Calculateur de posologie de la ténectéplase (TNK) dans l'AVC ischémique

Contexte clinique

Dans l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu vu dans les 4,5 heures suivant le début des symptômes, la thrombolyse intraveineuse est un pilier du traitement. L'altéplase, longtemps le traitement de référence, s'administre en bolus suivi d'une perfusion d'une heure, ce qui est logistiquement lourd, surtout lors des transferts interhospitaliers en vue d'une thrombectomie endovasculaire. La ténectéplase est une variante génétiquement modifiée de l'activateur tissulaire du plasminogène, dotée d'une spécificité pour la fibrine 14 fois supérieure, d'une résistance au PAI-1 80 fois plus élevée et d'une demi-vie plus longue, ce qui permet une administration en bolus intraveineux unique [2]. La posologie dans l'AVC diffère de celle du STEMI (0,5 mg/kg) et a été établie par une série d'études de comparaison de doses, où 0,25 mg/kg s'est révélée la dose équilibrant le mieux efficacité et sécurité.

Calcul de la dose de ténectéplase dans l'AVC ischémique

La dose se calcule d'après le poids du patient :

$$\text{Dose} = 0{,}25 \times \text{poids} \quad (\text{mg, bolus intraveineux, max 25 mg})$$

où le poids est exprimé en kilogrammes et le résultat arrondi au milligramme entier le plus proche. Le calculateur accepte des poids de 30 à 200 kg. À partir de 100 kg, le plafond de 25 mg est atteint et aucune dose supplémentaire n'est administrée.

La dose de 0,25 mg/kg provient d'EXTEND-IA TNK Part 1, étude multicentrique australienne publiée en 2018 [1]. Dans cet essai de phase 2, 202 patients victimes d'un AVC ischémique avec occlusion angiographiquement confirmée de la carotide interne, de l'artère cérébrale moyenne ou du tronc basilaire, candidats à une thrombectomie endovasculaire, ont été randomisés entre ténectéplase 0,25 mg/kg (max 25 mg) et altéplase 0,9 mg/kg (max 90 mg) dans les 4,5 heures suivant le début des symptômes. Le critère principal était une reperfusion de plus de 50 pour cent du territoire ischémique ou l'absence de thrombus extractible à l'angiographie initiale. La ténectéplase était supérieure à l'altéplase, tant pour la reperfusion (22 pour cent contre 10 pour cent, P = 0,002 pour la non-infériorité, P = 0,03 pour la supériorité) que pour le devenir fonctionnel à 90 jours (mRS médian 2 contre 3, OR commun 1,7, P = 0,04). Une hémorragie intracérébrale symptomatique est survenue chez 1 pour cent des patients dans chaque groupe [1].

Le choix de 0,25 mg/kg plutôt que d'une dose supérieure repose sur plusieurs études antérieures de comparaison de doses. Dans l'étude initiale d'escalade de doses de Haley et ses collaborateurs, la dose de 0,5 mg/kg a été arrêtée après une hémorragie intracrânienne symptomatique chez 2 des 13 patients [2]. Dans l'étude TNK-S2B, la dose de 0,4 mg/kg a été éliminée comme inférieure en raison d'une fréquence plus élevée d'hémorragie intracrânienne symptomatique (3 des 19 patients) [2]. Dans l'étude TAAIS (Parsons 2012), la dose de 0,25 mg/kg était supérieure à 0,1 mg/kg pour la recanalisation précoce et le devenir à 90 jours [2]. EXTEND-IA TNK Part 2 a ensuite randomisé 300 patients avec occlusion de gros vaisseau entre 0,25 mg/kg et 0,4 mg/kg avant thrombectomie et a trouvé des taux de reperfusion identiques (19,3 pour cent dans les deux groupes) mais davantage d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques dans le groupe à forte dose (7 contre 2), d'où la conclusion des auteurs que la dose supérieure n'apporte aucun avantage clinique [2].

Interprétation en pratique

Le calculateur fournit une dose unique administrée en bolus intraveineux de 5 à 10 secondes, sans perfusion consécutive. C'est la différence pratique essentielle avec l'altéplase, qui exige un bolus représentant 10 pour cent de la dose totale suivi d'une perfusion d'une heure.

La dose plafond de 25 mg vaut pour tout poids supérieur à 100 kg. Il n'y a aucune raison de la dépasser, les doses supérieures n'ayant pas montré de meilleure efficacité et pouvant augmenter le risque hémorragique [2].

Validation et performance

La validation la plus vaste et la plus représentative de la dose de 0,25 mg/kg à ce jour est ATTEST-2, étude multicentrique britannique publiée en 2024 [3]. Dans cet essai ouvert et pragmatique avec évaluation en aveugle du critère, 1777 patients éligibles à la thrombolyse (population en intention de traiter modifiée) ont été randomisés entre ténectéplase 0,25 mg/kg et altéplase 0,9 mg/kg dans les 4,5 heures. Le NIHSS médian à l'inclusion était de 7 (IQR 5 à 13) et l'âge moyen de 70,4 ans, ce qui reflète une large population d'AVC sans restriction aux occlusions de gros vaisseau. La ténectéplase était non inférieure à l'altéplase pour la distribution du mRS à 90 jours (OR 1,07, IC 95 pour cent 0,90 à 1,27, P < 0,0001 pour la non-infériorité) mais non supérieure (P = 0,43). La mortalité était de 8 pour cent dans les deux groupes et l'hémorragie intracrânienne symptomatique de 2 pour cent dans les deux groupes [3].

Une méta-analyse de 2025, incluant 13 essais randomisés et 9053 patients au total, a trouvé que la ténectéplase à 0,25 mg/kg était significativement meilleure que l'altéplase pour un très bon devenir fonctionnel (mRS 0 à 1 à 90 jours ; RR 1,06, IC 95 pour cent 1,01 à 1,10, P = 0,01), sans différence de mortalité [4]. Les analyses en sous-groupes ont montré que ni 0,1 mg/kg ni 0,4 mg/kg n'apportaient d'avantage par rapport à l'altéplase, d'où la conclusion des auteurs que 0,25 mg/kg est la dose optimale [4].

Une synthèse qualitative antérieure des cinq premiers essais randomisés (1585 patients) avait trouvé une supériorité de la ténectéplase pour la recanalisation des occlusions de gros vaisseau et une non-infériorité pour le devenir fonctionnel à 3 mois, sans augmentation des hémorragies intracrâniennes symptomatiques ni de la mortalité [2].

Limites

Le calculateur concerne les patients adultes présentant un AVC ischémique aigu dans les 4,5 heures suivant le début des symptômes ou la dernière fois où ils ont été vus indemnes. Il ne doit pas être utilisé chez l'enfant, et la posologie pour un poids inférieur à 30 kg n'a pas été étudiée dans l'AVC.

EXTEND-IA TNK Part 1, qui constitue l'étude de dérivation principale, n'incluait que des patients porteurs d'une occlusion de gros vaisseau confirmée à l'angiographie et candidats à la thrombectomie [1]. ATTEST-2 incluait en revanche une population plus large de patients éligibles à la thrombolyse, quel que soit l'état vasculaire, et a confirmé la non-infériorité dans cette cohorte plus représentative [3]. La posologie peut donc s'appliquer aussi bien aux patients avec qu'aux patients sans occlusion de gros vaisseau confirmée.

La ténectéplase dans l'AVC reste hors autorisation dans de nombreux pays, y compris aux États-Unis où la FDA n'a pas approuvé cette indication. Les recommandations de l'ESO de 2021 préconisent l'altéplase en première intention et indiquent que le niveau de preuve pour la ténectéplase n'était alors pas suffisant pour une recommandation forte, tout en notant que les études en cours devaient préciser sa place [5]. Avec ATTEST-2 et les méta-analyses ultérieures, le niveau de preuve s'est nettement renforcé, et plusieurs recommandations nationales ont depuis été actualisées pour préconiser la ténectéplase comme alternative à l'altéplase [3,4].

Les contre-indications les plus fréquentes sont les mêmes que pour l'altéplase : hémorragie active, antécédent d'hémorragie intracrânienne, chirurgie majeure récente et troubles de la coagulation. Le calculateur ne gère pas ces contre-indications et suppose que le clinicien a déjà apprécié l'éligibilité à la thrombolyse.

Sources

1. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, et al. Tenecteplase versus Alteplase before Thrombectomy for Ischemic Stroke. N Engl J Med 2018;378(17):1573-1582. PMID: 29694815
2. Warach SJ, Dula AN, Milling TJ Jr. Tenecteplase Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke. Stroke 2020;51(11):3440-3451. PMID: 33045929
3. Muir KW, Ford GA, Ford I, et al. Tenecteplase versus alteplase for acute stroke within 4·5 h of onset (ATTEST-2): a randomised, parallel group, open-label trial. Lancet Neurol 2024;23(11):1087-1096. PMID: 39424558
4. Hagag AM, Kormod ME, Ads ME, et al. Tenecteplase versus alteplase in patients with acute ischemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res 2025;30:726. PMID: 40775658
5. Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J 2021;6(1):I-LXII. PMID: 33817340