Hyperaldostéronisme primaire : dépistage et prise en charge

Définition et physiopathologie

L’hyperaldostéronisme primaire (HAP), également appelé hyperaldostéronisme primaire ou syndrome de Conn, regroupe des affections caractérisées par une sécrétion d’aldostérone inappropriément élevée, relativement autonome vis-à-vis de l’angiotensine II et de la kaliémie, et résistante à la suppression par une charge sodée. Il s’agit de la forme la plus fréquente d’hypertension secondaire.

L’aldostérone agit principalement par l’intermédiaire du récepteur minéralocorticoïde (MR). Après avoir pénétré dans les cellules cibles, elle se lie au MR, qui est transloqué vers le noyau et induit l’expression de gènes sensibles à l’aldostérone. Bien que le rein soit une cible majeure — l’activation du MR y favorisant le transport du sodium — les MR sont également présents dans les myocytes cardiaques, les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules endothéliales, les macrophages, les neurones et d’autres tissus. Cette distribution contribue à expliquer pourquoi l’HAP provoque des lésions cardiovasculaires dépassant ses effets sur la pression artérielle et l’équilibre potassique.

Les principaux sous-types sporadiques sont les suivants :

• Adénome surrénalien producteur d’aldostérone

• Hyperplasie surrénalienne bilatérale

• Hyperplasie surrénalienne primitive ou unilatérale

• Rare carcinome surrénalien producteur d’aldostérone

• Plus rarement, production ectopique d’aldostérone

Les formes familiales comprennent l’hyperaldostéronisme familial de type 1, anciennement appelé hyperaldostéronisme sensible aux glucocorticoïdes, ainsi que d’autres formes familiales associées à un adénome surrénalien ou à une hyperplasie surrénalienne bilatérale. Les antécédents familiaux sont donc importants, en particulier chez les patients présentant une hypertension à début précoce ou une maladie cérébrovasculaire prématurée.

L’HAP est associé à une hypertrophie cardiaque, une fibrose myocardique, une dysfonction diastolique et une insuffisance cardiaque. Par rapport aux patients présentant une hypertension primaire appariés selon l’âge, le sexe et la pression artérielle, les patients atteints présentent plus fréquemment un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde non fatal et une fibrillation atriale, ainsi qu’une mortalité cardiovasculaire plus élevée. Le syndrome métabolique et le diabète sont également plus fréquents.

Épidémiologie et importance clinique

La prévalence rapportée dépend de la population étudiée et de l’intensité du dépistage. L’HAP concerne environ 10 % des patients hypertendus et environ 20 % des patients présentant une hypertension résistante. Il est également plus fréquent lorsque la sévérité de l’hypertension augmente.

L’hypokaliémie est très évocatrice lorsqu’elle est présente, en particulier si elle est spontanée ou induite par les diurétiques, mais elle est absente chez la plupart des patients diagnostiqués. Se fonder uniquement sur l’hypokaliémie conduit donc à méconnaître une proportion importante des cas.

Les conséquences cardiorénales et cérébrovasculaires d’un HAP non diagnostiqué rendent le dépistage précoce cliniquement important. Les recommandations européennes actuelles préconisent de dépister les adultes présentant une hypertension confirmée en mesurant la rénine et l’aldostérone, bien que les indications les plus fortes concernent les patients présentant une hypertension résistante ou sévère et des manifestations cliniques associées.

Présentation clinique et symptômes

La manifestation clinique habituelle est une hypertension, souvent sévère ou résistante au traitement. Chez certains patients, la pression artérielle n’est contrôlée que sous quatre antihypertenseurs ou davantage.

Les situations cliniques pouvant évoquer un HAP comprennent :

• Hypertension de grade 2 ou 3

• Hypertension résistante

• Pression artérielle persistante supérieure à 150/100 mm Hg lors de mesures répétées

• Hypertension nécessitant au moins quatre antihypertenseurs malgré son contrôle

• Hypertension associée à une hypokaliémie spontanée ou induite par les diurétiques

• Hypertension associée à une incidentalome surrénalien

• Hypertension associée à un syndrome d’apnées du sommeil

• Hypertension avec fibrillation atriale en l’absence d’explication cardiaque structurelle sous-jacente

• Hypertension à début précoce ou accident vasculaire cérébral à un jeune âge chez le patient ou dans sa famille

• Apparentés du premier degré hypertendus de patients atteints d’HAP

Les patients présentant une hypokaliémie peuvent développer une faiblesse, des crampes musculaires ou, dans les cas sévères, une paralysie périodique. Néanmoins, de nombreux patients sont normokaliémiques et ne présentent aucun symptôme caractéristique imputable à l’excès d’aldostérone.

Les complications cardiovasculaires peuvent dominer la présentation clinique ou être mises en évidence au cours de l’évaluation. Elles comprennent l’hypertrophie cardiaque, la fibrose myocardique, la dysfonction diastolique, l’insuffisance cardiaque, la fibrillation atriale, l’accident vasculaire cérébral et l’infarctus du myocarde.

Évaluation et examen clinique

L’évaluation commence par la confirmation et la caractérisation de l’hypertension, notamment par l’appréciation du nombre de traitements et de l’efficacité du contrôle tensionnel. L’interrogatoire médicamenteux est essentiel, car de nombreux antihypertenseurs influencent la rénine, l’aldostérone ou le rapport aldostérone/rénine (ARR).

L’anamnèse doit rechercher spécifiquement :

• Antécédent d’hypokaliémie spontanée ou induite par les diurétiques

• Hypertension résistante ou sévère

• Incidentalome surrénalien

• Troubles respiratoires liés au sommeil ou syndrome d’apnées du sommeil

• Fibrillation atriale

• Hypertension à début précoce ou accident vasculaire cérébral chez des apparentés

• HAP connu chez des apparentés du premier degré

• Âge au début de l’hypertension

• Prise de médicaments influençant l’interprétation de l’ARR

L’examen clinique doit documenter la pression artérielle et rechercher les conséquences et les affections associées à l’hypertension. Le document source ne décrit pas de phénotype clinique spécifique ni d’ensemble défini de signes physiques propres à l’HAP.

Dépistage par le rapport aldostérone/rénine

Principes

Le test de dépistage recommandé est l’ARR, calculé à partir de l’aldostéronémie et soit de l’activité rénine plasmatique, soit de la concentration plasmatique directe de rénine. Les deux composantes doivent être examinées séparément, car le rapport peut être trompeur lorsque la rénine est très supprimée ou modifiée par un traitement.

Le dépistage est plus fiable lorsque les patients sont normokaliémiques et ont une consommation de sel non restreinte. L’hypokaliémie doit être corrigée avant le dosage, car elle peut réduire la sécrétion d’aldostérone et masquer le diagnostic.

Les seuils d’ARR varient selon les unités utilisées et la méthode du laboratoire local. Un ARR supérieur à 20 est couramment utilisé comme seuil de positivité dans certains contextes, tandis qu’un seuil de 30 est également fréquemment utilisé lorsque l’aldostérone est exprimée en nanogrammes par décilitre et l’activité rénine plasmatique en nanogrammes par millilitre par heure. Ces valeurs ne peuvent pas être transposées d’un laboratoire à l’autre sans tenir compte des unités de mesure et des caractéristiques de la méthode analytique.

Effets médicamenteux

L’ARR est influencé par le traitement antihypertenseur, l’apport sodé, la posture, l’heure du prélèvement et les conditions de conservation de l’échantillon. Les médicaments interférents importants comprennent :

• Bêtabloquants

• Médicaments à action centrale tels que la clonidine et la méthyldopa

• Bloqueurs du système rénine–angiotensine

• Diurétiques

• Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens

• Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

• Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine

• Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques

Deux stratégies pratiques sont acceptables lorsque le patient reçoit déjà un traitement antihypertenseur.

La première consiste à réaliser le dosage de l’ARR sans modifier le traitement habituel et à interpréter le résultat en fonction des médicaments pris. Cette stratégie évite une détérioration du contrôle tensionnel et réduit les obstacles au dépistage, mais l’interprétation peut nécessiter l’avis d’un spécialiste.

La seconde consiste à interrompre les médicaments interférents avant le dosage lorsque cela est cliniquement possible. Une source recommande d’arrêter les antagonistes des MR pendant au moins quatre semaines, en particulier chez les patients présentant une hypertension légère, et d’interrompre les autres médicaments interférents pendant environ deux semaines. Un autre tableau de recommandations précise une interruption des antagonistes de l’aldostérone pendant quatre à six semaines. Ces délais doivent donc être interprétés conformément aux recommandations applicables et aux pratiques locales.

Les inhibiteurs calciques à longue durée d’action et les antagonistes des récepteurs alpha ont peu d’effet sur l’ARR et peuvent être utilisés comme traitements de remplacement. Les agents sympatholytiques à action centrale peuvent être utilisés si nécessaire, bien qu’ils puissent légèrement augmenter les résultats faussement positifs par suppression de la rénine.

Les antagonistes des MR ne doivent pas être interrompus lorsque cela serait dangereux, notamment en cas d’hypokaliémie sévère ou d’hypertension sévère associée à un hyperaldostéronisme marqué. Les données disponibles indiquent que la précision de l’ARR n’est que marginalement altérée dans cette situation, en particulier lorsque l’HAP est manifeste.

L’apport sodé doit être évalué, de préférence par la mesure de la natriurèse des 24 heures ou du rapport sodium/créatinine urinaire matinal. Chez les femmes, la phase du cycle menstruel peut également influencer l’interprétation.

Interprétation en cas de rénine supprimée

Lorsque la rénine est inférieure à la limite de mesure de la méthode analytique, l’ARR peut ne pas être calculable. La concentration sérique d’aldostérone devient alors particulièrement importante :

• Une aldostéronémie inférieure à 10 ng/dL rend un HAP manifeste peu probable.

• Une aldostéronémie comprise entre 10 et 20 ng/dL justifie généralement un test de confirmation complémentaire.

• Une rénine supprimée, une aldostéronémie supérieure à 20 ng/dL et une hypokaliémie peuvent suffire à établir le diagnostic dans le contexte clinique approprié.

Certaines recommandations autorisent l’omission du test de confirmation chez les patients présentant une hypokaliémie, une rénine indétectable et une aldostéronémie supérieure à 20 ng/dL.

Tests de confirmation

La plupart des patients ayant un ARR positif réalisent un test de suppression afin de confirmer ou d’exclure une sécrétion autonome d’aldostérone. Les tests disponibles comprennent la charge sodée intraveineuse, la charge sodée orale, le test de suppression à la fludrocortisone et le test au captopril.

Les tests de confirmation doivent être réalisés avec prudence chez les patients présentant une hypokaliémie, une insuffisance cardiaque, une maladie rénale chronique ou une hypertension non contrôlée. La perfusion intraveineuse de sérum salé est souvent inappropriée en cas d’insuffisance cardiaque, de maladie rénale chronique ou d’hypertension non contrôlée ; un test au captopril peut être utilisé à la place lorsque la charge sodée est jugée à risque.

Le choix du test de confirmation dépend des préférences du patient, du coût, de l’expertise locale, des procédures du laboratoire et des modalités de remboursement.

Imagerie surrénalienne et diagnostic du sous-type

Tomodensitométrie et imagerie par résonance magnétique

Après confirmation biologique, une tomodensitométrie (TDM) surrénalienne est recommandée afin d’évaluer les glandes surrénales et de rechercher une volumineuse masse pouvant évoquer un carcinome surrénalien. La TDM peut montrer :

• Un petit adénome unilatéral hypodense producteur d’aldostérone

• Des glandes surrénales d’aspect normal en cas d’hyperaldostéronisme idiopathique ou bilatéral

• Une nodularité ou une augmentation de volume d’une ou des deux glandes en cas d’atteinte bilatérale

• Des signes évocateurs de carcinome, notamment une masse supérieure à 4 cm, une hétérogénéité, une hémorragie intratumorale, des calcifications, des contours irréguliers ou un rehaussement après injection

La TDM ne permet pas d’établir de manière fiable l’origine de l’excès d’aldostérone. Les microadénomes mesurant 10 mm ou moins peuvent ne pas être détectés, tandis que les nodules non fonctionnels sont fréquents, en particulier chez les patients âgés. L’IRM n’améliore pas la détection de ces anomalies par rapport à la TDM.

Cathétérisme des veines surrénaliennes

L’imagerie seule pouvant attribuer à tort le sous-type fonctionnel, un cathétérisme des veines surrénaliennes (AVS) est recommandé avant la chirurgie chez la plupart des patients pouvant être opérés. L’AVS permet de distinguer une production unilatérale d’aldostérone, potentiellement curable par chirurgie, d’une atteinte bilatérale, qui nécessite un traitement médical.

La procédure est invasive, techniquement exigeante et dépendante d’une équipe multidisciplinaire expérimentée. Elle est généralement réalisée le matin, avec administration continue de cosyntropine et mesure simultanée du cortisol dans des prélèvements veineux surrénaliens et périphériques. La latéralisation est généralement définie à partir du rapport aldostérone/cortisol corrigé entre les deux veines surrénaliennes ; un rapport entre les deux côtés d’au moins 4:1 est couramment utilisé.

Les recommandations permettent de ne pas réaliser l’AVS chez certains patients jeunes présentant un HAP marqué et une lésion surrénalienne unilatérale de plus de 10 mm à la TDM. Une source précise un âge inférieur à 35 ans, tandis qu’une autre décrit une chirurgie directe chez des patients sélectionnés âgés de moins de 40 ans présentant un nodule unilatéral hypodense, typique et unique. Cette stratégie est donc réservée à des patients soigneusement sélectionnés.

L’imagerie fonctionnelle avec des traceurs radiomarqués peut également contribuer à l’évaluation du sous-type. De nouvelles méthodes d’imagerie nucléaire, notamment la TEP-TDM au 11C-métomidate et la TEP-TDM au gallium-68-pentixafor, sont étudiées comme alternatives non invasives potentielles à l’AVS.

Profilage stéroïdien

Le profilage stéroïdien des prélèvements surrénaliens et périphériques peut aider à distinguer un adénome d’une hyperplasie. Le 18-oxocortisol périphérique est plus élevé en cas d’adénome qu’en cas d’hyperplasie bilatérale, tandis que le cortisol, la corticostérone et la déhydroépiandrostérone sont plus bas.

Hyperaldostéronisme primaire familial et évaluation génétique

Les antécédents familiaux doivent être recherchés chez tous les patients, en s’intéressant particulièrement à l’hypertension à début précoce et à l’accident vasculaire cérébral prématuré. Un test génétique germinal est recommandé lorsqu’une forme familiale est suspectée, notamment chez les patients diagnostiqués à un jeune âge ou ayant des antécédents familiaux évocateurs.

Le test génétique est sensible et spécifique pour l’hyperaldostéronisme familial de type 1. L’hyperaldostéronisme familial de type 2 est génétiquement hétérogène et le test n’est pas encore disponible selon le document source ; le diagnostic est donc principalement clinique, fondé sur les données biochimiques et l’arbre généalogique familial.

Traitement et prise en charge

La prise en charge est principalement déterminée par le caractère unilatéral ou bilatéral de l’excès d’aldostérone.

• Une atteinte unilatérale peut être traitée par surrénalectomie.

• Une atteinte bilatérale est traitée médicalement et nécessite un traitement à vie.

• Les patients plus âgés, présentant des comorbidités importantes ou ne souhaitant pas subir de chirurgie peuvent également recevoir un traitement médical malgré une atteinte unilatérale.

Le traitement vise à contrôler la pression artérielle, corriger l’hypokaliémie et réduire les conséquences cardiovasculaires de l’excès d’aldostérone.

Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes

Les antagonistes des MR constituent le traitement médical de référence. La spironolactone est la plus largement disponible et est généralement plus puissante que l’éplérénone.

• La spironolactone est habituellement instaurée ou maintenue à une posologie de 50–100 mg une fois par jour et peut être augmentée, si nécessaire, jusqu’à 300–400 mg une fois par jour.

• L’éplérénone est moins puissante et doit être administrée deux fois par jour, mais entraîne moins de gynécomastie et de dysfonction érectile chez l’homme.

Une gynécomastie et des troubles sexuels peuvent apparaître chez environ 30 % des hommes traités. L’éplérénone constitue une alternative pratique lorsque ces effets indésirables surviennent.

Une surveillance étroite des électrolytes est nécessaire pendant le traitement par antagoniste des MR. Les patients atteints d’HAP et présentant une hypokaliémie doivent recevoir du chlorure de potassium à libération prolongée afin de maintenir la kaliémie, avec adaptation ultérieure lorsque le blocage de l’aldostérone devient efficace.

De nouveaux antagonistes non stéroïdiens des MR, notamment la finérénone et l’exarénone, ainsi que l’inhibiteur de la synthase de l’aldostérone baxdrostat, sont évalués dans l’HAP. Leur utilisation dans l’HAP reste à l’étude selon le document source.

Surrénalectomie unilatérale

L’exérèse chirurgicale de la glande surrénale atteinte est généralement proposée en cas d’HAP unilatéral, en particulier lorsque le diagnostic d’une sécrétion unilatérale a été établi par AVS ou par une stratégie alternative reconnue.

La surrénalectomie laparoscopique est l’approche opératoire habituelle décrite dans le document source. Chez les patients présentant une maladie unilatérale démontrée par AVS, elle est associée à une durée d’hospitalisation plus courte, à moins de complications et à des coûts inférieurs à ceux de la chirurgie ouverte.

La chirurgie corrige généralement l’hypokaliémie et peut améliorer ou normaliser l’hypertension. Au cours du suivi à long terme, la guérison tensionnelle — définie par une pression artérielle inférieure à 140/90 mm Hg sans traitement antihypertenseur — survient chez environ la moitié des patients. La guérison est plus probable chez les patients jeunes, ceux dont l’hypertension évolue depuis moins longtemps, ceux qui étaient auparavant contrôlés par un ou deux médicaments seulement et ceux ayant moins d’apparentés du premier degré hypertendus.

Après la chirurgie, l’aldostéronémie et l’activité rénine plasmatique sont généralement réévaluées. La supplémentation potassique et les antagonistes de l’aldostérone peuvent ensuite être arrêtés lorsque cela est approprié. Une perfusion intraveineuse de sérum salé peut être nécessaire temporairement, car la récupération d’une fonction normale de la glande surrénale restante peut prendre plusieurs semaines.

Atteinte bilatérale et traitement non chirurgical

La chirurgie n’est pas appropriée en cas d’HAP bilatéral. Ces patients nécessitent un traitement à vie par antagoniste des MR. La même stratégie médicale s’applique aux patients présentant une atteinte unilatérale qui ne peuvent pas être opérés ou qui refusent l’intervention.

Hyperaldostéronisme familial de type 1

L’hyperaldostéronisme familial de type 1 est la forme familiale sensible aux glucocorticoïdes. La dexaméthasone à faible dose supprime l’hormone adrénocorticotrope et peut normaliser la pression artérielle et la kaliémie, généralement sans effets glucocorticoïdes cliniquement importants. De faibles doses peuvent être utilisées pendant la grossesse selon le document source.

Si la pression artérielle reste élevée malgré le traitement par glucocorticoïdes, un antagoniste des MR peut être ajouté. La dexaméthasone ou la prednisone est souvent administrée au coucher, à faible dose afin d’éviter un syndrome de Cushing iatrogène.

Recommandations des sociétés savantes

Les groupes justifiant un dépistage selon les recommandations comprennent les patients présentant une hypertension sévère ou résistante, une hypokaliémie, un incidentalome surrénalien, un syndrome d’apnées du sommeil, une fibrillation atriale sans cause cardiaque structurelle explicative et une suspicion de maladie familiale.

La séquence diagnostique principale est la suivante :

• Doser l’aldostérone et la rénine, puis calculer l’ARR.

• Corriger l’hypokaliémie et tenir compte de l’apport sodé et des effets médicamenteux.

• Réaliser un test de suppression confirmatoire lorsqu’il est indiqué.

• Réaliser une TDM surrénalienne après confirmation biologique.

• Effectuer une AVS chez la plupart des patients pouvant être opérés afin d’établir le caractère unilatéral ou bilatéral de la sécrétion.

• Proposer une surrénalectomie en cas d’atteinte unilatérale appropriée et un traitement à vie par antagoniste des MR en cas d’atteinte bilatérale ou chez les patients non opérables.

Pronostic et suivi

L’HAP non traité comporte un risque cardiovasculaire plus élevé que l’hypertension primaire, avec notamment une augmentation de la fréquence de l’hypertrophie cardiaque, de la fibrose myocardique, de la dysfonction diastolique, de l’insuffisance cardiaque, de l’accident vasculaire cérébral, de l’infarctus du myocarde et de la fibrillation atriale. La mortalité cardiovasculaire est également plus élevée.

Le suivi doit évaluer :

• Le contrôle de la pression artérielle

• La kaliémie et les autres électrolytes pendant le traitement par antagoniste des MR

• Le statut rénine-aldostérone lorsque cela est cliniquement approprié

• La résolution ou la persistance de l’hypokaliémie

• La nécessité d’une supplémentation potassique

• Les effets indésirables des antagonistes des MR, en particulier la gynécomastie et les troubles sexuels

• Les complications cardiovasculaires, notamment la fibrillation atriale et l’insuffisance cardiaque

• La réponse biologique postopératoire et la nécessité persistante d’un traitement antihypertenseur

Après une surrénalectomie réussie, une réévaluation biologique est réalisée peu après l’intervention, avec arrêt de la supplémentation potassique et du traitement par antagoniste des MR lorsque cela est sans danger. La pression artérielle peut s’améliorer progressivement, et la glande surrénale restante peut nécessiter plusieurs semaines pour retrouver une fonction normale.

En cas d’atteinte bilatérale, le traitement est à vie et nécessite une surveillance continue des électrolytes et de la pression artérielle. Le document source ne précise pas d’intervalle standardisé de suivi ni de protocole détaillé de surveillance cardiovasculaire à long terme.