Définition et physiopathologie
L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une affection héréditaire caractérisée par une élévation persistante du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) plasmatique dès les premières années de vie, entraînant un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVA) prématurée, notamment de maladie coronarienne (MC).
L’HF résulte de variants pathogènes affectant les protéines de la voie hépatique du récepteur des LDL. La diminution de la captation et de la clairance cellulaires des LDL entraîne une augmentation du LDL-C circulant. Les principaux mécanismes génétiques impliqués sont les suivants :
Variants avec perte de fonction du gène du récepteur des LDL, LDLR, responsables de la majorité des cas.
Variants d’APOB altérant la liaison de l’apolipoprotéine B au récepteur des LDL.
Variants avec gain de fonction de PCSK9, qui réduisent le recyclage et la disponibilité en surface des récepteurs hépatiques des LDL.
Rares variants bialléliques de LDLRAP1, qui altèrent l’endocytose du récepteur des LDL et produisent un phénotype de type HF.
Les individus porteurs d’un seul variant pathogène présentent une HF hétérozygote (HFHe). Les variants pathogènes bialléliques sont responsables d’une HF homozygote (HFHo), qui entraîne des concentrations de LDL-C nettement plus élevées et une maladie clinique beaucoup plus précoce et plus sévère.
L’HFHe touche environ 1 personne sur 250–300 et constitue la maladie métabolique héréditaire la plus fréquente associée aux maladies cardiovasculaires prématurées. Sa prévalence est plus élevée dans les populations présentant un effet fondateur. L’HFHo est beaucoup plus rare, touchant environ 1 personne sur 250 000–350 000.
L’exposition à vie à des concentrations élevées de LDL-C est au cœur de la charge morbide de la maladie. En l’absence de traitement, la MC apparaît fréquemment au cours de la troisième ou de la quatrième décennie chez les hommes et environ 10 ans plus tard chez les femmes. L’HFHo non traitée est associée à une MCVA prématurée, étendue et progressive ; une MC et une sténose aortique peuvent survenir avant l’âge de 20 ans, le décès survenant souvent avant l’âge de 30 ans.
Présentation clinique et symptômes
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
De nombreuses personnes atteintes d’HFHe sont asymptomatiques jusqu’à l’apparition d’une MCVA. Le phénotype clinique est principalement déterminé par l’élévation prolongée du LDL-C et peut être découvert à l’occasion :
D’un bilan lipidique de routine montrant une hypercholestérolémie sévère.
D’antécédents personnels de MC prématurée, de maladie vasculaire cérébrale ou de maladie vasculaire périphérique.
D’antécédents familiaux d’infarctus du myocarde prématuré, de maladie vasculaire ou d’hypercholestérolémie marquée.
De signes physiques liés aux dépôts de cholestérol.
Les patients non traités ou insuffisamment traités peuvent développer une MC prématurée. Les symptômes dépendent donc du territoire vasculaire atteint et peuvent comprendre des manifestations de maladie artérielle coronaire, cérébrale ou périphérique, bien que le document source ne précise pas en détail les tableaux symptomatiques.
Manifestations physiques
Les xanthomes tendineux, notamment au niveau des tendons extenseurs, sont des manifestations cliniques caractéristiques de l’HF non traitée et peuvent apparaître lorsque la maladie n’est pas reconnue précocement. Un arc cornéen et des xanthélasmas peuvent également être observés, bien qu’ils soient moins spécifiques de l’HF. L’arc cornéen est particulièrement évocateur lorsqu’il apparaît avant l’âge de 45 ans.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
L’HFHo se manifeste typiquement par :
Des xanthomes cutanés et tendineux étendus.
Un LDL-C très fortement augmenté.
Une MCVA très prématurée et progressive.
Une sténose aortique prématurée.
La présence de xanthomes cutanés ou tendineux avant l’âge de 10 ans est un élément important en faveur d’une HFHo, en particulier lorsque les deux parents présentent des concentrations de LDL-C non traitées compatibles avec une HFHe.
Évaluation et examen clinique
L’évaluation commence par un dépistage lipidique systématique ainsi que par une anamnèse clinique, médicale, sociale et familiale multigénérationnelle détaillée. Elle doit établir :
L’importance de l’élévation du LDL-C non traité.
La présence et l’âge de début d’une MC prématurée ou d’une autre maladie vasculaire.
Les antécédents d’infarctus du myocarde ou d’hypercholestérolémie chez les apparentés.
La présence de xanthomes tendineux, d’un arc cornéen et de xanthélasmas.
L’existence éventuelle de causes secondaires d’hypercholestérolémie.
La probabilité d’une maladie monogénique et la nécessité d’un dépistage familial.
L’examen clinique doit rechercher spécifiquement des xanthomes au niveau des tendons extenseurs et inspecter la cornée à la recherche d’un arc cornéen ainsi que les paupières à la recherche de xanthélasmas. L’examen cardiovasculaire doit viser à identifier des signes cliniques de MCVA et, en cas de suspicion d’HFHo, une éventuelle valvulopathie aortique ; toutefois, le document source ne détaille pas les signes d’examen spécifiques.
Exclusion des causes secondaires
Une concentration de LDL-C supérieure à 160 mg/dL doit conduire à mesurer la thyréostimuline afin de rechercher une hypothyroïdie, avec évaluation éventuelle d’une maladie hépatique ou rénale. Plus généralement, les causes secondaires de dyslipidémie doivent être recherchées avant d’attribuer le phénotype à une maladie lipidique héréditaire primitive.
Une classification correcte est importante, car la maladie génétique sous-jacente peut influer sur :
L’évaluation pronostique.
Le choix et l’intensité du traitement hypolipémiant.
L’estimation du risque de MCVA.
Le dépistage et la prise en charge des membres de la famille.
Critères diagnostiques
L’HF est principalement un diagnostic clinique. Les cadres diagnostiques couramment utilisés comprennent les critères du Dutch Lipid Clinic Network et les critères de Simon Broome. Un test génétique est recommandé pour identifier les variants causaux ; il peut renforcer la certitude diagnostique, permettre un traitement plus précoce et plus intensif et faciliter le dépistage en cascade.
Critères du Dutch Lipid Clinic Network
Le score néerlandais prend en compte les antécédents familiaux, les antécédents vasculaires personnels, les signes physiques, la concentration de LDL-C non traité et l’analyse de l’ADN.
| Élément | Points |
|---|---|
| Apparenté du premier degré atteint d’une maladie coronarienne ou vasculaire prématurée, ou LDL-C supérieur au 95e percentile | 1 |
| Apparenté du premier degré présentant des xanthomes tendineux et/ou un arc cornéen, ou enfant âgé de moins de 18 ans présentant un LDL-C supérieur au 95e percentile | 2 |
| MC prématurée chez le patient | 2 |
| Maladie cérébrovasculaire ou vasculaire périphérique prématurée chez le patient | 1 |
| Xanthomes tendineux | 6 |
| Arc cornéen avant l’âge de 45 ans | 4 |
| LDL-C non traité ≥8.5 mmol/L (≥325 mg/dL) | 8 |
| LDL-C non traité 6.5–8.4 mmol/L (251–325 mg/dL) | 5 |
| LDL-C non traité 5.0–6.4 mmol/L (191–250 mg/dL) | 3 |
| LDL-C non traité 4.0–4.9 mmol/L (155–190 mg/dL) | 1 |
| Mutation fonctionnelle de LDLR, APOB ou PCSK9 | 8 |
Interprétation :
HF certaine : plus de 8 points.
HF probable : 6–8 points.
HF possible : 3–5 points.
Un LDL-C non traité supérieur à 4.9 mmol/L (190 mg/dL) nécessite une évaluation attentive à la recherche d’une HF. L’HF doit également être envisagée pour des concentrations de LDL-C plus faibles en présence d’une MCVA prématurée ou d’antécédents familiaux évocateurs.
Critères de Simon Broome
Le cadre de Simon Broome associe des seuils lipidiques à des éléments cliniques ou génétiques.
| Catégorie | Critère lipidique | Éléments complémentaires |
|---|---|---|
| HF certaine | Cholestérol total >6.7 mmol/L ou LDL-C >4.0 mmol/L chez un enfant âgé de moins de 16 ans ; ou cholestérol total >7.5 mmol/L ou LDL-C >4.9 mmol/L chez un adulte | Xanthomes tendineux chez le patient ou chez un apparenté répondant aux critères, ou preuve ADN d’une mutation de LDLR, d’un apoB-100 familialement défectueux ou de PCSK9 |
| HF possible | Mêmes seuils lipidiques | Antécédents familiaux d’infarctus du myocarde avant l’âge de 50 ans chez un apparenté du deuxième degré ou avant l’âge de 60 ans chez un apparenté du premier degré ; ou hypercholestérolémie chez un apparenté du premier ou du deuxième degré répondant aux critères |
Pour le critère familial de cholestérolémie, une hypercholestérolémie est définie par une valeur supérieure à 7.5 mmol/L chez un apparenté adulte du premier ou du deuxième degré, ou supérieure à 6.7 mmol/L chez un enfant ou un frère ou une sœur âgé de moins de 16 ans.
Test génétique
Un test génétique doit être envisagé ou réalisé en cas de suspicion d’HF, notamment lorsque le résultat peut :
Confirmer un diagnostic clinique.
Conduire à une réduction plus précoce ou plus intensive du LDL-C.
Permettre un dépistage ciblé des apparentés.
Améliorer l’identification des membres de la famille atteints.
Les principaux gènes impliqués dans l’HF sont LDLR, APOB, PCSK9 et, dans les phénotypes récessifs rares, LDLRAP1. Les tests génétiques ne sont pas toujours financièrement accessibles, et un résultat négatif n’exclut pas une hypercholestérolémie cliniquement importante. Les personnes chez lesquelles aucun variant pathogène n’est identifié, notamment celles présentant une hypercholestérolémie polygénique, peuvent néanmoins avoir un risque substantiel de MCVA et rester éligibles à un traitement.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une HFHo doit être suspectée lorsque le LDL-C non traité est supérieur à 10 mmol/L, soit environ 400 mg/dL, notamment en présence de xanthomes précoces ou de phénotypes parentaux compatibles.
| Domaine diagnostique | Éléments évocateurs d’une HFHo |
|---|---|
| LDL-C | LDL-C non traité >10 mmol/L (> environ 400 mg/dL) |
| Signes cliniques | Xanthomes cutanés ou tendineux avant l’âge de 10 ans |
| Phénotype familial | Concentrations de LDL-C non traitées compatibles avec une HFHe chez les deux parents |
| Confirmation génétique | Variants pathogènes ou probablement pathogènes bialléliques impliquant LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1 |
Les patients chez lesquels une HFHo est suspectée doivent être adressés à des centres spécialisés dans les dyslipidémies.
Biomarqueurs et résultats biologiques
L’anomalie biologique caractéristique de l’HFHe est une concentration de LDL-C supérieure au 95e percentile pour l’âge et le sexe ; chez l’adulte, le seuil habituel est supérieur à 190 mg/dL (5.0 mmol/L). Le LDL-C non traité est privilégié pour le calcul diagnostique.
Dans l’HFHo, le LDL-C non traité est généralement supérieur à 400 mg/dL (10 mmol/L), bien que l’évaluation diagnostique doive intégrer les résultats lipidiques, le phénotype, les antécédents familiaux et les données génétiques.
L’évaluation lipidique doit être systématique et distinguer l’anomalie prédominante des lipoprotéines. En cas d’élévation du LDL-C, des causes secondaires doivent être envisagées et recherchées. Le document source identifie spécifiquement le dosage de la thyréostimuline lorsque le LDL-C est supérieur à 160 mg/dL, ainsi que la recherche d’une maladie hépatique ou rénale.
Aucun biomarqueur spécifique de l’HF autre que le bilan lipidique et les données génétiques n’est décrit dans le document source.
Imagerie et évaluation cardiovasculaire
L’HF confère un risque élevé à vie de MCVA, notamment de MC. Le document source insiste sur les antécédents cliniques et l’examen physique pour identifier une maladie coronaire, cérébrale ou vasculaire périphérique prématurée, mais ne fournit pas de protocole d’imagerie spécifique ni de modalité recommandée pour l’imagerie cardiovasculaire systématique dans l’HF.
Dans l’HFHo, la sténose aortique est une manifestation reconnue du phénotype sévère. Le document ne précise pas de calendrier de surveillance échocardiographique ni de seuils d’imagerie.
Dépistage en cascade et prise en charge familiale
Le dépistage en cascade est un élément central de la prise en charge de l’HF. Dès qu’un cas index est identifié, les apparentés du premier degré doivent faire l’objet d’une évaluation active. Le dépistage peut reposer sur :
La mesure des lipides.
Une évaluation clinique.
Un test génétique ciblé lorsqu’un variant pathogène familial a été identifié.
Lorsqu’un variant causal est connu, les apparentés peuvent bénéficier d’un test ciblé de recherche de ce variant. Lorsque le test génétique n’est pas disponible, est refusé ou n’est pas contributif, l’évaluation familiale doit reposer sur le dépistage clinique et l’analyse lipidique.
Le dépistage en cascade est important, car l’HF est fréquemment sous-diagnostiquée et insuffisamment traitée, tandis que sa détection précoce permet d’instaurer plus tôt un traitement visant à réduire le LDL-C. Des programmes nationaux de dépistage sont également recommandés afin d’améliorer l’identification de la maladie dans la population.
Un arbre généalogique multigénérationnel doit documenter :
La structure familiale.
Les diagnostics d’hypercholestérolémie et de MCVA.
L’âge de début de la maladie.
Les causes et l’âge du décès lorsqu’ils sont connus.
Les apparentés susceptibles de nécessiter une évaluation lipidique ou génétique.
L’identification d’une HF chez un membre de la famille doit déclencher l’évaluation des apparentés et la poursuite de la recherche familiale au fur et à mesure de l’identification d’autres personnes atteintes.
Traitement et prise en charge
Principes généraux
Les principaux objectifs sont de réduire l’exposition cumulée au LDL-C et de prévenir la MCVA prématurée. Le traitement doit être instauré dès que possible après le diagnostic. La prise en charge comprend :
Les modifications du mode de vie.
Un traitement par statine à forte intensité.
L’ajout d’ézétimibe lorsque le LDL-C reste supérieur à l’objectif recommandé par les recommandations.
L’ajout d’un inhibiteur de PCSK9 chez les patients à très haut risque qui restent au-dessus de l’objectif malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée associé à l’ézétimibe.
L’adressage à un spécialiste en cas d’HFHo et de maladie sévère ou résistante au traitement.
Le dépistage en cascade au sein de la famille.
La reconnaissance et le traitement précoces peuvent normaliser l’espérance de vie dans l’HF, bien que cette affection reste largement sous-diagnostiquée et insuffisamment traitée.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Un traitement par statine à forte intensité est recommandé rapidement après le diagnostic. L’ézétimibe doit être ajouté si la cible de LDL-C n’est pas atteinte. Chez les patients à très haut risque atteints d’HF, un inhibiteur de PCSK9 est recommandé lorsque l’objectif thérapeutique n’est pas atteint malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée associé à l’ézétimibe.
Le document source ne précise pas les valeurs cibles de LDL-C, les doses individuelles de statines, les doses d’ézétimibe ni les doses d’inhibiteurs de PCSK9.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
L’HFHo nécessite une prise en charge dans un centre spécialisé. Le traitement doit comprendre des mesures hygiéno-diététiques, une statine et l’ézétimibe dès le diagnostic.
Les options supplémentaires comprennent :
Un inhibiteur de PCSK9 lorsqu’une activité résiduelle du récepteur des LDL est présente.
Une aphérèse des lipoprotéines lorsque le LDL-C est supérieur à 300 mg/dL (8 mmol/L).
Le lomitapide ou l’évinacumab, lorsqu’ils sont disponibles et accessibles, lorsque le LDL-C reste supérieur à 115 mg/dL (3 mmol/L) malgré le traitement.
Une transplantation hépatique en dernier recours en cas de maladie progressive.
Le document source ne fournit pas les doses, les schémas d’administration ni les exigences détaillées de surveillance de la sécurité de ces traitements.
Grossesse et allaitement
La grossesse entraîne des modifications lipidiques importantes, notamment des augmentations approximatives :
Du LDL-C de 30–50%.
Du cholestérol HDL de 20–40%.
Des triglycérides de 50–100%.
Les valeurs usuelles de référence sont donc d’une utilité limitée pendant la grossesse.
Les statines restent contre-indiquées pendant l’allaitement. La poursuite d’un traitement par statine pendant la grossesse peut être envisagée chez les femmes atteintes d’HF ou présentant une MCVA établie, bien que le document source souligne la nécessité d’une prise en charge individualisée. Une conception accidentelle sous statine ne justifie pas une interruption de grossesse, mais doit conduire à un suivi étroit.
Les séquestrants des acides biliaires et l’aphérèse des LDL peuvent être envisagés pendant la grossesse chez les femmes atteintes d’HF. Les inhibiteurs de PCSK9 et l’ézétimibe ne sont pas recommandés pendant la grossesse en raison de données cliniques insuffisantes. L’acide bempédoïque est fortement contre-indiqué, et une contraception est recommandée pendant son utilisation.
Médicaments et aspects pratiques du traitement
| Traitement | Rôle décrit dans le document source | Considération pratique |
|---|---|---|
| Statine à forte intensité | Traitement initial de l’HFHe ; utilisée dès le diagnostic dans l’HFHo | Commencer dès que possible après le diagnostic ; utiliser le schéma à la dose maximale tolérée |
| Ézétimibe | Ajouté lorsque le LDL-C reste supérieur à l’objectif recommandé malgré le traitement par statine | Utilisé en association avec une statine ; non recommandé pendant la grossesse en raison de données cliniques limitées |
| Inhibiteur de PCSK9 | Recommandé chez les patients à très haut risque atteints d’HFHe lorsque l’association d’une statine à la dose maximale tolérée et de l’ézétimibe est insuffisante ; peut être utile dans l’HFHo lorsqu’une activité résiduelle du récepteur des LDL existe | Non recommandé pendant la grossesse en raison de données cliniques insuffisantes |
| Aphérèse des lipoprotéines | À envisager dans l’HFHo lorsque le LDL-C est >300 mg/dL (>8 mmol/L) ; peut également être envisagée pendant la grossesse en cas d’HF | Traitement réalisé dans un centre spécialisé |
| Lomitapide | À envisager dans l’HFHo lorsque le LDL-C reste >115 mg/dL (>3 mmol/L) malgré le traitement, s’il est disponible et accessible | Utilisation spécialisée ; aucune dose n’est fournie |
| Évinacumab | À envisager dans les mêmes circonstances d’HFHo que le lomitapide, s’il est disponible et accessible | Utilisation spécialisée ; aucune dose n’est fournie |
| Séquestrants des acides biliaires | Peut être envisagé pendant la grossesse chez les femmes atteintes d’HF | Aucune dose n’est fournie |
| Acide bempédoïque | Fortement contre-indiqué pendant la grossesse | Une contraception est recommandée pendant le traitement |
Recommandations des sociétés savantes
Le document source étaye les recommandations suivantes :
Suspecter une HF chez l’adulte présentant un LDL-C non traité supérieur à 4.9 mmol/L (190 mg/dL), notamment après exclusion des causes secondaires.
Envisager une HF pour des concentrations de LDL-C plus faibles en présence d’une MCVA prématurée ou d’antécédents familiaux évocateurs.
Utiliser un cadre clinique validé tel que les critères du Dutch Lipid Clinic Network ou de Simon Broome.
Réaliser un test génétique afin d’identifier les variants causaux lorsque cela est possible et cliniquement approprié.
Instaurer rapidement un traitement par statine à forte intensité après le diagnostic.
Ajouter l’ézétimibe si l’objectif de LDL-C n’est pas atteint.
Ajouter un inhibiteur de PCSK9 chez les patients à très haut risque atteints d’HF lorsque l’association d’une statine à la dose maximale tolérée et de l’ézétimibe est insuffisante.
Adresser les patients chez lesquels une HFHo est suspectée ou confirmée à un centre spécialisé dans les dyslipidémies.
Envisager une aphérèse des lipoprotéines en cas d’HFHo avec un LDL-C supérieur à 300 mg/dL (8 mmol/L).
Envisager le lomitapide ou l’évinacumab en cas d’HFHo insuffisamment contrôlée lorsque ces traitements sont disponibles et accessibles.
Mettre en œuvre un dépistage en cascade chez les apparentés des cas index atteints.
Élaborer et soutenir des programmes nationaux de dépistage afin d’améliorer le diagnostic précoce.
Pendant la grossesse, envisager les séquestrants des acides biliaires ou l’aphérèse des LDL lorsque cela est approprié ; éviter les inhibiteurs de PCSK9 et l’ézétimibe en raison de données cliniques limitées, et ne pas utiliser l’acide bempédoïque.
Pronostic et suivi
L’HFHe non traitée est associée à une MC prématurée, le risque devenant particulièrement important au cours de la troisième ou de la quatrième décennie chez les hommes et environ une décennie plus tard chez les femmes. Un diagnostic précoce et un traitement efficace peuvent rapprocher l’espérance de vie de la normale.
L’HFHo est associée à un pronostic nettement plus défavorable. Les patients non traités développent fréquemment une MC et une sténose aortique avant l’âge de 20 ans et peuvent décéder avant l’âge de 30 ans. La sévérité du phénotype impose une prise en charge spécialisée et un traitement intensif, souvent combiné, visant à réduire le LDL-C.
Le suivi doit être longitudinal et porter sur :
La réponse du LDL-C au traitement.
La tolérance du traitement hypolipémiant.
L’apparition ou la progression d’une MCVA.
La nécessité d’intensifier le traitement.
L’observance du traitement et des mesures hygiéno-diététiques.
Le dépistage des apparentés et la réalisation complète du dépistage en cascade.
La réévaluation pendant la grossesse et l’allaitement lorsqu’elle est pertinente.
Le document source ne précise pas les intervalles de surveillance du traitement ni de calendrier détaillé pour l’imagerie cardiovasculaire. La prise en charge au long cours doit néanmoins rester active, car le risque dépend de l’exposition cumulée au LDL-C et parce que l’HF est fréquemment diagnostiquée plus tard qu’il ne serait souhaitable.
