Héparine de bas poids moléculaire : posologie et surveillance

Résumé

L'héparine de bas poids moléculaire, HBPM, est administrée par voie sous-cutanée à dose prophylactique fixe ou à dose curative adaptée au poids. Les différentes molécules ne sont pas interchangeables en termes de dose. L'énoxaparine se prescrit en mg, tandis que la daltéparine et la tinzaparine se prescrivent en UI anti-Xa. Dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV), la dose doit être calculée sur le poids corporel total réel, sans plafonnement systématique. L'énoxaparine 1 mg/kg deux fois par jour, la daltéparine 200 UI anti-Xa/kg une fois par jour et la tinzaparine 175 UI anti-Xa/kg une fois par jour sont des schémas thérapeutiques établis [1,2].

Avant l'instauration du traitement, on contrôle l'hémogramme avec numération plaquettaire, la créatinine avec estimation de la clairance de la créatinine, le bilan hépatique et, si besoin, l'INR et le TCA. La surveillance systématique de l'activité anti-Xa n'est pas recommandée, car la relation entre le taux d'anti-Xa et les événements cliniques est faible. Un dosage de l'anti-Xa peut être envisagé en cas d'insuffisance rénale marquée ou d'évolution rapide, de poids extrême, d'hémorragie ou de thrombose inattendue, de suspicion d'accumulation, de grossesse à risque thrombotique particulièrement élevé et chez l'enfant [3,4].

Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, il existe un risque d'accumulation, en particulier avec l'énoxaparine. Envisager une réduction de dose selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP), un relais par héparine non fractionnée ou une surveillance sélective de l'anti-Xa. En cas d'obésité, la dose curative est calculée sur le poids corporel total réel. La dose prophylactique peut devoir être augmentée lorsque l'IMC est d'au moins 40 kg/m², mais le schéma optimal n'est pas formellement établi [3,5].

En cas d'hémorragie grave, l'HBPM est arrêtée. La protamine peut neutraliser une partie de l'effet, mais l'activité anti-Xa n'est que partiellement réversée. En cas de suspicion de thrombopénie induite par l'héparine, toute héparine doit être immédiatement arrêtée et remplacée par un anticoagulant non héparinique.

Pharmacologie clinique

L'HBPM est obtenue par dépolymérisation de l'héparine non fractionnée. Elle se lie à l'antithrombine et accélère avant tout l'inactivation du facteur Xa. Seules les chaînes polysaccharidiques les plus longues peuvent se lier simultanément à l'antithrombine et à la thrombine, de sorte que l'HBPM présente un rapport activité anti-Xa/activité anti-IIa plus élevé que l'héparine non fractionnée [6].

Par rapport à l'héparine non fractionnée, l'HBPM présente :

• une biodisponibilité sous-cutanée élevée et relativement prévisible
• une moindre liaison non spécifique aux protéines plasmatiques et à l'endothélium
• une demi-vie plus longue
• une relation dose-réponse plus prévisible
• un risque plus faible de thrombopénie induite par l'héparine, TIH
• un risque plus faible d'ostéoporose en traitement prolongé
• une élimination principalement rénale
• une neutralisation incomplète par la protamine

Le pic d'activité anti-Xa survient habituellement 3 à 5 heures après l'injection sous-cutanée. L'élimination est prolongée en cas d'insuffisance rénale, et des doses répétées peuvent alors entraîner une accumulation. La protamine neutralise principalement l'effet anti-IIa et seulement une partie de l'effet anti-Xa [1,6].

L'énoxaparine, la daltéparine et la tinzaparine diffèrent par leur poids moléculaire moyen, leur rapport anti-Xa/anti-IIa, leur pharmacocinétique, leurs indications documentées et leur degré d'accumulation rénale. Une dose indiquée pour une molécule ne peut donc pas être convertie directement pour une autre.

Indication et choix du niveau de dose

La première décision posologique consiste à déterminer si le patient nécessite une dose prophylactique ou une dose curative.

Dose prophylactique

La dose prophylactique est utilisée chez les patients sans thrombose aiguë avérée mais présentant un risque suffisamment élevé de maladie thromboembolique veineuse, par exemple en cas de chirurgie majeure, d'affection médicale aiguë avec immobilisation, de réanimation ou de certaines situations oncologiques. Le risque thrombotique doit être mis en balance avec une hémorragie en cours, une thrombopénie, une chirurgie récente et des gestes invasifs programmés.

Chez les patients hospitalisés pour une affection médicale aiguë, l'énoxaparine 40 mg une fois par jour a réduit la maladie thromboembolique veineuse de 14,9 % sous placebo à 5,5 %. L'énoxaparine 20 mg une fois par jour n'avait en revanche aucun effet démontrable par rapport au placebo [7].

Chez les patients de réanimation, la daltéparine 5 000 UI anti-Xa une fois par jour a entraîné une fréquence de thrombose veineuse profonde proximale et d'hémorragie majeure à peu près identique à celle de l'héparine non fractionnée 5 000 UI deux fois par jour. L'embolie pulmonaire et la TIH étaient moins fréquentes sous daltéparine [8].

Dose curative

La dose curative est notamment utilisée en cas de :

• thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire aiguë
• maladie thromboembolique veineuse associée au cancer
• syndrome coronarien aigu selon un protocole thérapeutique distinct
• traitement de relais dans des situations sélectionnées
• thromboprophylaxie chez les porteuses de valve cardiaque mécanique pendant certaines périodes de la grossesse, après avis spécialisé

En cas de maladie thromboembolique veineuse aiguë, le traitement doit être instauré sans retard inutile, une fois le risque hémorragique évalué et une éventuelle thrombolyse ou intervention urgente prise en compte. L'énoxaparine 1 mg/kg deux fois par jour apporte une dose quotidienne totale plus élevée que 1,5 mg/kg une fois par jour. Le schéma en deux injections est souvent préféré en cas d'embolie pulmonaire, de cancer, d'obésité et de risque élevé de récidive [1].

Les anticoagulants oraux directs ont remplacé l'HBPM dans de nombreuses situations cliniques. L'HBPM conserve toutefois un rôle central pendant la grossesse, pour le traitement initial en contexte de cancer, en cas de troubles marqués de l'absorption digestive, de thrombose récidivante sous traitement oral et lorsqu'une durée d'action courte ou un traitement parentéral temporaire est souhaité. En cas de cancer, l'HBPM comme les anticoagulants oraux directs peuvent être utilisés, en fonction de la localisation tumorale, du risque hémorragique, des interactions et des préférences du patient [9,10].

Posologie

Principes de base

1. Déterminer l'indication et le niveau de dose.
2. Peser le patient. Utiliser le poids corporel total réel pour la dose curative.
3. Calculer la clairance de la créatinine, habituellement selon Cockcroft-Gault lorsque les données posologiques reposent sur cette méthode.
4. Vérifier le dosage et l'unité de la spécialité. L'énoxaparine s'exprime en mg, la daltéparine et la tinzaparine en UI anti-Xa.
5. N'arrondir qu'en fonction des seringues disponibles, du protocole local et du RCP.
6. Éviter tout plafonnement systématique de la dose en traitement adapté au poids.
7. En cas d'oubli d'une dose, ne pas administrer de double dose sans évaluation individuelle.
8. Si la fonction rénale se dégrade en cours de traitement, la dose doit être réévaluée le jour même.

Posologies usuelles chez l'adulte

Le tableau résume les schémas standard établis. Les indications approuvées, les délais d'instauration en chirurgie, les réductions de dose et les doses maximales exactes varient selon les molécules et les RCP. Les RCP suédois et les protocoles de soins locaux doivent donc être vérifiés avant toute prescription.

La tinzaparine 175 UI anti-Xa/kg une fois par jour a été étudiée dans la thrombose associée au cancer. Dans l'étude CATCH, la MTEV récidivante était de 7,2 % sous tinzaparine et de 10,5 % sous warfarine sur six mois. La différence n'atteignait pas la significativité statistique, tandis que les hémorragies non majeures cliniquement pertinentes étaient moins fréquentes sous tinzaparine [12].

Administration

L'HBPM s'administre en sous-cutané profond, habituellement dans le tissu adipeux sous-cutané abdominal. Alterner les sites d'injection. Le pli cutané est maintenu entre les doigts pendant l'injection et la zone ne doit pas être massée ensuite. L'administration intramusculaire doit être évitée en raison du risque d'hématome.

En cas de traitement à domicile, le patient doit recevoir des instructions pratiques sur :

• le bon dosage de seringue et la bonne dose
• les horaires d'injection
• la gestion d'une éventuelle bulle d'air dans la seringue préremplie selon les instructions du fabricant
• les signes d'hémorragie ou de réaction cutanée allergique
• la conduite à tenir en cas d'oubli d'une dose
• la conservation et l'élimination des seringues
• le moment où contacter l'unité de soins référente

Évaluation avant l'instauration du traitement

Bilan initial

Avant l'instauration du traitement, les éléments suivants doivent être documentés :

Rechercher des antécédents de TIH, d'hémorragie majeure, d'ulcère gastroduodénal, d'hémorragie intracrânienne, d'hypertension artérielle sévère, une chirurgie récente, une anesthésie périmédullaire, une néphropathie et un traitement concomitant par antiagrégants plaquettaires, AINS ou autres anticoagulants.

Un antécédent de TIH immunologique constitue une contre-indication à la fois à l'héparine non fractionnée et à l'HBPM, tant qu'une réexposition n'a pas été expressément décidée par un spécialiste dans une situation particulière.

Fonction rénale

Pour la décision posologique, la clairance de la créatinine doit être calculée selon la méthode utilisée dans le RCP ou le protocole local. Le DFGe rendu par le laboratoire est normalisé pour une surface corporelle de 1,73 m² et peut s'écarter sensiblement de la clairance réelle du médicament, en particulier chez les patients de très petit ou très grand gabarit ou très musclés.

La créatinine peut sous-estimer l'altération de la fonction rénale chez le sujet âgé et chez les patients à faible masse musculaire. En cas d'insuffisance rénale aiguë, toutes les estimations fondées sur la créatinine sont incertaines. L'évolution dans le temps, la diurèse et le contexte clinique doivent alors primer sur une valeur calculée isolée.

Surveillance en cours de traitement

Surveillance clinique

Le suivi clinique est plus important que le dosage systématique de l'anti-Xa. Évaluer régulièrement :

• l'apparition d'une hématurie, d'un méléna, d'une hématémèse ou d'un saignement vaginal
• des hématomes volumineux ou d'augmentation rapide
• le saignement de plaie et les drainages
• des symptômes neurologiques évocateurs d'une hémorragie intracrânienne ou rachidienne
• une chute tensionnelle ou une tachycardie inexpliquée
• une baisse de l'hémoglobine
• l'apparition d'un œdème de jambe, d'une hypoxie ou d'une douleur thoracique malgré le traitement
• une nécrose cutanée ou une réaction systémique après injection
• une chute plaquettaire et des signes de thrombose artérielle ou veineuse

Chez les patients hospitalisés instables, un hémogramme et une créatinine quotidiens sont souvent raisonnables. Chez les patients stables à fonction rénale normale, les contrôles peuvent être espacés. En traitement prolongé, l'hémogramme et la fonction rénale doivent habituellement être contrôlés après 1 à 2 semaines, puis à des intervalles guidés par l'âge, les comorbidités et la fonction rénale.

TCA et INR

Le TCA et l'INR ne doivent pas être utilisés pour adapter la dose d'HBPM. Les doses curatives d'HBPM peuvent parfois modifier le TCA, mais cet effet dépend de la molécule et du réactif et manque de sensibilité. Un TCA normal n'exclut donc pas un effet cliniquement significatif de l'HBPM.

Le temps de thrombine est très sensible à certains effets de l'héparine, mais n'est pas quantitatif pour l'HBPM et ne doit pas être utilisé pour l'adaptation de la dose.

Anti-Xa

Le dosage de l'anti-Xa mesure la capacité du plasma à inhiber du facteur Xa ajouté en présence d'antithrombine. Le résultat doit être rendu en UI anti-Xa/ml et le dosage doit être calibré pour la molécule d'HBPM concernée. Un résultat d'anti-Xa pour une HBPM n'est pas directement comparable à un dosage de concentration spécifique de l'apixaban ou du rivaroxaban.

L'American Society of Hematology (ASH) recommande que la dose curative de la MTEV soit fondée sur le poids corporel réel et déconseille l'adaptation systématique de la dose guidée par l'anti-Xa, y compris en cas d'obésité ou de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Il s'agit d'une recommandation conditionnelle reposant sur un faible niveau de certitude des preuves [3]. D'autres guides pratiques proposent une surveillance sélective lorsque la pharmacocinétique est susceptible d'être atypique [1,5]. Cette divergence reflète l'absence d'études montrant que l'adaptation guidée par l'anti-Xa améliore les résultats cliniques.

Un dosage de l'anti-Xa peut être envisagé en cas de :

• clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min lorsque l'HBPM est malgré tout utilisée à dose curative
• fonction rénale en dégradation rapide ou fluctuante
• traitement de plus d'environ 10 jours en cas d'insuffisance rénale modérée
• poids corporel supérieur à environ 190 kg
• poids corporel très faible, en particulier inférieur à 40 kg
• grossesse chez une porteuse de valve cardiaque mécanique
• thrombose récidivante malgré une observance documentée
• hémorragie inattendue ou grave
• suspicion d'accumulation
• observance ou administration incertaine
• enfant, chez qui les besoins posologiques sont plus variables
• état critique avec œdèmes, traitement vasopresseur ou absorption sous-cutanée incertaine

Le contrôle systématique n'est pas recommandé au cours d'une prophylaxie non compliquée, d'un traitement non compliqué de la MTEV, d'une grossesse stable ou en cas d'obésité. Les études chez les patients obèses montrent une faible corrélation entre le taux d'anti-Xa et la survenue clinique de thrombose ou d'hémorragie [13].

Prélèvement et interprétation

Lorsque la question porte sur l'adéquation du pic, le prélèvement est habituellement réalisé 4 heures après la dose, une fois l'état d'équilibre atteint. Cela correspond en règle générale à la période suivant la troisième à la cinquième dose. L'heure exacte de la dernière dose et celle du prélèvement doivent être documentées.

En cas de suspicion d'accumulation, une valeur résiduelle prélevée juste avant la dose suivante peut être plus informative que le pic. Les preuves concernant les valeurs seuils sont toutefois limitées et la précision des laboratoires est moindre dans les très faibles plages de mesure [14].

Les intervalles de pic couramment utilisés, mais non validés cliniquement, sont :

Ces intervalles sont dérivés de données pharmacocinétiques et ne doivent pas être considérés comme des seuils thérapeutiques fiables. Un résultat légèrement en dehors de l'intervalle ne justifie pas automatiquement une modification de dose. Vérifier d'abord :

1. que le prélèvement a été réalisé au bon moment
2. que la bonne calibration a été utilisée
3. que la dose a effectivement été administrée
4. la fonction rénale et le poids
5. une prise concomitante d'inhibiteur direct du facteur Xa
6. si le patient saigne ou présente une nouvelle thrombose

Un apixaban, un édoxaban ou un rivaroxaban résiduel peut entraîner une activité anti-Xa faussement élevée après le relais par HBPM. Cet effet peut persister plus de 24 heures en cas d'insuffisance rénale [14].

flowchart TD
A["HBPM prescrite"] --> B["Déterminer dose prophylactique<br>ou dose curative"]
B --> C["Contrôler poids, hémogramme<br>et clairance de la créatinine"]
C --> D["Patient standard avec<br>fonction rénale stable"]
D -->|"Oui"| E["Dose standard<br>sans anti-Xa systématique"]
D -->|"Non"| F["Évaluer insuffisance rénale, poids extrême,<br>grossesse ou état critique"]
F --> G["Envisager adaptation de dose, relais par héparine<br>non fractionnée ou anti-Xa sélectif"]
G --> H["Interpréter ensemble heure du prélèvement,<br>clinique, fonction rénale et dose"]
E --> I["Surveiller hémorragie, thrombose,<br>hémoglobine et plaquettes"]
H --> I

Posologie dans les situations particulières

Insuffisance rénale

L'HBPM est principalement éliminée par voie rénale. Le risque d'accumulation est le plus net pour l'énoxaparine à dose curative. Dans une méta-analyse, l'hémorragie majeure chez les patients ayant une clairance de la créatinine d'au plus 30 ml/min était de 5,0 %, contre 2,4 % chez les patients ayant une meilleure fonction rénale. Avec l'énoxaparine à dose standard, les chiffres correspondants étaient de 8,3 et 2,4 % [15].

Une autre méta-analyse a mis en évidence un risque hémorragique accru dès un DFG inférieur à 60 ml/min, mais les résultats étaient hétérogènes et influencés par l'âge, les comorbidités et le choix du traitement comparateur [16]. Aucun seuil unique ne permet donc à lui seul de décider si l'HBPM peut être utilisée.

Prise en charge pratique :

• En cas de clairance de la créatinine d'au moins 30 ml/min, la dose standard est normalement administrée, mais la fonction rénale doit être suivie en cas de traitement prolongé.
• En cas de clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min, l'énoxaparine doit être réduite selon le RCP ou remplacée par l'héparine non fractionnée.
• En cas d'insuffisance rénale aiguë d'évolution rapide, de dialyse ou de besoin de réversibilité immédiate, l'héparine non fractionnée intraveineuse est souvent plus facile à piloter.
• La daltéparine à dose prophylactique peut entraîner une accumulation moins marquée que l'énoxaparine, mais les molécules ne doivent pas être considérées comme équivalentes.
• Si l'HBPM est utilisée à dose curative en cas d'insuffisance rénale sévère, un dosage de l'anti-Xa doit être envisagé en complément d'une surveillance clinique rapprochée.

Dans une analyse en sous-groupe de patients de réanimation présentant une insuffisance rénale sévère, la daltéparine 5 000 UI anti-Xa par jour n'a pas entraîné davantage d'hémorragies majeures que l'héparine non fractionnée. En revanche, davantage de thromboses veineuses profondes proximales ont été observées sous daltéparine dans une analyse post hoc. Ce résultat est incertain et ne peut être généralisé à la dose curative ni aux autres HBPM [17].

Obésité

Pour la dose curative, on utilise le poids corporel total réel. Les plafonnements empiriques de dose peuvent entraîner un sous-traitement et doivent être évités. Cela s'applique même lorsque la dose calculée dépasse le contenu d'une seringue préremplie [1,3].

Les preuves en cas d'obésité très sévère sont limitées. Une revue systématique de 2024 a montré qu'une dose standard d'énoxaparine d'au moins 0,95 mg/kg donnait moins de valeurs d'anti-Xa dans la zone cible et davantage d'hémorragies que des doses plus faibles adaptées au poids. Les études étaient toutefois de petite taille, essentiellement rétrospectives, et les cibles d'anti-Xa n'étaient pas validées par rapport aux résultats cliniques [18]. Ces résultats ne suffisent donc pas à justifier une dose initiale générale inférieure à 1 mg/kg dans la MTEV aiguë.

Lorsque l'IMC est d'au moins 40 kg/m², une dose prophylactique standard fixe peut entraîner une faible exposition. L'énoxaparine 40 mg deux fois par jour est utilisée dans certains protocoles. Lorsque l'IMC est d'au moins 50 kg/m², des schémas plus élevés ou adaptés au poids sont utilisés, par exemple 0,5 mg/kg une ou deux fois par jour, mais les preuves cliniques sont limitées [19]. Le protocole local de chirurgie ou de réanimation doit être suivi.

Envisager un dosage de l'anti-Xa en cas de poids supérieur à environ 190 kg, de thrombose récidivante ou d'hémorragie inattendue, mais pas uniquement en raison d'un IMC supérieur à 40 kg/m².

Faible poids corporel

La dose curative doit normalement être calculée sur le poids corporel réel. Une dose prophylactique fixe peut en revanche entraîner une exposition élevée chez les patients de faible poids. Dans un registre, les patients de moins de 50 kg présentaient une fréquence d'hémorragies plus élevée que les patients de 50 à 100 kg, en particulier lorsque la dose quotidienne réelle dépassait 200 UI anti-Xa/kg [1].

En cas de poids inférieur à 40 à 45 kg, l'indication, la fonction rénale et le risque hémorragique doivent être réévalués. L'énoxaparine 30 mg une fois par jour a été proposée en prophylaxie chez les patients de faible poids, mais les données sur les résultats cliniques sont limitées [19]. À dose curative, l'héparine non fractionnée peut constituer une alternative lorsqu'un pilotage très étroit est nécessaire.

Grossesse

L'HBPM ne traverse pas le placenta et constitue le traitement de première intention de la MTEV associée à la grossesse. L'ASH recommande l'HBPM plutôt que l'héparine non fractionnée et accepte les schémas en une ou deux injections quotidiennes. La surveillance systématique de l'anti-Xa n'est pas recommandée lors du traitement d'une MTEV non compliquée pendant la grossesse [20].

La dose curative est calculée sur le poids corporel réel. La prise de poids et l'augmentation du volume de distribution peuvent modifier l'exposition, mais aucune donnée ne justifie une adaptation systématique de la dose sur la seule base de l'anti-Xa. Un contrôle peut être envisagé en cas de poids extrême, de néphropathie, de récidive ou de risque hémorragique élevé.

Dans une méta-analyse portant sur 981 femmes enceintes atteintes de MTEV aiguë, l'hémorragie majeure pendant la grossesse était d'environ 1,4 %, l'hémorragie majeure dans les premières 24 heures suivant l'accouchement d'environ 1,9 % et la MTEV récidivante d'environ 2,0 %. Le schéma posologique optimal restait incertain [21].

La grossesse chez une porteuse de valve cardiaque mécanique constitue une situation distincte à haut risque. L'HBPM ne doit pas y être gérée comme un traitement habituel de la MTEV. Des thromboses de valve sont survenues malgré des pics apparemment thérapeutiques. La prise en charge doit être multidisciplinaire, associant cardiologue, obstétricien et spécialiste de l'hémostase, généralement avec une adaptation guidée par le pic et parfois aussi par la valeur résiduelle [22].

L'HBPM ne doit pas être administrée pour des fausses couches à répétition inexpliquées isolées, sans autre indication. Les essais randomisés n'ont pas montré d'amélioration du taux de naissances vivantes chez les femmes présentant des fausses couches à répétition inexpliquées, avec ou sans thrombophilie héréditaire [23].

Cancer et thrombopénie

En cas de cancer actif, l'HBPM constitue une option aussi bien initialement qu'en traitement prolongé. Le choix est influencé par la localisation tumorale, en particulier les cancers digestifs ou urogénitaux, les saignements muqueux, les interactions, les nausées, la thrombopénie et les gestes prévisibles [9].

En cas de thrombopénie, une évaluation individuelle est nécessaire. Les réductions de dose spécifiques prévues par les RCP pour la MTEV associée au cancer doivent être respectées. En règle générale, on applique souvent :

• plaquettes d'au moins 50 x 10⁹/L : la dose curative complète peut habituellement être administrée
• plaquettes de 25 à 49 x 10⁹/L : envisager une dose réduite, un soutien transfusionnel ou une interruption temporaire selon l'ancienneté et l'extension de la thrombose
• plaquettes inférieures à 25 x 10⁹/L : le traitement est généralement suspendu, sauf si le risque thrombotique est jugé immédiatement menaçant pour le pronostic vital

Ces seuils reposent sur un consensus et ne doivent pas être appliqués de façon mécanique. Une embolie pulmonaire centrale aiguë ou une thrombose proximale au cours du premier mois implique un risque de récidive plus élevé qu'une thrombose distale plus ancienne.

État critique

Le traitement vasopresseur, les œdèmes marqués, une perfusion périphérique altérée, l'obésité, l'insuffisance rénale et une inflammation intense peuvent entraîner une absorption sous-cutanée imprévisible. La prophylaxie standard donne alors souvent des taux d'anti-Xa bas, mais il n'est pas certain qu'une escalade systématique de la dose améliore les résultats cliniques [14].

Suivre le protocole local de thromboprophylaxie du service de réanimation. Envisager une prophylaxie plus élevée ou adaptée au poids en cas d'obésité marquée et un contrôle sélectif de l'anti-Xa en cas de traitement prolongé, tout en tenant compte de l'hémorragie, de la thrombopénie et des gestes programmés.

Surveillance plaquettaire et TIH

La TIH est une réaction immunologique dirigée contre les complexes facteur plaquettaire 4-héparine. Elle entraîne une activation plaquettaire et un risque thrombotique fortement accru malgré la baisse de la numération plaquettaire. Le risque est plus faible avec l'HBPM qu'avec l'héparine non fractionnée et plus élevé chez les patients chirurgicaux que chez les patients médicaux [24].

Les éléments typiques sont :

• une chute plaquettaire de plus de 50 % par rapport à la valeur la plus élevée
• un début 5 à 10 jours après l'instauration de l'héparine
• un début plus rapide en cas d'exposition à l'héparine au cours des quelque 100 derniers jours
• une nouvelle thrombose veineuse ou artérielle
• une nécrose cutanée au point d'injection
• une réaction systémique aiguë après administration intraveineuse d'héparine

Effectuer une numération plaquettaire avant l'instauration. Des contrôles répétés systématiques ne sont normalement pas nécessaires chez les patients médicaux ou obstétricaux recevant uniquement une HBPM et n'ayant pas récemment reçu d'héparine non fractionnée. En cas de prophylaxie postopératoire par HBPM ou d'exposition antérieure à l'héparine non fractionnée, les plaquettes peuvent être contrôlées tous les deux à trois jours du jour 4 au jour 14 ou jusqu'à l'arrêt du traitement [24,25].

En cas de suspicion de TIH :

1. Calculer le score 4T.
2. En cas de faible probabilité, rechercher une autre explication et éviter les tests de TIH non ciblés.
3. En cas de probabilité intermédiaire ou élevée, arrêter immédiatement toute héparine non fractionnée et toute HBPM, y compris les rinçages de cathéter.
4. Demander un test immunologique de TIH et, si nécessaire, un test fonctionnel de confirmation.
5. Instaurer un anticoagulant non héparinique, avec une intensité de dose adaptée au risque thrombotique et hémorragique.
6. Ne pas débuter la warfarine avant la récupération plaquettaire.

Gestes invasifs et anesthésie neuraxiale

Le risque d'hématome spinal ou épidural est faible mais potentiellement catastrophique. L'heure de la dernière dose d'HBPM, le niveau de dose, la fonction rénale, une ponction traumatique et un traitement antiagrégant concomitant doivent être documentés. Les recommandations européennes soulignent que les délais doivent être allongés en cas d'insuffisance rénale et après une ponction traumatique [26].

Les délais minimaux usuels chez l'adulte à fonction rénale stable sont :

Ces délais sont des seuils minimaux et ne remplacent pas l'évaluation anesthésique individuelle. En cas de clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, d'activité anti-Xa élevée inattendue, de ponction traumatique ou de traitement antithrombotique combiné, une interruption plus longue peut être nécessaire. L'apparition d'une douleur rachidienne, d'un déficit moteur, d'un déficit sensitif ou de troubles vésicaux après une anesthésie neuraxiale impose une évaluation neurologique immédiate et une IRM en urgence.

Hémorragie et surdosage

Prise en charge initiale

En cas d'hémorragie grave :

1. Arrêter l'HBPM et les autres antithrombotiques.
2. Documenter la molécule, la dose et l'heure exacte de la dernière injection.
3. La stabilisation suit les principes habituels de prise en charge de l'hémorragie massive.
4. Contrôler l'hémogramme, le fibrinogène, l'INR, le TCA, la créatinine, le groupage sanguin et, si besoin, l'anti-Xa.
5. Identifier et traiter la source du saignement par chirurgie, endoscopie ou radiologie interventionnelle.
6. Administrer de la protamine en cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital ou non contrôlée lorsqu'un effet cliniquement pertinent de l'HBPM persiste vraisemblablement.
7. Envisager l'acide tranexamique lorsqu'il est indiqué selon la localisation du saignement et le contexte clinique.

Un TCA normal n'exclut pas un effet résiduel de l'HBPM. L'anti-Xa peut confirmer l'exposition, mais le traitement d'une hémorragie menaçant le pronostic vital ne doit pas être retardé dans l'attente des résultats.

Protamine

La protamine est administrée lentement par voie intraveineuse, au maximum 5 mg par minute, car une administration rapide peut provoquer une hypotension, une bradycardie, une vasoconstriction pulmonaire et une réaction anaphylactoïde. Une dose unitaire maximale habituelle est de 50 mg.

Au-delà de 12 heures, la protamine n'est souvent pas nécessaire en cas de fonction rénale normale, mais un effet cliniquement pertinent peut persister plus longtemps après un surdosage important, des doses répétées ou une insuffisance rénale. La protamine ne neutralise l'HBPM que partiellement et peut elle-même avoir un effet anticoagulant à dose excessive. Les recommandations de neutralisation reposent essentiellement sur des données pharmacologiques et des avis d'experts, et non sur des essais randomisés évaluant les résultats cliniques [1,27].

Hémorragie mineure

En cas d'hémorragie mineure et contrôlable, il suffit souvent de différer ou de supprimer la dose suivante et de traiter la cause locale. Une réduction de dose ne doit pas être rendue définitive sans réévaluation simultanée de l'indication, de la fonction rénale et du risque thrombotique.

Autres effets indésirables

Les hématomes locaux, la douleur et les réactions cutanées mineures sont fréquents. Une urticaire généralisée, des réactions bulleuses ou une nécrose cutanée imposent l'arrêt du traitement et une évaluation à la recherche d'une allergie ou d'une TIH.

Le traitement prolongé peut entraîner une diminution de la densité osseuse, mais le risque est plus faible qu'avec l'héparine non fractionnée. En cas de traitement de plusieurs mois, les autres facteurs de risque d'ostéoporose doivent être pris en compte.

Une hyperkaliémie a été décrite, par une possible inhibition de l'aldostérone. Une revue systématique de 13 études portant sur environ 1 400 patients n'a mis en évidence ni augmentation certaine de la kaliémie ni relation dose-réponse pour l'HBPM. La prudence reste néanmoins justifiée en cas d'insuffisance rénale, de diabète, de kaliémie initiale élevée ou de traitement concomitant par inhibiteurs du SRAA, diurétiques épargneurs de potassium ou triméthoprime [28]. Contrôler la kaliémie après quelques jours de traitement chez les patients à risque.

Suivi et relais vers un autre anticoagulant

En cas de prophylaxie de courte durée, l'HBPM est arrêtée lorsque le risque a diminué ou que le patient est passé à un autre anticoagulant. La prophylaxie prolongée après chirurgie orthopédique majeure ou chirurgie carcinologique suit les protocoles de soins propres à chaque indication.

Lors du relais de l'HBPM vers un anticoagulant oral direct, la première dose orale est normalement administrée au moment où la dose suivante d'HBPM aurait dû l'être. Aucun chevauchement n'est nécessaire. L'apixaban et le rivaroxaban peuvent être utilisés dès le début du traitement de la MTEV selon leurs schémas posologiques respectifs. Le dabigatran et l'édoxaban doivent être précédés d'au moins cinq jours d'anticoagulation parentérale [1].

Lors du relais vers la warfarine, l'HBPM et la warfarine doivent se chevaucher pendant au moins cinq jours et jusqu'à ce que l'INR soit dans la zone thérapeutique de l'indication concernée. L'HBPM ne doit pas être arrêtée au seul motif d'une ascension rapide de l'INR au cours des premiers jours de traitement, car le facteur II peut alors encore être insuffisamment abaissé [1].

En cas de MTEV récidivante sous HBPM, le diagnostic doit être confirmé de manière objective. Vérifier l'observance, le calcul de la dose, le poids corporel, la technique d'injection, la fonction rénale, les interruptions de traitement ainsi qu'une progression tumorale sous-jacente ou un syndrome des antiphospholipides. L'anti-Xa peut aider à identifier une exposition inattendue, mais une valeur dans l'intervalle cible n'exclut pas un échec thérapeutique.

Sources

1. Smythe MA et al. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780745
2. Garcia DA et al. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed. Chest 2012. PMID: 22315264
3. Witt DM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Advances 2018. PMID: 30482765
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12. Lee AYY et al. Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer. JAMA 2015. PMID: 26284719
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