Bilan de thrombophilie dans la maladie thromboembolique veineuse : indications et interprétation

Résumé

Le bilan de thrombophilie après une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) ne doit pas être prescrit de façon systématique. La question centrale n'est pas de savoir si la probabilité d'un résultat positif est élevée, mais si le résultat modifiera une décision concrète concernant le traitement anticoagulant, le choix de l'anticoagulant, la thromboprophylaxie lors de futures situations à risque ou le conseil à un apparenté au premier degré. La MTEV est multifactorielle, et le caractère provoqué ou non provoqué de l'événement pèse généralement davantage sur le risque de récidive que les thrombophilies héréditaires courantes [1].

Après une MTEV provoquée par une chirurgie majeure, une thrombophilie héréditaire ne doit normalement pas être recherchée. Après une MTEV non provoquée, l'absence de thrombophilie ne doit pas servir d'argument pour arrêter l'anticoagulation. Le facteur V Leiden ou la variante G20210A de la prothrombine à l'état hétérozygote modifient rarement la durée du traitement. La recherche d'anticorps antiphospholipides doit en revanche être envisagée en cas de MTEV non provoquée, de MTEV survenue après un facteur de risque transitoire mineur et de thrombose de siège inhabituel, car le diagnostic de syndrome des antiphospholipides (SAPL) peut influer à la fois sur la durée du traitement et sur le choix de l'anticoagulant. Une recherche ciblée de déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S peut se justifier chez des patients jeunes présentant une MTEV non provoquée ou faiblement provoquée et des antécédents familiaux nets, en particulier si le résultat a des conséquences pour le patient ou ses apparentés [2,3].

Les prélèvements réalisés pendant la phase aiguë de la thrombose ou sous traitement anticoagulant exposent à un risque important de résultats erronés. Les analyses d'ADN pour le facteur V Leiden et la prothrombine G20210A ainsi que les dosages immunologiques des anticorps anticardiolipine et anti-bêta-2-glycoprotéine I ne sont pas directement influencés par les anticoagulants. Les dosages fonctionnels de l'antithrombine, de la protéine C, de la protéine S et de l'anticoagulant lupique sont en revanche sensibles à la maladie aiguë, à la grossesse et aux anticoagulants. Le bilan doit donc être planifié en concertation avec le laboratoire d'hémostase et réalisé généralement au plus tôt après trois mois de traitement. Un résultat fonctionnel anormal ne doit pas être considéré comme un déficit héréditaire tant que les causes acquises n'ont pas été exclues et que l'anomalie n'a pas été confirmée.

flowchart TD
A["MTEV objectivement confirmée"] --> B["Classer l'événement :<br>provoqué, non provoqué<br>ou de siège inhabituel"]
B --> C["Un résultat modifiera-t-il<br>le traitement ou le conseil familial ?"]
C -->|"Non"| D["Ne pas prescrire<br>de bilan de thrombophilie"]
C -->|"Oui"| E["Définir quelle décision<br>doit être influencée"]
E --> F["Suspicion de SAPL :<br>panel aPL"]
E --> G["Suspicion de déficit héréditaire :<br>analyse ciblée"]
E --> H["Thrombose splanchnique ou cérébrale :<br>envisager JAK2, NMP et HPN"]
F --> I["Planifier le prélèvement en tenant compte<br>de la phase aiguë et des anticoagulants"]
G --> I
H --> I
I --> J["Confirmer les résultats douteux ou positifs<br>avant diagnostic et modification du traitement"]

Contexte et importance clinique

La MTEV comprend la thrombose veineuse profonde et l'embolie pulmonaire et touche, selon les estimations, près de dix millions de personnes par an dans le monde. Le risque est déterminé par l'interaction entre l'âge, les antécédents de MTEV, le cancer, la chirurgie, l'immobilisation, la grossesse, les hormones, les maladies inflammatoires et la prédisposition génétique [1].

La thrombophilie est un terme générique désignant des états héréditaires ou acquis, définis biologiquement, qui augmentent la tendance à la thrombose. Les thrombophilies héréditaires établies habituellement pertinentes en pratique clinique sont :

• Le facteur V Leiden, F5 G1691A.
• La variante de la prothrombine, F2 G20210A.
• Le déficit en antithrombine.
• Le déficit en protéine C.
• Le déficit en protéine S.

La thrombophilie acquise la plus importante dans ce contexte est le SAPL. La néoplasie myéloproliférative (NMP), l'hématopoïèse clonale JAK2 positive et l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) sont également des états thrombophiles acquis, mais elles relèvent d'autres analyses et sont recherchées surtout en cas de thrombose de siège inhabituel [3].

Une thrombophilie identifiée explique rarement à elle seule une MTEV. De nombreux porteurs ne font jamais de thrombose, et environ la moitié des événements thromboemboliques veineux chez les personnes présentant un déficit en inhibiteur physiologique de la coagulation surviennent en association avec un facteur de risque transitoire. À l'inverse, un patient dont le bilan de thrombophilie est négatif peut avoir un risque de récidive élevé du fait de son phénotype clinique.

Bénéfice clinique et effets délétères possibles

Le bilan de thrombophilie n'a d'utilité clinique que si le résultat peut modifier la prise en charge. Les conséquences possibles sont :

• une modification de la durée de traitement prévue
• le choix entre un antivitamine K et un anticoagulant oral direct (AOD)
• une prophylaxie renforcée pendant la grossesse ou d'autres situations à risque
• l'éviction des traitements contenant des œstrogènes
• un dépistage ciblé et un conseil aux apparentés au premier degré
• un bilan et un traitement ciblés d'une NMP ou d'une HPN.

Les effets délétères comprennent les faux positifs, une anticoagulation prolongée à tort, les hémorragies, une fausse réassurance après un test négatif, l'anxiété, les coûts et des seuils difficiles à interpréter. Les revues systématiques soulignent que le prélèvement et l'interprétation exigent la connaissance des sources d'erreur cliniques, préanalytiques et analytiques [4]. Il n'existe aucun essai randomisé montrant directement que le bilan systématique de thrombophilie améliore les critères de jugement pertinents pour le patient. La plupart des recommandations reposent donc sur des données observationnelles, des comparaisons indirectes et des modélisations [2,5].

Indications du bilan de thrombophilie

Principe de base

Avant de prescrire les analyses, il convient de répondre aux questions suivantes :

1. Quelle décision clinique le résultat doit-il influencer ?
2. Quelle anomalie précise est pertinente pour cette décision ?
3. Le test est-il interprétable sous le traitement actuel et à ce stade de la maladie ?
4. Comment prendre en charge un résultat positif, négatif ou limite ?
5. L'anomalie doit-elle être confirmée avant que le diagnostic soit posé chez le patient ?

Si ces réponses ne peuvent être formulées, il est normalement préférable de renoncer au bilan.

MTEV provoquée

Après une MTEV provoquée par un facteur de risque transitoire majeur, en particulier une chirurgie majeure, un traumatisme majeur ou une immobilisation importante, le risque de récidive après l'arrêt du traitement est habituellement faible. Une thrombophilie héréditaire identifiée ne justifie pas à elle seule une anticoagulation sans limite de durée [5].

Les recommandations de l'ASH de 2023 distinguent les facteurs de risque transitoires chirurgicaux et non chirurgicaux. Elles déconseillent la recherche après une MTEV provoquée par une chirurgie, mais suggèrent, avec un très faible niveau de certitude des preuves, une recherche après certains facteurs de risque non chirurgicaux majeurs ou hormonaux si la stratégie consiste à ne poursuivre l'anticoagulation que chez les patients porteurs d'une thrombophilie [2]. Cette recommandation repose principalement sur une modélisation et est controversée. Elle ne doit pas être interprétée comme une recommandation générale de panel complet de thrombophilie après toute MTEV liée aux hormones ou provoquée par une affection médicale.

En pratique, un bilan ne doit être envisagé que si :

• le facteur déclenchant était faible ou difficile à classer
• le patient est jeune
• il existe des MTEV récidivantes ou une agrégation familiale nette
• un SAPL est suspecté et le résultat peut modifier le choix du médicament
• le traitement serait sinon arrêté, mais une anomalie précise à haut risque modifierait la décision.

MTEV non provoquée

En cas de thrombose veineuse profonde proximale ou d'embolie pulmonaire non provoquée, le risque de récidive est important même lorsque le bilan de thrombophilie est négatif. Après l'arrêt de l'anticoagulation, le risque cumulé de récidive est d'environ 10 % la première année, 25 % à cinq ans et 36 % à dix ans. Environ 4 % des récidives sont mortelles [6].

L'ASH déconseille donc le bilan de thrombophilie visant à déterminer la durée du traitement lorsque l'option de départ est déjà la poursuite de l'anticoagulation [2]. Un bilan négatif n'identifie pas un groupe dont le risque de récidive serait suffisamment faible pour arrêter systématiquement le traitement.

Les analyses ciblées suivantes peuvent néanmoins se justifier :

• anticorps antiphospholipides, en particulier si un AOD est utilisé ou envisagé
• antithrombine, protéine C et protéine S chez un patient jeune ayant des antécédents familiaux marqués
• analyse ciblée d'une anomalie familiale connue
• bilan préalable à une décision réfléchie d'arrêt du traitement, si une anomalie à haut risque conduirait réellement à poursuivre le traitement.

Le facteur V Leiden hétérozygote et la prothrombine G20210A hétérozygote n'entraînent qu'une augmentation modérée du risque de récidive. Une méta-analyse a retrouvé des odds ratios de récidive de 1,41 et 1,72 respectivement, ce qui ne justifie normalement pas à lui seul une anticoagulation sans limite de durée [7].

MTEV récidivante

Une MTEV récidivante renforce la suspicion d'un facteur de risque persistant, mais ne signifie pas automatiquement qu'un large panel de thrombophilie soit utile. Le patient a souvent déjà une indication clinique d'anticoagulation prolongée. Les résultats du facteur V Leiden ou de la prothrombine G20210A influencent alors rarement la décision.

Envisager plutôt un bilan ciblé à la recherche :

• d'un SAPL, s'il n'a pas encore été évalué
• d'un cancer évolutif, sur la base des symptômes, de l'examen clinique et du dépistage recommandé adapté à l'âge
• d'une mauvaise observance, d'une posologie inadaptée ou d'une interaction médicamenteuse
• d'une obstruction veineuse anatomique
• d'une NMP ou d'une HPN en cas d'anomalie de l'hémogramme, d'hémolyse ou de thrombose de siège inhabituel
• d'un déficit en antithrombine en cas de résistance à l'héparine ou de phénotype familial marqué.

Âge jeune et antécédents familiaux

Un âge jeune lors de la première MTEV augmente la probabilité d'une thrombophilie monogénique, mais ne constitue pas à lui seul une indication de bilan. La probabilité diagnostique augmente si plusieurs apparentés au premier degré ont présenté une MTEV, en particulier avant 50 ans et sans facteur déclenchant important.

La British Society for Haematology indique qu'une exploration génétique peut surtout être envisagée en cas de MTEV avant environ 40 ans, d'événement spontané ou faiblement provoqué et d'au moins un apparenté au premier degré ayant un phénotype similaire, à condition que le résultat influe sur la prise en charge [3].

Thrombose de siège inhabituel

En cas de thrombose veineuse cérébrale ou de thrombose veineuse splanchnique, il convient de rechercher des causes locales et systémiques. Exemples : cancer, cirrhose, infection intra-abdominale, maladie inflammatoire chronique de l'intestin, chirurgie, grossesse et œstrogénothérapie.

Un siège inhabituel ne justifie pas à lui seul et automatiquement un panel complet de thrombophilie héréditaire. Un bilan ciblé peut en revanche avoir une conséquence thérapeutique directe :

• Panel SAPL en cas de thrombose veineuse cérébrale ou splanchnique inexpliquée.
• JAK2 V617F en cas de thrombose veineuse splanchnique ou de thrombose veineuse cérébrale inexpliquée, même si l'hémogramme est normal.
• En cas d'hémogramme évocateur de NMP, le bilan doit comprendre JAK2 et, selon le phénotype et les pratiques locales, CALR, MPL ainsi que JAK2 exon 12.
• Recherche d'HPN par cytométrie en flux en cas de cytopénie, d'indices érythrocytaires anormaux ou de signes d'hémolyse intravasculaire.

Une mutation JAK2 sans NMP patente a été rapportée chez environ 2,9 à 5,6 % des patients atteints de thrombose veineuse cérébrale, et une partie d'entre eux développent ultérieurement une NMP manifeste [3].

Apparentés asymptomatiques

Le dépistage systématique des apparentés asymptomatiques au premier degré n'est pas recommandé. Les antécédents familiaux confèrent en eux-mêmes un risque accru, même si la thrombophilie en cause n'est pas mise en évidence. Un test négatif ne ramène donc pas le risque au niveau de la population générale [5].

Une analyse ciblée peut être envisagée lorsque :

• le cas index présente un déficit confirmé en antithrombine, en protéine C ou en protéine S
• l'apparenté est confronté à une grossesse, à une œstrogénothérapie ou à une autre situation à risque
• le résultat modifierait la prophylaxie ou le choix de la contraception
• plusieurs apparentés au premier degré ont été atteints précocement.

Si un variant familial est connu, l'apparenté doit être testé spécifiquement pour ce variant, et non au moyen d'un large panel non ciblé.

Quelles analyses inclure ?

Facteur V Leiden et prothrombine G20210A

Le facteur V Leiden entraîne une résistance à la protéine C activée. L'hétérozygotie est présente chez environ 5 % des personnes d'origine européenne, mais elle est nettement plus rare dans de nombreuses populations asiatiques et africaines. La prothrombine G20210A est présente chez environ 1 à 2 % des personnes d'origine européenne [3].

Le risque relatif de premier événement thromboembolique veineux est augmenté d'environ cinq fois en cas de facteur V Leiden hétérozygote et de trois fois en cas de prothrombine G20210A hétérozygote [3]. Ces risques relatifs ne doivent pas être confondus avec un risque absolu de récidive élevé après une MTEV déjà survenue. Les résultats des analyses d'ADN ne sont pas influencés par la thrombose aiguë ni par les anticoagulants, mais ces analyses ne doivent néanmoins être prescrites que lorsqu'elles ont une conséquence clinique.

Le facteur V Leiden homozygote, le variant de la prothrombine homozygote et la double hétérozygotie sont rares et peuvent conférer un risque plus élevé. Les preuves sont toutefois moins solides, et la durée du traitement doit toujours être évaluée en tenant compte du phénotype de la MTEV, du risque hémorragique et des antécédents familiaux.

Antithrombine, protéine C et protéine S

Les déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation sont rares mais plus thrombogènes que le facteur V Leiden ou la prothrombine G20210A à l'état hétérozygote. Des méta-analyses ont estimé l'odds ratio de premier événement thromboembolique veineux à environ 16 en cas de déficit en antithrombine, 7,5 en cas de déficit en protéine C et 5,4 en cas de déficit en protéine S. L'association avec la récidive est la plus nette pour les déficits en antithrombine et en protéine C [8].

En cas de déficit en antithrombine, le risque annuel de premier événement thromboembolique veineux a été estimé à 1,2 %, contre 0,07 % chez les personnes sans déficit. Chez les patients ayant des antécédents de MTEV et sans anticoagulation au long cours, le risque annuel de récidive a été estimé à 8,8 % en cas de déficit en antithrombine, contre 4,3 % en l'absence de déficit [9].

Sur le plan biologique, on distingue souvent :

• le déficit de type I, avec activité et antigène abaissés
• le déficit de type II, avec activité abaissée mais antigène normal.

Une valeur basse isolée ne suffit pas au diagnostic. La valeur doit être comparée aux intervalles de référence du laboratoire, propres à la méthode et adaptés à l'âge. Les causes acquises doivent être exclues et l'analyse doit être répétée dans des conditions stables. Une analyse génétique de SERPINC1, PROC ou PROS1 peut être envisagée après confirmation du phénotype si le résultat a une incidence pour le patient ou sa famille.

Syndrome des antiphospholipides

Quand suspecter un SAPL ?

Un SAPL doit être envisagé en cas de :

• MTEV non provoquée, en particulier chez un patient jeune
• MTEV survenue après un facteur de risque transitoire mineur
• récidive sous anticoagulation bien conduite
• thrombose artérielle et veineuse concomitante
• thrombose de siège inhabituel
• thrombopénie, livedo ou autre manifestation auto-immune
• morbidité obstétricale compatible avec un SAPL
• lupus érythémateux systémique.

La British Society for Haematology recommande la recherche d'un SAPL après une MTEV non provoquée et la suggère également après une MTEV provoquée par un facteur de risque mineur, car le résultat peut influer sur le traitement antithrombotique [3].

Analyses et interprétation diagnostique

Le bilan de SAPL comprend toujours trois groupes d'analyses :

1. Anticoagulant lupique.
2. Anticorps anticardiolipine d'isotype IgG et IgM.
3. Anticorps anti-bêta-2-glycoprotéine I d'isotype IgG et IgM.

Le diagnostic clinique exige un tableau clinique compatible et des anomalies biologiques persistantes. Les anticorps positifs doivent donc être confirmés sur un nouveau prélèvement réalisé au moins 12 semaines plus tard. Les anticorps transitoires sont fréquents au cours des infections et des états inflammatoires [10].

Les critères révisés ACR/EULAR de 2023 sont des critères de classification destinés à la recherche et ne doivent pas être appliqués de façon mécanique comme seuil diagnostique en pratique courante. Ils exigent un test d'anticorps positif dans les trois ans suivant un critère clinique pertinent et une combinaison pondérée d'éléments cliniques et biologiques. Ces critères ont une spécificité élevée mais une sensibilité inférieure à celle des anciens critères de Sapporo [11].

Pour l'anticardiolipine et l'anti-bêta-2-glycoprotéine I, les critères de classification de 2023 définissent un taux modéré et un taux élevé comme au moins 40 et 80 unités respectivement, mais ces valeurs dépendent de la méthode. Les résultats obtenus sur des plateformes analytiques différentes ne sont pas directement interchangeables. Les prélèvements de contrôle doivent de préférence être analysés avec la même méthode et dans le même laboratoire [12].

Le profil de risque importe davantage qu'un résultat isolé faiblement positif :

• L'anticoagulant lupique présente l'association individuelle la plus forte avec la thrombose.
• La triple positivité correspond à la positivité de l'anticoagulant lupique, de l'anticardiolipine et de l'anti-bêta-2-glycoprotéine I et confère le risque le plus élevé.
• Un taux élevé et persistant d'IgG a plus de valeur qu'un taux faible isolé d'IgM.
• Une anomalie isolée faible ou limite sans phénotype clinique net doit être interprétée avec prudence.

Anticoagulant lupique

L'anticoagulant lupique est mis en évidence par des tests de coagulation dépendants des phospholipides, habituellement le temps de venin de vipère Russell dilué (dRVVT) et un TCA sensible à l'anticoagulant lupique. La démarche comprend un test de dépistage, une épreuve de mélange et une confirmation avec une concentration élevée de phospholipides [10].

Tous les anticoagulants peuvent interférer avec ces analyses. Les AOD peuvent donner des résultats faussement positifs comme faussement négatifs, même à la concentration résiduelle. La warfarine induit un déficit en facteurs et complique à la fois le dépistage et l'épreuve de mélange. L'effet de l'héparine peut être partiellement neutralisé par certains réactifs, mais seulement jusqu'à un niveau donné. La meilleure stratégie consiste à éviter la recherche d'anticoagulant lupique sous anticoagulation. Si le prélèvement est indispensable, il doit être planifié avec le laboratoire d'hémostase, par exemple par un prélèvement à la concentration résiduelle, un relais temporaire par héparine de bas poids moléculaire ou une élimination de l'AOD au laboratoire par une méthode validée [13].

L'anticardiolipine et l'anti-bêta-2-glycoprotéine I sont des dosages immunologiques et ne sont pas directement influencés par les anticoagulants. Ils peuvent donc être réalisés précocement en cas de suspicion de SAPL, mais les résultats positifs doivent néanmoins être confirmés après au moins 12 semaines.

Moment du prélèvement

Pendant la MTEV aiguë

Les dosages d'antithrombine, de protéine C, de protéine S et d'anticoagulant lupique ne doivent normalement pas être réalisés au moment de la thrombose aiguë. La réaction de phase aiguë, la consommation, l'inflammation, l'atteinte hépatique et l'anticoagulation instaurée peuvent donner des résultats trompeurs. Les recommandations préconisent de différer le dosage des inhibiteurs physiologiques de la coagulation jusqu'à ce qu'au moins trois mois de traitement anticoagulant aient été effectués [3,5].

Les analyses suivantes peuvent être réalisées précocement en présence d'une indication claire :

• Analyse d'ADN pour le facteur V Leiden.
• Analyse d'ADN pour la prothrombine G20210A.
• Anticardiolipine IgG et IgM.
• Anti-bêta-2-glycoprotéine I IgG et IgM.
• JAK2 et autres analyses de NMP.
• Cytométrie en flux pour l'HPN.

Anticoagulation en cours

Les AOD influencent surtout les méthodes chronométriques. Les méthodes chromogéniques ou antigéniques sont souvent moins sensibles, mais l'interférence dépend du médicament et du principe du test utilisés. Un résultat normal sous AOD n'exclut donc pas un déficit si l'analyse est connue pour pouvoir donner une activité faussement élevée [14].

Interrompre l'anticoagulation dans le seul but de réaliser un prélèvement n'est pas sans risque. La nécessité d'une fenêtre thérapeutique, le délai depuis la dernière prise et un éventuel relais temporaire par héparine de bas poids moléculaire doivent être individualisés en tenant compte de la fonction rénale, de la molécule, du risque thrombotique et de la méthode du laboratoire. Un protocole de prélèvement standardisé localement est préférable à des délais généraux.

Interprétation des résultats anormaux

Antithrombine

Un taux bas d'antithrombine peut être acquis en cas de :

• traitement par héparine en cours
• thrombose aiguë ou coagulation intravasculaire disséminée
• hépatopathie sévère
• syndrome néphrotique ou autre perte protéique
• chirurgie majeure, sepsis ou circulation extracorporelle.

Confirmer d'abord l'activité basse sur un nouveau prélèvement dans des conditions stables. Doser ensuite l'antigène pour le sous-typage et envisager une analyse génétique en cas de tableau clinique et d'antécédents familiaux compatibles.

Protéine C

Un taux bas de protéine C s'observe en cas de :

• traitement par warfarine
• carence en vitamine K
• hépatopathie
• coagulation intravasculaire disséminée
• infection ou inflammation sévère.

Un déficit en protéine C ne doit pas être diagnostiqué sous warfarine. En cas de valeur basse isolée, le dosage de l'activité est répété après élimination des effets du traitement et de la maladie. Le dosage de l'antigène permet de distinguer un déficit quantitatif d'un déficit fonctionnel.

Protéine S

La protéine S est la thrombophilie héréditaire la plus difficile à interpréter. La protéine S libre diminue physiologiquement pendant la grossesse et sous œstrogénothérapie et peut également être abaissée en cas de :

• traitement par warfarine
• inflammation aiguë
• hépatopathie
• syndrome néphrotique
• coagulation intravasculaire disséminée.

Le prélèvement doit de préférence être effectué en dehors de toute grossesse et de toute prise d'œstrogènes. Une valeur basse doit être confirmée. En cas de doute, le diagnostic doit être revu par un spécialiste en hémostase.

Résultats génétiques

Le facteur V Leiden et la prothrombine G20210A sont rapportés comme absents, à l'état hétérozygote ou à l'état homozygote. Un résultat génétique est valable à vie et n'a pas à être répété. Sa signification clinique doit en revanche être interprétée dans son contexte. L'hétérozygotie n'est pas synonyme de nécessité d'une anticoagulation à vie.

Un large panel génétique ou le séquençage du génome entier ne doivent pas être utilisés en routine. Les variants de signification incertaine risquent de créer une incertitude diagnostique sans influer sur la prise en charge.

Analyses à ne pas inclure en routine

Les analyses suivantes ne doivent pas être prescrites dans le cadre standard d'un bilan de thrombophilie :

• MTHFR C677T ou A1298C.
• Polymorphismes de PAI-1.
• Homocystéine en l'absence d'autre question clinique précise.
• Facteur XII.
• Dosage systématique de l'activité des facteurs VIII, IX ou XI pour décider de la durée de l'anticoagulation.
• Panels génétiques commerciaux de thrombophilie non ciblés.
• Anticorps non inclus dans les critères du SAPL en première intention.

Les variants de MTHFR n'ont aucune utilité clinique démontrée dans le bilan de MTEV et ne doivent pas servir à diagnostiquer une thrombophilie ni à orienter l'anticoagulation [15]. Le facteur VIII peut être fortement associé à la MTEV et à la récidive, mais il est influencé notamment par l'inflammation, l'âge, l'obésité, le groupe sanguin et la grossesse. Il n'existe pas de stratégie établie dans laquelle son dosage systématique améliore la prise en charge [3].

Comment le résultat peut influencer le traitement

Durée du traitement

La durée du traitement doit reposer avant tout sur :

• le caractère provoqué ou non provoqué de la MTEV
• la persistance ou non du facteur de risque
• le caractère proximal ou distal de la thrombose et la présence d'une embolie pulmonaire
• les antécédents de MTEV
• le risque hémorragique
• les comorbidités et l'espérance de vie
• les valeurs et les préférences thérapeutiques du patient.

Après une MTEV provoquée par un facteur de risque transitoire majeur, un test positif pour le facteur V Leiden ou la prothrombine G20210A n'influe normalement pas sur la durée du traitement. Après une MTEV non provoquée, un bilan de thrombophilie négatif ne constitue pas un argument pour arrêter le traitement.

Le déficit en antithrombine, le déficit en protéine C, la thrombophilie homozygote ou combinée et le SAPL peuvent renforcer l'indication d'un traitement prolongé, mais ne doivent pas être considérés isolément. Une méta-analyse portant sur les déficits en inhibiteurs physiologiques de la coagulation a montré un risque de récidive plus élevé, mais les estimations sont incertaines en raison de la petite taille des populations et des biais de sélection [8].

Choix de l'anticoagulant en cas de SAPL

Le SAPL est l'anomalie thrombophile qui peut le plus nettement modifier le choix du médicament. Chez les patients atteints de SAPL triple positif ou ayant des antécédents de thrombose artérielle, un antivitamine K doit être préféré à un AOD. Dans l'étude TRAPS, menée chez des patients à haut risque atteints de SAPL triple positif, la randomisation a été interrompue précocement en raison d'un excès d'événements sous rivaroxaban. Au cours du suivi ultérieur, des événements sont survenus chez 33,3 % des patients restés sous AOD et 5,7 % de ceux traités par warfarine [16].

Une méta-analyse de trois essais randomisés a retrouvé davantage de récidives sous rivaroxaban que sous antivitamine K, en particulier en cas d'événement index artériel et de triple positivité [17]. Une revue Cochrane a également retrouvé une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral sous rivaroxaban par rapport à l'antivitamine K, bien que les données concernant plusieurs autres critères de jugement soient incertaines [18].

Dans le SAPL veineux, simple positif ou double positif, les preuves sont moins univoques. La décision doit être individualisée en milieu spécialisé. La pratique suédoise et les recommandations médicamenteuses suédoises peuvent en outre restreindre l'utilisation des AOD dans le SAPL davantage que certaines recommandations internationales.

Choix de l'anticoagulant en cas de thrombophilie héréditaire sévère

Les données observationnelles disponibles suggèrent que les AOD à dose thérapeutique pleine pourraient avoir une efficacité et un risque hémorragique comparables à ceux des antivitamines K chez de nombreux patients atteints de thrombophilie héréditaire sévère. Les données restent toutefois limitées et ne reposent pas sur de grands essais randomisés. Une prudence particulière est recommandée en cas d'activité très basse de la protéine S et de certains variants rares de l'antithrombine. Les preuves concernant une dose réduite d'AOD au long cours sont insuffisantes dans ce groupe [19].

Grossesse et œstrogènes

La thrombophilie héréditaire interagit avec la grossesse et l'exposition aux œstrogènes. Le risque absolu de MTEV associée à la grossesse varie fortement selon l'anomalie. Une méta-analyse a estimé que le risque cumulé était le plus élevé en cas de déficit en antithrombine, avec environ 7,3 % pendant la grossesse et 11,1 % dans le post-partum. Pour le facteur V Leiden hétérozygote et la prothrombine G20210A hétérozygote, le risque cumulé était inférieur à 3 % [20].

Une femme ayant des antécédents de MTEV non provoquée, associée à la grossesse ou liée aux œstrogènes a souvent une indication de prophylaxie pendant la grossesse indépendamment du résultat du bilan de thrombophilie. Le bilan est donc surtout pertinent lorsqu'il peut modifier la prophylaxie chez une apparentée asymptomatique d'un patient porteur d'une thrombophilie à haut risque confirmée.

Le dépistage systématique avant une contraception hormonale combinée n'est pas recommandé. Un dépistage ciblé fondé sur les antécédents familiaux est plus coût-efficace qu'un dépistage en population générale, mais les antécédents familiaux doivent à eux seuls orienter le conseil, même lorsque le test est négatif [21].

Suivi et documentation

À l'issue du bilan, le dossier médical doit indiquer clairement :

• la question clinique qui a motivé le bilan
• le moment du prélèvement par rapport à la thrombose aiguë, à la grossesse et à l'anticoagulation
• le médicament en cours et le délai depuis la dernière prise
• les résultats qui doivent être confirmés
• si l'anomalie est jugée héréditaire, acquise ou incertaine
• les conséquences sur la durée du traitement et le choix du médicament
• les recommandations en vue d'une grossesse, d'une chirurgie, d'une immobilisation et d'une prise d'œstrogènes
• s'il convient de proposer un conseil ciblé aux apparentés au premier degré.

Le patient doit être informé que la thrombophilie est un marqueur de risque et non un état déterministe. Un bilan négatif n'exclut pas une récidive, et un bilan positif ne signifie pas que la thrombose est inévitable.

En cas de déficit confirmé en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, le diagnostic doit être réévalué s'il repose sur un seul prélèvement, sur un prélèvement réalisé sous anticoagulation ou pendant la grossesse. En cas de SAPL, la persistance après au moins 12 semaines doit être documentée. Des taux d'anticorps limites isolés ne doivent pas à eux seuls conduire à une anticoagulation à vie.

Un avis spécialisé en hématologie ou en hémostase est indiqué en cas de :

• déficit suspecté ou confirmé en inhibiteur physiologique de la coagulation
• anticorps antiphospholipides triple positifs
• récidive thrombotique sous traitement bien conduit
• thrombophilie héréditaire homozygote ou combinée
• thrombose veineuse splanchnique ou cérébrale sans cause évidente
• nécessité d'une enquête familiale
• projet de grossesse en présence d'une thrombophilie à haut risque
• résultats biologiques difficiles à interpréter ou contradictoires.

Sources

1. Khan F, Tritschler T, Kahn SR et al. Venous thromboembolism. Lancet 2021. PMID: 33984268
2. Middeldorp S, Nieuwlaat R, Baumann Kreuziger L et al. American Society of Hematology 2023 guidelines for management of venous thromboembolism: thrombophilia testing. Blood Advances 2023. PMID: 37195076
3. Arachchillage DJ, Mackillop L, Chandratheva A et al. Thrombophilia testing: A British Society for Haematology guideline. British Journal of Haematology 2022. PMID: 35645034
4. Asmis L, Hellstern P. Thrombophilia Testing: a Systematic Review. Clinical Laboratory 2023. PMID: 37057948
5. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA et al. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780744
6. Khan F, Rahman A, Carrier M et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019. PMID: 31340984
7. Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review. Archives of Internal Medicine 2006. PMID: 16606808
8. Di Minno MN, Ambrosino P, Ageno W et al. Natural anticoagulants deficiency and the risk of venous thromboembolism: a meta-analysis of observational studies. Thrombosis Research 2015. PMID: 25784135
9. Croles FN, Borjas-Howard J, Nasserinejad K et al. Risk of Venous Thrombosis in Antithrombin Deficiency: A Systematic Review and Bayesian Meta-analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2018. PMID: 29452444
10. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory Diagnosis of Antiphospholipid Syndrome: Insights and Hindrances. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35456258
11. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R et al. 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 37640450
12. Devreese KMJ, Bertolaccini ML, Branch DW et al. An update on laboratory detection and interpretation of antiphospholipid antibodies for diagnosis of antiphospholipid syndrome: guidance from the ISTH-SSC Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2025. PMID: 39510414
13. Favaloro EJ, Pasalic L. Lupus anticoagulant testing during anticoagulation, including direct oral anticoagulants. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2022. PMID: 35316943
14. Siriez R, Dogné JM, Gosselin R et al. Comprehensive review of the impact of direct oral anticoagulants on thrombophilia diagnostic tests: Practical recommendations for the laboratory. International Journal of Laboratory Hematology 2021. PMID: 32946681
15. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV. ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing. Genetics in Medicine 2013. PMID: 23288205
16. Pengo V, Hoxha A, Andreoli L et al. Trial of Rivaroxaban in AntiPhospholipid Syndrome: Two-year outcomes after the study closure. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2021. PMID: 33128325
17. Cerdà P, Becattini C, Iriarte A et al. Direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in antiphospholipid syndrome: A meta-analysis. European Journal of Internal Medicine 2020. PMID: 32482595
18. Bala MM, Celinska-Lowenhoff M, Szot W et al. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 33045766
19. Kovac M, Ignjatovic V, Orlando C et al. The use of direct oral anticoagulants in the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with severe thrombophilia: communication from the ISTH SSC Subcommittee on Physiological Anticoagulants and Thrombophilia. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2024. PMID: 39233011
20. Croles FN, Nasserinejad K, Duvekot JJ et al. Pregnancy, thrombophilia, and the risk of a first venous thrombosis: systematic review and bayesian meta-analysis. BMJ 2017. PMID: 29074563
21. Wu O, Robertson L, Twaddle S et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening study. Health Technology Assessment 2006. PMID: 16595080