhibiteur de P2Y12 nécessite une évaluation interdisciplinaire des risques hémorragique opératoire et ischémique ; les approches possibles comprennent la poursuite de la monothérapie, le relais par l’aspirine, une interruption brève du traitement ou un traitement relais, bien que les données à l’appui soient limitées.

Choix pratique du traitement

Principes fondés sur les recommandations

Les recommandations peuvent être résumées comme suit :

• L’aspirine doit être administrée rapidement dans le SCA et poursuivie indéfiniment par la suite, sauf contre-indication.

• Une DAPT associant l’aspirine à un inhibiteur de P2Y12 est recommandée pendant 12 mois après un STEMI lorsque le risque hémorragique n’est pas élevé et qu’aucune complication hémorragique n’est survenue.

• Le prasugrel ou le ticagrélor est préféré au clopidogrel chez les patients présentant un SCA et soumis à une ICP ; le clopidogrel reste approprié lorsque ces agents ne peuvent pas être utilisés.

• L’association aspirine plus clopidogrel constitue le schéma standard de DAPT après une ICP élective pour maladie coronaire chronique.

• Six mois constituent la durée par défaut de la DAPT après une ICP pour maladie coronaire chronique.

• La DAPT peut être abrégée à un à trois mois chez les patients à haut risque hémorragique et peut être raccourcie chez certains patients ne présentant pas de risque ischémique élevé.

• Un traitement intensifié prolongé ne doit être envisagé que lorsque le risque ischémique est élevé et que le risque d’hémorragie majeure ou menaçant le pronostic vital n’est pas augmenté.

• Le génotypage ou les tests de fonction plaquettaire ne sont pas recommandés systématiquement dans la maladie coronaire chronique, mais peuvent guider le traitement chez certains patients soumis à une ICP à haut risque dont on sait qu’ils sont porteurs d’un allèle de perte de fonction de CYP2C19.

• Chez les patients recevant simultanément une anticoagulation orale et un traitement antiplaquettaire, la nécessité du traitement combiné doit être réévaluée et sa durée réduite au minimum.

• Dans la maladie coronaire stable avec indication chronique d’une anticoagulation à pleine dose et en l’absence d’IDM ou de stent récent, une monothérapie anticoagulante peut être appropriée.

Observance et mise en œuvre

L’efficacité du traitement antiplaquettaire dépend d’une observance durable. La prévention secondaire échoue fréquemment parce que les patients ne reçoivent pas ou ne poursuivent pas les médicaments fondés sur les données disponibles. Un an après un IDM, seuls environ la moitié des patients des systèmes de santé les plus performants prennent les médicaments recommandés en prévention secondaire, tels que les statines ; cela illustre le problème plus général de mise en œuvre qui affecte les soins préventifs à long terme.

Les obstacles comprennent le coût des médicaments, la complexité du traitement, le manque de temps, le niveau de littératie en santé et la capacité limitée des patients ou des aidants à organiser les soins. La prise en compte de ces obstacles fait partie intégrante de la prise en charge antiplaquettaire. Le choix du traitement doit intégrer les préférences du patient, le bénéfice absolu attendu, les préoccupations hémorragiques et la faisabilité du maintien du schéma prescrit.

Pronostic et suivi

Le traitement antiplaquettaire améliore le pronostic à long terme après un IDM en réduisant les récidives d’infarctus, les AVC, les décès cardiovasculaires et, après une ICP, les thromboses de stent. L’ampleur du bénéfice est la plus importante lorsque le risque ischémique du patient est élevé, mais le bénéfice absolu doit être mis en balance avec le risque hémorragique lié au traitement.

Le suivi doit comporter une réévaluation régulière des éléments suivants :

• récidive d’événements ischémiques ;

• hémorragies, notamment gastro-intestinales et intracrâniennes ;

• tolérance et observance du traitement ;

• persistance de l’indication d’une DAPT ou d’un traitement antiplaquettaire associé à un anticoagulant ;

• évolution de la fonction rénale ou d’autres caractéristiques cliniques pertinentes pour les risques hémorragique et ischémique ;

• nécessité d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure invasive ;

• maintien de l’éligibilité du patient à un traitement intensifié prolongé.

La durée du traitement antithrombotique intensifié ne doit pas être considérée comme définitivement fixée. Une réévaluation périodique est essentielle, car l’équilibre entre le risque de thrombose récidivante et le risque hémorragique évolue avec le temps, et les données randomisées au-delà des durées évaluées dans les études font défaut.