Perfusion d'héparine : posologie et surveillance

Résumé

La perfusion intraveineuse d'héparine non fractionnée (HNF) est principalement utilisée lorsqu'une anticoagulation rapide, titrable et réversible est nécessaire. Les situations courantes sont la maladie thromboembolique veineuse instable, une thrombolyse ou une intervention programmée, l'insuffisance rénale sévère, un risque hémorragique élevé et la nécessité de gestes invasifs répétés. Dans la maladie thromboembolique veineuse non compliquée, l'héparine de bas poids moléculaire ou les anticoagulants oraux directs sont généralement des alternatives plus simples.

Dans la maladie thromboembolique veineuse aiguë, un schéma d'initiation bien établi est l'HNF 80 UI/kg en bolus intraveineux, suivie de 18 UI/kg/heure en perfusion continue, calculées sur le poids corporel réel [1,2]. Le bolus peut devoir être réduit ou omis en cas de risque hémorragique élevé, de chirurgie récente, de thrombopénie ou de traitement antiplaquettaire associé. Ces schémas réduits ne sont pas standardisés et doivent suivre un protocole local spécifique de l'indication.

La perfusion est surveillée par l'activité anti-Xa ou par le temps de céphaline activée (TCA). En cas de surveillance par anti-Xa, la cible habituelle est de 0,30 à 0,70 UI/ml pour une intensité thérapeutique pleine. Un intervalle de TCA générique ne doit pas être utilisé, car le résultat varie fortement selon le réactif et l'automate. Le laboratoire doit indiquer un intervalle thérapeutique de TCA local, calibré sur l'héparine [1]. Prélever un contrôle 6 heures après le début, après chaque modification de dose et après une interruption prolongée de la perfusion. Lorsque deux valeurs consécutives se situent dans la cible, les prélèvements peuvent en général être espacés à une fois par 24 heures.

En cas de TCA anormalement bas malgré une dose élevée, il ne faut pas continuer automatiquement à augmenter la perfusion. Prélever simultanément un TCA et une activité anti-Xa. Un TCA bas avec une anti-Xa thérapeutique oriente vers une réponse modifiée du TCA, souvent liée à une élévation du facteur VIII ou du fibrinogène, et la poursuite de la titration selon le TCA peut entraîner un surdosage. Un TCA bas et une anti-Xa basse orientent vers un apport insuffisant, une erreur de prélèvement ou une véritable résistance à l'héparine.

En cas d'hémorragie grave, la perfusion est arrêtée immédiatement. La protamine est administrée si nécessaire en injection intraveineuse lente, habituellement 1 mg pour 100 UI d'HNF administrées au cours des 2 à 3 dernières heures, sans dépasser 50 mg par dose unitaire. Contrôler la numération plaquettaire et envisager une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) en cas de chute plaquettaire de plus de 50 %, typiquement 5 à 10 jours après le début de l'héparine, ou en cas de nouvelle thrombose.

Délimitation clinique et champ d'application

Cet article concerne la perfusion intraveineuse continue thérapeutique d'HNF chez l'adulte. Il ne couvre pas la posologie prophylactique, l'HNF sous-cutanée, le rinçage des voies veineuses centrales ni l'anticoagulation sous circulation extracorporelle, ECMO, dialyse, ICP et autres procédures pour lesquelles le temps de coagulation activé et des protocoles spécifiques sont utilisés.

Quand la perfusion d'HNF est un choix raisonnable

Pour la majorité des patients hémodynamiquement stables atteints de maladie thromboembolique veineuse, les recommandations actuelles préconisent un traitement par anticoagulants oraux directs ou héparine de bas poids moléculaire plutôt qu'une perfusion prolongée d'HNF [3]. L'HNF conserve cependant des avantages importants dans les situations où l'effet du traitement doit pouvoir être modifié rapidement :

• embolie pulmonaire hémodynamiquement instable
• thrombolyse, embolectomie ou traitement par cathéter possible ou programmé
• risque hémorragique très élevé, où une demi-vie courte est un avantage
• chirurgie urgente prévisible ou gestes invasifs répétés
• altération sévère ou rapidement fluctuante de la fonction rénale
• absorption incertaine d'un médicament sous-cutané
• besoin d'un relais immédiat entre anticoagulants
• certains cas de valve cardiaque mécanique, de thrombose artérielle ou de relais périopératoire

Dans l'embolie pulmonaire à haut risque, l'HNF est souvent préférée, car une thrombolyse ou un autre traitement de reperfusion peut devenir nécessaire et la perfusion peut être interrompue rapidement [4]. La grossesse n'est pas en soi une indication de l'HNF. Dans la maladie thromboembolique veineuse associée à la grossesse, l'héparine de bas poids moléculaire est en règle générale recommandée plutôt que l'HNF, mais l'HNF peut être utilisée lorsqu'un arrêt très rapide est nécessaire, par exemple à l'approche de l'accouchement ou en cas d'insuffisance rénale sévère [5].

L'HNF intraveineuse ne doit pas être choisie au seul motif qu'elle est plus facile à antagoniser. Dans les essais randomisés portant sur la maladie thromboembolique veineuse, l'héparine de bas poids moléculaire a eu une efficacité au moins comparable et peut-être un risque d'hémorragie majeure plus faible que l'HNF intraveineuse [6].

Pharmacologie utile à la prise en charge

L'HNF est constituée de chaînes polysaccharidiques sulfatées de poids moléculaire variable. Le médicament se lie à l'antithrombine et potentialise l'inhibition par l'antithrombine principalement du facteur Xa et de la thrombine. L'inhibition de la thrombine nécessite des chaînes d'héparine plus longues que l'inhibition du facteur Xa.

La relation dose-réponse clinique varie considérablement entre patients et chez un même patient. L'HNF se lie de façon non spécifique aux protéines plasmatiques, à l'endothélium, aux macrophages et au facteur plaquettaire 4. Cette liaison dépend du degré d'inflammation, de la réaction de phase aiguë, de la composition corporelle et du taux d'antithrombine. Cela explique pourquoi une même dose ajustée au poids peut produire des effets biologiques différents.

L'effet débute immédiatement après un bolus intraveineux. L'élimination est dose-dépendante et fait intervenir d'une part un mécanisme cellulaire rapide et saturable, d'autre part une élimination rénale plus lente. La demi-vie fonctionnelle est habituellement d'environ 60 à 90 minutes aux doses thérapeutiques, mais peut être plus longue à doses élevées. La demi-vie courte et la possibilité d'antagonisation par la protamine rendent l'HNF utile chez les patients instables et en réanimation, tandis que la grande variabilité pharmacodynamique impose des contrôles fréquents [7].

Préparation avant l'initiation du traitement

Confirmer l'indication et l'intensité du traitement

La prescription doit préciser :

• l'indication clinique
• le poids actuel du patient
• si un bolus doit être administré
• la dose initiale en UI/kg/heure et la dose convertie en UI/heure
• le test choisi, anti-Xa ou TCA
• l'intervalle cible
• l'heure du premier prélèvement
• le nomogramme posologique à utiliser
• la conduite à tenir en cas d'hémorragie, de procédure ou d'interruption de la perfusion

Ne pas utiliser le même nomogramme pour toutes les indications. Le traitement à pleine intensité de la maladie thromboembolique veineuse aiguë diffère des schémas utilisés dans le syndrome coronarien aigu, en postopératoire, après thrombolyse ou en cas de risque hémorragique très élevé. L'absence de schéma national uniforme d'HNF en Suède implique de suivre les protocoles hospitaliers locaux et les intervalles cibles validés par le laboratoire.

Évaluation clinique

Évaluer avant l'initiation :

• une hémorragie en cours ou récente
• une chirurgie, une ponction lombaire ou une anesthésie périmédullaire récente
• une hémorragie intracrânienne, un AVC ischémique étendu ou un traumatisme crânien
• une hypertension artérielle sévère non traitée
• la fonction hépatique et rénale
• un trouble connu de la coagulation
• un antécédent de TIH
• un traitement en cours par d'autres anticoagulants, antiplaquettaires ou AINS
• l'heure de la dernière dose d'héparine de bas poids moléculaire ou d'anticoagulant oral direct
• le poids corporel et une éventuelle variation pondérale rapide

Une hémorragie grave active et une TIH aiguë sont des contre-indications à la poursuite de l'HNF. En cas de suspicion de dissection aortique, l'anticoagulation ne doit pas être débutée avant que le diagnostic n'ait été évalué.

Bilan initial

Effectuer si possible les prélèvements avant la première dose, mais ne pas retarder un traitement vital en cas de maladie thromboembolique instable.

Un prélèvement effectué sur une voie héparinée peut être contaminé. Le prélèvement doit être réalisé en périphérie ou sur une lumière distincte, après un bref arrêt de la perfusion et purge d'un volume suffisant selon la procédure locale de prélèvement.

Posologie

Schéma standard dans la maladie thromboembolique veineuse aiguë

Le schéma d'initiation ajusté au poids le mieux établi est :

1. HNF 80 UI/kg en bolus intraveineux.
2. Puis HNF 18 UI/kg/heure en perfusion intraveineuse continue.
3. Premier TCA ou première anti-Xa après 6 heures.
4. Modifications de dose ultérieures selon un nomogramme validé ajusté au poids.

Dans l'essai randomisé de Raschke, 97 % des patients recevant ce schéma ajusté au poids ont atteint le seuil thérapeutique en 24 heures, contre 77 % avec une dose fixe, bolus de 5 000 UI et 1 000 UI/heure. Les récidives thromboemboliques étaient plus fréquentes dans le groupe à dose fixe, mais l'étude ne portait que sur 115 patients et incluait des indications veineuses et artérielles [2].

Une dose initiale correcte est probablement au moins aussi importante que l'ajustement fin ultérieur selon les résultats biologiques [1]. Une perfusion sous-dosée sans justification peut entraîner de nombreuses heures d'anticoagulation insuffisante.

Quand réduire ou omettre le bolus

La dose de bolus produit un effet rapide mais aussi un pic de concentration précoce. Envisager de réduire ou d'omettre le bolus en cas de :

• hémorragie active mais contrôlée
• chirurgie majeure récente
• geste périmédullaire récent
• thrombolyse récente
• poids corporel très faible ou fragilité marquée
• thrombopénie
• double antiagrégation plaquettaire concomitante
• effet résiduel d'un autre anticoagulant
• pathologie intracérébrale à haut risque hémorragique

Il n'existe pas de schéma universel bien validé à intensité réduite. Une prescription indiquant seulement « héparine sans bolus » est insuffisante si l'intervalle cible et l'algorithme d'ajustement font défaut. Suivre un protocole local spécifique de l'indication et documenter la raison de l'écart au schéma standard.

Nomogramme posologique

Un nomogramme doit préciser la conduite à tenir pour chaque intervalle de TCA ou d'anti-Xa :

• un éventuel bolus complémentaire
• l'augmentation ou la diminution en UI/kg/heure
• si la perfusion doit être suspendue
• la durée de la suspension
• le moment du prochain prélèvement

Les paliers d'ajustement exacts doivent correspondre à la méthode d'analyse, à l'intervalle cible et à l'intensité du traitement. Un nomogramme TCA provenant d'un autre hôpital ne doit pas être copié sans validation par le laboratoire. Les ajustements fondés sur le poids sont généralement plus appropriés que des modifications fixes en UI/heure, en particulier chez les patients de poids extrême [1].

Algorithme pratique

flowchart TD
A["Confirmer indication,<br>poids et risque hémorragique"] --> B["Prélever hémogramme, TCA,<br>INR et créatinine"]
B --> C["Choisir le nomogramme local<br>et le test de surveillance"]
C --> D["Administrer le bolus prescrit<br>et débuter la perfusion"]
D --> E["Prélever TCA ou anti-Xa<br>après 6 heures"]
E -->|"Sous la cible"| F["Vérifier perfusion,<br>prélèvement et dernière dose"]
F --> G["Ajuster selon le nomogramme<br>et recontrôler après 6 heures"]
E -->|"Dans la cible"| H["Poursuivre sans changement<br>et recontrôler après 6 heures"]
H --> I["Deux valeurs consécutives<br>dans la cible"]
I --> J["Contrôle habituellement<br>une fois par 24 heures"]
E -->|"Au-dessus de la cible"| K["Suspendre ou réduire selon<br>nomogramme, évaluer saignement"]
K --> L["Nouveau prélèvement selon protocole,<br>habituellement sous 6 heures"]

Surveillance

Anti-Xa

L'activité anti-Xa mesure la capacité du plasma à inhiber le facteur Xa en présence d'héparine et constitue une estimation plus directe de l'effet de l'héparine que le TCA.

Pour un traitement par HNF à pleine intensité, on utilise habituellement :

• anti-Xa 0,30 à 0,70 UI/ml

Cet intervalle est historiquement établi et largement accepté, mais les données reliant directement cet intervalle aux évènements cliniques sont limitées [1]. Des intervalles cibles plus bas figurent dans des protocoles locaux pour certaines indications à haut risque, mais ils ne sont pas interchangeables avec la cible standard de la maladie thromboembolique veineuse aiguë.

Avantages de l'anti-Xa :

• moindre influence du facteur VIII, du fibrinogène, de l'anticoagulant lupique et des déficits en facteurs de la phase contact
• délai souvent plus court pour atteindre la cible
• moins de prélèvements et de modifications de dose
• standardisation plus facile entre laboratoires

Inconvénients :

• coût analytique plus élevé et délai de rendu parfois plus long
• interférence de l'hémolyse, de l'ictère et d'une lipémie marquée
• interférence de l'héparine de bas poids moléculaire, du fondaparinux et des inhibiteurs directs du facteur Xa
• le résultat dépend de la calibration du test et de l'ajout ou non d'antithrombine exogène

Une méta-analyse de dix études totalisant 6 677 patients n'a trouvé aucune différence entre un traitement par HNF guidé par l'anti-Xa et un traitement guidé par le TCA en termes d'hémorragie ou de thrombose [8]. L'anti-Xa présente donc des avantages pratiques, mais sans supériorité clinique établie.

Dans une étude prospective avec contrôle historique, l'intervalle thérapeutique a été atteint après une médiane de 16 heures avec l'anti-Xa, contre 24 heures avec le TCA. Les tests étaient discordants dans 49 % des prélèvements appariés, mais l'étude n'était pas dimensionnée pour mettre en évidence des différences d'hémorragie ou de thrombose [9]. D'autres études de cohorte ont également montré un délai plus court pour atteindre la cible, davantage de valeurs dans la cible et moins d'ajustements de dose avec l'anti-Xa [10,11].

TCA

Le TCA est disponible, rapide et bien connu, mais il est influencé par davantage de facteurs que la concentration d'héparine.

Le TCA peut être allongé indépendamment de l'HNF en cas de :

• anticoagulant lupique
• déficit en facteurs de la voie intrinsèque
• CIVD
• insuffisance hépatique sévère
• transfusion massive
• effet résiduel d'un inhibiteur direct de la thrombine
• erreur préanalytique, par exemple tube citraté insuffisamment rempli

Le TCA peut être anormalement court en cas de :

• facteur VIII élevé
• fibrinogène élevé
• inflammation marquée
• grossesse
• certains états thrombotiques aigus

La règle empirique historique de 1,5 à 2,5 fois la valeur témoin ne doit pas être utilisée comme cible universelle. Une même activité anti-Xa peut correspondre à des TCA très différents selon le réactif et l'automate. Le laboratoire doit calibrer l'intervalle de TCA local par rapport à un dosage de l'héparine et le réévaluer après tout changement de réactif ou d'automate de coagulation [1].

Choix entre TCA et anti-Xa

Après la prise récente d'un inhibiteur du facteur Xa, une anti-Xa calibrée sur l'héparine peut être mesurable avant même le début de l'HNF. Si ce résultat sert à guider la perfusion, l'HNF peut être réduite à tort, voire ne pas être administrée du tout. Le TCA est habituellement moins influencé et peut donc être utilisé de façon transitoire jusqu'à ce que l'inhibiteur oral du facteur Xa soit jugé éliminé [12].

Rythme des prélèvements

Prélever un TCA ou une anti-Xa :

• 6 heures après le début
• 6 heures après chaque modification de dose
• 6 heures après la reprise suivant une interruption significative
• plus tôt selon le protocole local après une valeur nettement suprathérapeutique
• une fois par 24 heures après deux valeurs thérapeutiques consécutives
• immédiatement en cas d'hémorragie, de thrombose ou de dégradation clinique inattendue

En cas de valeur très élevée, la perfusion doit être gérée selon le protocole local et ne pas être laissée en cours dans l'attente du prochain prélèvement de routine. Vérifier en même temps si le prélèvement a été effectué sur la même lumière que la perfusion d'héparine.

Populations particulières

Obésité

Le schéma standard dans la maladie thromboembolique veineuse est habituellement calculé sur le poids corporel réel. Des plafonds de dose empiriques peuvent entraîner un sous-dosage, un retard de l'effet thérapeutique et de nombreux ajustements de dose inutiles [1].

Les données en cas de poids corporel très élevé restent toutefois limitées. Dans une étude rétrospective, le besoin de dose exprimé en UI/kg/heure diminuait avec l'augmentation du poids corporel, tandis que la dose absolue en UI/heure augmentait. Les patients de plus de 150 kg avaient besoin en moyenne d'environ 11,6 UI/kg/heure pour obtenir un TCA thérapeutique stable, contre 16 UI/kg/heure chez les patients de moins de 100 kg [13]. Cela suggère que la dose n'augmente pas toujours de façon linéaire en cas de poids extrême, mais ne justifie pas un plafond de dose bas systématique.

Une autre cohorte de patients pesant au moins 100 kg a retrouvé un délai similaire pour atteindre une anti-Xa thérapeutique et une sécurité similaire, que la dose soit calculée sur le poids réel ou sur le poids ajusté [14]. Une approche pratique raisonnable consiste donc à :

• utiliser le poids corporel réel comme point de départ
• éviter des plafonds de dose bas appliqués sans réflexion
• contrôler le premier prélèvement après 6 heures
• utiliser un nomogramme d'ajustement fondé sur le poids
• envisager un avis pharmaceutique ou hématologique en cas de poids extrême

Faible poids corporel et âge avancé

Les données sont limitées. Un faible poids, un âge avancé, la fragilité et une antiagrégation plaquettaire associée augmentent le risque hémorragique. La dose d'entretien ajustée au poids peut être utilisée, mais le bolus doit être évalué avec une attention particulière et la surveillance clinique renforcée.

Insuffisance rénale

L'HNF ne comporte pas de réduction de dose fixe fondée sur le débit de filtration glomérulaire estimé. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'élimination peut néanmoins être ralentie et le risque hémorragique plus élevé. Titrer selon le TCA ou l'anti-Xa et évaluer la situation clinique dans son ensemble. L'HNF est souvent un choix pratique en cas de fonction rénale fluctuant rapidement, car son effet peut être suivi, la perfusion arrêtée et le médicament antagonisé.

Grossesse

L'HNF ne traverse pas le placenta, mais l'héparine de bas poids moléculaire est habituellement recommandée plutôt que l'HNF pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse associée à la grossesse [5]. Si l'HNF intraveineuse est utilisée, la dose doit être titrée selon les mêmes principes biologiques, mais l'élévation du facteur VIII et du fibrinogène liée à la grossesse peut raccourcir le TCA et rendre l'anti-Xa plus informative.

Réponse biologique insuffisante ou inattendue

Vérifier d'abord les causes simples

En cas de valeur basse malgré la perfusion prescrite :

1. Vérifier que la pompe fonctionne et que la voie d'abord est perméable.
2. Vérifier la concentration du médicament, l'unité de dose et le débit programmé.
3. Vérifier si la perfusion a été arrêtée pour un transport, un prélèvement ou une procédure.
4. Vérifier l'heure de la dernière modification de dose et du prélèvement.
5. Évaluer si le prélèvement a été effectué sur une voie contaminée par l'héparine ou mal rincée.
6. Refaire le prélèvement en périphérie si le résultat n'est pas cliniquement plausible.
7. Prélever simultanément un TCA et une anti-Xa si la discordance persiste.

Les interruptions de perfusion sont fréquentes. Dans une cohorte hospitalière, 54 % des patients avaient au moins une interruption prolongée pendant le traitement par HNF, et seulement 29 % des patients ayant un TCA thérapeutique présentaient deux valeurs consécutives supplémentaires dans le même intervalle [15].

Résistance à l'héparine et réponse modifiée à l'héparine

La résistance à l'héparine n'a pas de définition totalement consensuelle. Un critère historique est un besoin supérieur à 35 000 UI par 24 heures, mais il est inadapté chez les patients de grand gabarit, car une dose normale ajustée au poids peut facilement dépasser ce seuil.

Les mécanismes comprennent :

• un déficit en antithrombine
• une liaison accrue aux protéines de la phase aiguë
• une clairance accrue de l'héparine
• un facteur VIII ou un fibrinogène élevé
• une thrombocytose et la libération de facteur plaquettaire 4
• une inflammation étendue ou un état critique
• des circuits extracorporels de grande taille, qui sortent du champ principal de cet article

Interprétation des prélèvements appariés :

Dans une cohorte, un TCA disproportionnellement élevé par rapport à l'anti-Xa était associé à une proportion plus élevée d'hémorragies majeures à 21 jours, 9 % contre 3 %, et à une mortalité à 30 jours plus élevée, 14 % contre 5 % [16]. Ce résultat montre une association pronostique mais ne prouve pas qu'une posologie guidée par l'anti-Xa améliore le pronostic.

L'activité antithrombine peut être dosée lorsque le TCA et l'anti-Xa restent tous deux bas malgré un apport d'HNF élevé vérifié. L'administration systématique de concentré d'antithrombine lors d'un traitement médical habituel par HNF n'est pas fondée sur des preuves. Discuter avec un spécialiste de l'hémostase de la poursuite de l'escalade, d'un changement d'anticoagulant ou d'un traitement ciblé par antithrombine.

Complications

Hémorragie

Le risque hémorragique augmente avec l'âge avancé, l'insuffisance rénale ou hépatique, une chirurgie récente, la thrombopénie, une antiagrégation plaquettaire associée, une anticoagulation suprathérapeutique et une mauvaise observance du nomogramme. Dans les études cliniques sur la MTEV, des hémorragies majeures sous HNF ont été rapportées chez environ 3 % des patients, tandis qu'une cohorte hospitalière en a rapporté 4,8 % [1,15].

En cas de suspicion d'hémorragie grave :

1. Arrêter la perfusion d'HNF.
2. Évaluer les voies aériennes, la respiration et la circulation.
3. Localiser le saignement et entreprendre une hémostase mécanique ou interventionnelle.
4. Prélever hémogramme, TCA, INR, fibrinogène, créatinine, groupage sanguin et épreuve de compatibilité.
5. Prélever une anti-Xa si elle peut être analysée rapidement, mais ne pas attendre le résultat en cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital.
6. Administrer de la protamine lorsqu'une antagonisation rapide est nécessaire.
7. Corriger une thrombopénie, un déficit en fibrinogène ou une autre coagulopathie associés selon l'évaluation clinique.
8. Répéter le TCA ou l'anti-Xa et évaluer la nécessité d'une dose supplémentaire de protamine.

Protamine

La protamine se lie à l'HNF et forme un complexe inactif. Calculer la dose en fonction de la quantité d'HNF probablement encore présente, et non de la dose totale des 24 heures.

Calcul pratique :

• 1 mg de protamine neutralise environ 100 UI d'HNF.
• Prendre en compte habituellement la quantité d'HNF administrée au cours des 2 à 3 dernières heures.
• En perfusion continue, 25 mg peuvent constituer une première dose empirique raisonnable si la quantité exacte administrée est inconnue [1].
• Administrer lentement par voie intraveineuse, au maximum 5 mg par minute.
• Ne pas dépasser habituellement 50 mg par dose unitaire.
• Contrôler l'effet clinique et les tests de coagulation avant toute dose supplémentaire.

Une dose de protamine administrée trop rapidement ou trop élevée peut provoquer une hypotension, une bradycardie, une vasoconstriction pulmonaire et une réaction anaphylactoïde. La protamine a en outre un effet anticoagulant propre lorsqu'elle est en excès [17].

Thrombopénie induite par l'héparine

La TIH est une complication à médiation immunitaire dans laquelle des anticorps dirigés contre les complexes facteur plaquettaire 4-héparine activent les plaquettes et entraînent un risque thrombotique élevé. Elle doit être suspectée en cas de :

• chute plaquettaire de plus de 50 % par rapport à la valeur la plus élevée après le début de l'héparine
• début typique entre le 5e et le 10e jour
• début plus précoce en cas d'exposition à l'héparine au cours du mois précédent
• nouvelle thrombose veineuse ou artérielle
• nécrose cutanée au site d'injection d'héparine
• réaction systémique aiguë après un bolus intraveineux d'héparine

Le risque est plus élevé avec l'HNF qu'avec l'héparine de bas poids moléculaire. Une méta-analyse, portant principalement sur des patients de chirurgie orthopédique, a estimé le risque de TIH à 2,6 % sous HNF et à 0,2 % sous héparine de bas poids moléculaire [18]. Le risque varie toutefois fortement selon la population et la durée du traitement.

Utiliser le score 4T avant les tests biologiques. Un score 4T faible a une valeur prédictive négative très élevée. Dans une méta-analyse, elle était de 99,8 % [19]. En cas de probabilité faible, les tests de TIH et une anticoagulation alternative empirique doivent normalement être évités.

En cas de probabilité intermédiaire ou élevée :

• arrêter tout apport d'héparine, y compris la prophylaxie et les rinçages héparinés
• demander un test immunologique de TIH, complété par un test fonctionnel lorsqu'il est disponible
• débuter un anticoagulant non héparinique, sauf si le risque hémorragique l'empêche
• demander une échographie ou d'autres examens en cas de suspicion de thrombose
• ne pas transfuser systématiquement de plaquettes
• ne pas débuter la warfarine avant la récupération de la numération plaquettaire

L'ASH recommande le score 4T plutôt qu'une évaluation clinique non structurée et déconseille les tests de TIH en cas de faible probabilité clinique [20].

Les plaquettes doivent être contrôlées régulièrement sous HNF si l'exposition dure plusieurs jours. Chez les patients à risque intermédiaire ou élevé de TIH, les recommandations internationales préconisent généralement des contrôles du 4e au 14e jour ou jusqu'à l'arrêt de l'héparine. En cas d'exposition à l'héparine au cours des 30 derniers jours, la surveillance doit débuter dès le premier jour de traitement [20].

Hyperkaliémie et autres complications

L'héparine peut inhiber la production d'aldostérone et contribuer à une hyperkaliémie, en particulier en cas de diabète, d'insuffisance rénale, de kaliémie de base élevée ou de traitement associé par inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone. Les données sont limitées, mais un contrôle de la kaliémie est raisonnable si le traitement par HNF se prolonge au-delà de quelques jours chez les patients à risque [21].

Un traitement prolongé par héparine peut entraîner une ostéoporose et une alopécie. Ces complications sont rarement pertinentes lors d'une perfusion hospitalière de courte durée, mais doivent être prises en compte si l'HNF est poursuivie pendant plusieurs semaines.

Relais vers une autre anticoagulation

Antivitamine K

Dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse aiguë, l'HNF et la warfarine doivent se chevaucher pendant au moins 5 jours et l'HNF doit être poursuivie jusqu'à ce que l'INR atteigne au moins 2,0. L'ancienne recommandation d'un INR d'au moins 2,0 pendant 24 heures est encore appliquée dans certains centres, tandis qu'un INR thérapeutique isolé est accepté dans d'autres protocoles. Suivre le protocole thérapeutique local [1].

Le chevauchement est nécessaire car la warfarine abaisse initialement la protéine C plus rapidement que la prothrombine et ne procure donc pas un effet antithrombotique complet pendant les premiers jours.

Anticoagulants oraux directs

Lors du relais de l'HNF vers l'apixaban ou le rivaroxaban, l'anticoagulant oral peut normalement être débuté à l'arrêt de la perfusion, à condition que l'hémostase soit assurée et que le schéma posologique du produit pour l'indication concernée soit respecté.

Dans la maladie thromboembolique veineuse aiguë, le dabigatran et l'édoxaban nécessitent au moins 5 jours d'anticoagulation parentérale préalable avant le début du traitement. Lors du relais, tout chevauchement doit être évité, sauf s'il fait explicitement partie d'un protocole validé.

Interruption temporaire avant un geste

L'HNF ayant une demi-vie courte, la perfusion peut souvent être arrêtée 4 à 6 heures avant une procédure invasive. Le délai doit être adapté au risque hémorragique, à la fonction rénale et hépatique, au niveau de dose, au dernier résultat biologique et au type de procédure. Contrôler le TCA ou l'anti-Xa avant le geste lorsqu'une normalisation complète est importante, en particulier avant un geste périmédullaire.

La reprise a lieu lorsque l'hémostase est suffisante. En cas de risque hémorragique postopératoire élevé, le bolus doit habituellement être évité.

Assurance qualité et suivi

L'HNF est un médicament à haut risque. Son utilisation sûre exige des modèles de prescription standardisés, des concentrations de perfusion uniformes, des nomogrammes clairs et une gestion documentée des interruptions.

Une procédure locale efficace doit comprendre :

• une concentration standard pour la perfusion
• un calcul automatique de la dose à partir d'un poids vérifié
• une prescription distincte du bolus et de la perfusion
• un verrou contre la confusion entre UI/kg/heure et UI/heure
• l'indication de l'intervalle cible et du test de surveillance
• une demande automatique des prélèvements de contrôle
• la documentation de chaque interruption de perfusion
• une alerte en cas de prise récente d'un inhibiteur du facteur Xa
• une procédure de surveillance plaquettaire et d'évaluation de la TIH
• une procédure pour la protamine
• une revue régulière du temps passé dans la cible, des hémorragies et des erreurs de dosage

En pratique clinique, une anticoagulation stable est difficile à maintenir. Une étude observationnelle a montré que les patients recevaient en moyenne quatre doses différentes d'HNF au cours des trois premiers jours de traitement et que seulement 7 % se situaient dans l'intervalle thérapeutique pendant quatre jours consécutifs [15]. Un service spécialisé d'anticoagulation, des nomogrammes électroniques et des prélèvements rigoureux peuvent donc être au moins aussi importants que le choix entre TCA et anti-Xa. Les recommandations préconisent des services d'anticoagulation organisés lorsqu'ils peuvent être mis en place [22].

La visite médicale quotidienne doit réexaminer :

• la persistance de l'indication
• si l'HNF reste le meilleur médicament
• les signes hémorragiques et l'évolution de l'hémoglobine
• la numération plaquettaire et le risque de TIH
• la fonction rénale et hépatique
• les interruptions de perfusion et les dernières modifications de dose
• le plan de relais vers un traitement au long cours
• les gestes à venir et le moment de l'arrêt

Sources

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