Infection à cytomégalovirus (CMV) : diagnostic et traitement

Synthèse

Le cytomégalovirus (CMV) provoque habituellement une infection asymptomatique ou bénigne chez l'immunocompétent, mais peut entraîner une atteinte d'organe sévère chez le fœtus, le nouveau-né, les personnes présentant un déficit immunitaire avancé et les receveurs d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Le diagnostic doit relier le résultat virologique au contexte clinique approprié. L'ADN du CMV dans le sang témoigne d'une infection mais ne prouve pas une maladie invasive d'organe. En cas de suspicion de colite, de pneumopathie, d'encéphalite ou de rétinite, un prélèvement de l'organe atteint, une analyse histopathologique ou un examen spécifique de l'organe sont souvent nécessaires. La PCR quantitative sur plasma ou sang total est la référence pour la surveillance des patients transplantés, mais le seuil de traitement doit être validé localement, car la plateforme analytique, le type de prélèvement, le profil de risque et la cinétique virale influencent l'interprétation.

Le traitement de première intention de la maladie à CMV chez l'adulte est le valganciclovir per os en cas de maladie légère à modérée avec absorption fiable, ou le ganciclovir intraveineux en cas de maladie sévère, menaçant le pronostic vital ou digestive. La posologie est adaptée à la fonction rénale et le traitement est surveillé par la numération formule sanguine, la créatinine et l'ADN du CMV. Le foscarnet est utilisé principalement lorsque le ganciclovir ne peut pas être administré ou en cas de résistance pertinente, mais il expose à un risque rénal et électrolytique important. Le maribavir est une option en cas de CMV réfractaire ou résistant après transplantation, mais il ne doit pas être associé au ganciclovir et doit être évité en cas de rétinite et d'encéphalite en raison d'une pénétration tissulaire insuffisante. Le létermovir est utilisé principalement en prophylaxie, en particulier après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, et ne constitue pas un traitement de routine de la maladie à CMV avérée.

L'infection congénitale à CMV est diagnostiquée par PCR urinaire ou salivaire dans les 21 jours suivant la naissance. Une PCR salivaire positive doit être confirmée sur les urines. Les nouveau-nés symptomatiques avec atteinte du SNC, et habituellement aussi les enfants présentant une surdité neurosensorielle isolée, doivent être évalués rapidement en vue d'un traitement de six mois par valganciclovir. En cas de primo-infection maternelle à CMV en période périconceptionnelle ou au premier trimestre, le valaciclovir à forte dose peut réduire la transmission verticale, mais la prise en charge doit se faire dans un centre de médecine fœtale et la pratique suédoise peut différer du consensus d'experts européen.

Contexte et épidémiologie

Le CMV est l'herpèsvirus humain 5, un virus enveloppé à ADN double brin de la famille des Herpesviridae. Après la primo-infection s'établit une latence à vie, principalement dans les lignées cellulaires myéloïdes. Une réactivation peut survenir en cas de déficit des lymphocytes T, d'immunosuppression intense ou de maladie critique. Une réinfection par une autre souche de CMV peut survenir malgré la présence d'anticorps.

À l'échelle mondiale, on estime que 83 % de la population possède des IgG anti-CMV. La séroprévalence est d'environ 86 % chez les femmes en âge de procréer, mais varie d'environ 66 % en Europe à environ 90 % en Méditerranée orientale [1]. La transmission se fait par contact étroit avec la salive, l'urine, les sécrétions génitales, le lait maternel et le sang, ainsi que par transplantation ou transmission transplacentaire.

Chez l'immunocompétent, la primo-infection est le plus souvent asymptomatique. L'infection symptomatique réalise habituellement un syndrome mononucléosique avec fièvre, asthénie, lymphocytose, lymphocytes atypiques et élévation des transaminases. Contrairement à l'infection à virus d'Epstein-Barr, une pharyngite marquée et des adénopathies cervicales sont moins typiques. La maladie invasive tissulaire sévère survient principalement chez les patients présentant un déficit de l'immunité cellulaire [2].

Groupes à risque cliniquement importants

• Receveurs d'organe solide, en particulier receveur séronégatif pour le CMV d'un organe provenant d'un donneur séropositif, noté D+/R−.
• Receveurs d'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, en particulier en cas de maladie du greffon contre l'hôte, de corticothérapie, de déplétion T ou de reconstitution immunitaire retardée.
• Personnes présentant une infection par le VIH avancée, surtout avec un taux de CD4 inférieur à 50 cellules/µL.
• Patients traités par des thérapies engageant les lymphocytes T, par exemple cellules CAR-T ou anticorps bispécifiques.
• Fœtus et nouveau-nés.
• Grands prématurés et enfants de très faible poids de naissance exposés au CMV par le lait maternel.
• Patients recevant un traitement immunosuppresseur intensif pour une maladie auto-immune ou inflammatoire.
• Patients âgés ou gravement malades, chez qui l'immunosénescence et la maladie critique peuvent favoriser une réactivation.

Infection, ADNémie et maladie

Ces notions doivent être distinguées, car elles orientent le traitement :

Des résultats PCR isolés faiblement positifs peuvent correspondre à des « blips » transitoires et ne signifient pas nécessairement une infection productive en cours. En transplantation, le résultat doit être interprété en tenant compte de la cinétique, du traitement, de l'immunosuppression et de la clinique [3].

Physiopathologie

Le CMV possède un large tropisme cellulaire et peut infecter l'épithélium, l'endothélium, les fibroblastes, les leucocytes et les cellules parenchymateuses. Ses importantes capacités immunomodulatrices inhibent la présentation antigénique, la signalisation interféron, la fonction des cellules NK et les réponses lymphocytaires T. Le contrôle du CMV latent et en réplication dépend donc fortement de lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques du CMV fonctionnels.

En transplantation, le CMV peut provenir de l'infection latente du receveur, de l'organe transplanté ou, plus rarement, de produits sanguins. La situation D+/R− correspond à une primo-infection chez un receveur sans immunité préalable et comporte un risque élevé. Chez un receveur séropositif, R+, la réactivation ou la réinfection prédomine.

Le CMV exerce à la fois des effets directs, tels que myélosuppression, pneumopathie, colite et rétinite, et des effets indirects par immunomodulation. Les effets indirects comprennent un risque accru d'autres infections opportunistes, de dysfonction du greffon et peut-être de rejet.

Pendant la grossesse, le virus peut franchir le placenta après une primo-infection, une réactivation ou une réinfection. Le risque de transmission augmente avec l'âge gestationnel, mais le risque de lésion neurologique fœtale grave est nettement le plus élevé en cas d'infection périconceptionnelle ou au premier trimestre. Le CMV peut affecter la fonction placentaire, la migration neuronale, le système auditif et d'autres organes au cours du développement fœtal.

Tableau clinique

Adultes immunocompétents

La primo-infection à CMV peut entraîner :

• Une fièvre prolongée.
• Une asthénie et un malaise marqués.
• Des myalgies et des céphalées.
• Une lymphocytose atypique.
• Une élévation modérée des transaminases.
• Une splénomégalie, plus rarement des adénopathies.
• Un test d'anticorps hétérophiles négatif en cas de syndrome mononucléosique.

L'évolution est habituellement spontanément résolutive. La fièvre peut persister plusieurs semaines et l'asthénie plus longtemps. Les formes sévères chez des sujets apparemment immunocompétents sont rares, mais des colites, méningo-encéphalites, myélites, pneumopathies, uvéites, anémies hémolytiques, thrombopénies et complications thrombotiques ont été décrites [4]. Une telle évolution doit faire réévaluer la possibilité d'un déficit immunitaire, d'une affection maligne, d'une infection par le VIH, d'un effet médicamenteux et d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

Patients transplantés et autres immunodéprimés

Le CMV peut provoquer des symptômes systémiques non spécifiques ou une maladie invasive d'organe. Le syndrome à CMV probable après transplantation d'organe solide requiert la mise en évidence du CMV dans le sang par test d'acide nucléique, antigénémie ou culture dans la semaine suivant les symptômes, ainsi qu'au moins deux des critères suivants [3] :

• Fièvre ≥ 38 °C pendant au moins deux jours sans autre explication.
• Malaise ou asthénie nouveaux ou majorés.
• Leucopénie ou neutropénie.
• ≥ 5 % de lymphocytes atypiques.
• Thrombopénie.
• ALAT ou ASAT supérieures à 2 × la limite supérieure de la normale (ne s'applique pas aux transplantés hépatiques).

Cette notion n'est pas utilisée après greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Les atteintes d'organe fréquentes sont :

Le consensus international recommande une prévention stratifiée selon le risque, une PCR quantitative standardisée et un diagnostic précoce de la maladie d'organe [5].

Maladie digestive à CMV

L'œsophagite à CMV entraîne une odynophagie et des ulcérations. La gastrite et l'entérocolite à CMV peuvent provoquer des douleurs abdominales, une diarrhée, de la fièvre, un amaigrissement et des hémorragies digestives. La coloscopie peut montrer un œdème, un érythème, des érosions ou des ulcérations profondes, mais ces aspects ne sont pas spécifiques.

La maladie survient en contexte de transplantation, d'infection par le VIH avancée, de corticothérapie à forte dose et de maladie inflammatoire chronique de l'intestin sévère. La PCR sanguine peut être négative malgré une atteinte intestinale invasive. Le diagnostic tissulaire est donc important lorsque le résultat influence l'immunosuppression ou le traitement antiviral [6,7].

Rétinite à CMV

La rétinite à CMV est une urgence menaçant la fonction visuelle. Les symptômes peuvent être discrets, en particulier en cas de rétinite périphérique. Les aspects typiques sont une rétinite nécrosante avec hémorragies rétiniennes, souvent décrite comme une rétinite granuleuse ou hémorragique avec une hyalite relativement modérée. Non traitée, la maladie peut progresser vers la macula ou le nerf optique et entraîner un décollement de rétine et une perte visuelle définitive.

Dans l'infection par le VIH, le risque est maximal lorsque le taux de CD4 est inférieur à 50 cellules/µL. La rétinite survient aussi après transplantation et en cas d'autres déficits marqués des lymphocytes T. Le diagnostic est avant tout ophtalmoscopique. La PCR sur liquide intraoculaire est utilisée en cas de présentation atypique ou d'incertitude diagnostique [8].

Infection congénitale à CMV

La plupart des enfants atteints d'infection congénitale à CMV sont cliniquement asymptomatiques à la naissance. Les symptômes peuvent comprendre :

• Pétéchies ou purpura.
• Ictère et hyperbilirubinémie conjuguée.
• Hépatosplénomégalie.
• Thrombopénie.
• Microcéphalie.
• Retard de croissance intra-utérin.
• Hypotonie, convulsions ou autre anomalie neurologique.
• Surdité neurosensorielle.
• Choriorétinite.
• Calcifications périventriculaires, ventriculomégalie, kystes, anomalies de la substance blanche ou anomalies du développement cortical.

La prévalence mondiale est estimée à environ 0,64 % des naissances. Environ 17 à 20 % des enfants infectés développent des séquelles graves à long terme. Les enfants symptomatiques ont un risque nettement plus élevé de surdité et de handicap neurodéveloppemental, mais les enfants asymptomatiques à la naissance peuvent aussi développer une surdité tardive ou évolutive [9].

Bilan et diagnostic

Évaluation initiale

Le bilan doit répondre à trois questions :

1. Le patient appartient-il à un groupe à risque dans lequel le CMV est susceptible de provoquer une maladie ?
2. Existe-t-il une infection active à CMV ?
3. Le CMV explique-t-il les symptômes du patient, ou s'agit-il d'une découverte fortuite ?

L'anamnèse doit préciser le type et la date de la transplantation, le statut sérologique du donneur et du receveur, les immunosuppresseurs, les traitements du rejet, la maladie du greffon contre l'hôte, le statut VIH, le taux de CD4, une grossesse, une prématurité, une prophylaxie anti-CMV antérieure et une exposition antérieure aux antiviraux.

Le bilan biologique de base en cas de suspicion de CMV cliniquement significatif comprend habituellement une numération formule sanguine avec formule leucocytaire, la créatinine, les électrolytes, la bilirubine, les ALAT, ASAT et PAL. Chez l'immunodéprimé, on réalise une PCR CMV quantitative sur plasma ou sang total.

flowchart TD
A["Suspicion de CMV<br>cliniquement significatif<br>chez un patient à risque"] --> B["PCR CMV quantitative sanguine,<br>NFS, créatinine<br>et bilan hépatique"]
B --> C["Symptômes ou signes<br>d'un organe spécifique ?"]
C -->|Non| E["Traitement préemptif si<br>ADNémie au-dessus du seuil local<br>ou nettement croissante"]
C -->|Oui| D["Diagnostic ciblé d'organe :<br>biopsie, LBA, fond d'œil<br>ou LCR"]
D --> H["Maladie d'organe à CMV<br>probable ou prouvée ?"]
H -->|Non| I["Rechercher d'autres<br>causes"]
H -->|Oui| J["Valganciclovir ou<br>ganciclovir intraveineux ;<br>réduire l'immunosuppression"]
E --> K["PCR CMV, NFS et<br>créatinine hebdomadaires"]
J --> K
K --> L["ADNémie persistante ou<br>croissante, ou absence<br>d'amélioration après 2 semaines ?"]
L -->|Non| M["Traiter jusqu'à disparition<br>des symptômes et ADN du CMV<br>sous le seuil de quantification<br>sur 1–2 prélèvements"]
L -->|Oui| N["Vérifier dose, absorption<br>et immunosuppression ;<br>génotypage de résistance"]

Prise en charge simplifiée en cas de suspicion de CMV cliniquement significatif chez l'immunodéprimé. La PCR sanguine témoigne d'une infection mais ne prouve pas une maladie d'organe, et une maladie d'organe localisée peut exister sans ADNémie mesurable. Le seuil de traitement préemptif est local et lié au type de transplantation et à la plateforme analytique [3,5].

PCR CMV quantitative

Le test quantitatif d'acide nucléique est la référence pour le diagnostic et la surveillance de l'ADNémie CMV. Les résultats doivent être exprimés en UI/mL et suivis avec le même type de prélèvement et la même méthode analytique. Le plasma et le sang total ne sont pas directement comparables. Un changement de laboratoire ou de plateforme peut produire de fausses variations de charge virale.

Il n'existe pas de seuil de traitement universel. La variabilité analytique, le type de prélèvement, la population de patients et le risque immunologique font que les unités internationales n'éliminent pas totalement les différences entre méthodes [6]. Une variation inférieure à environ 0,5 log10 UI/mL à faible charge virale peut être proche de la variabilité de la méthode et doit être interprétée avec prudence. La vitesse d'augmentation et le temps de doublement de la charge virale peuvent être plus importants qu'une valeur basse isolée.

Chez les patients à haut risque, des prélèvements répétés doivent être réalisés à intervalle rapproché. Dans la stratégie préemptive après transplantation, on recourt souvent à un prélèvement hebdomadaire pendant la période à risque. Le seuil local de traitement doit être documenté et lié au type de transplantation et à la plateforme analytique.

Sérologie

Adultes immunocompétents

Les IgG anti-CMV témoignent d'une exposition antérieure mais non d'une maladie actuelle. Les IgM anti-CMV peuvent étayer une suspicion de primo-infection, mais elles peuvent persister longtemps, apparaître lors d'une réactivation et présenter des réactions croisées avec d'autres affections. La séroconversion des IgG, de négatives à positives, est la preuve sérologique la plus fiable de primo-infection.

Chez un patient immunocompétent présentant un syndrome mononucléosique typique, la sérologie peut suffire. La PCR sanguine est rarement nécessaire si l'évolution est bénigne.

Femmes enceintes

La primo-infection maternelle est diagnostiquée de la façon la plus fiable par une séroconversion IgG documentée. En cas d'IgM et d'IgG positives, l'avidité des IgG doit être déterminée. Une avidité élevée en début de grossesse plaide fortement contre une infection au cours des trois derniers mois, tandis qu'une avidité faible est en faveur d'une primo-infection récente. Les IgM seules ne doivent pas être utilisées pour dater l'infection ni pour décider d'un diagnostic prénatal invasif [9,10].

La pratique suédoise de dépistage systématique peut différer du consensus européen de 2024, qui préconise une sérologie précoce. Lorsque le dépistage systématique n'est pas appliqué, un prélèvement doit au minimum être envisagé en cas de syndrome mononucléosique, d'hépatite inexpliquée ou d'anomalies échographiques faisant suspecter une infection fœtale.

Maladie invasive d'organe

L'ADNémie CMV ne prouve pas qu'un organe donné est infecté. À l'inverse, une maladie d'organe localisée peut exister sans ADNémie mesurable.

Maladie digestive

Une endoscopie avec biopsies multiples des berges des ulcérations et de toute autre muqueuse anormale est recommandée lorsque le diagnostic est incertain ou a des conséquences sur l'immunosuppression. L'histologie peut montrer des cellules cytomégaliques et des inclusions intranucléaires. L'immunohistochimie augmente la sensibilité. La PCR tissulaire est sensible mais peut détecter de faibles quantités de virus ne correspondant pas à une maladie.

Pneumopathie

Le bilan repose sur la TDM thoracique et le lavage bronchoalvéolaire. Rechercher simultanément bactéries, champignons, Pneumocystis jirovecii et autres virus. Une PCR CMV négative dans le LBA a une valeur prédictive négative élevée, mais un faible niveau positif peut correspondre à une excrétion. Après allogreffe de cellules souches, un seuil d'au moins 3,0 log10 UI/mL dans le LBA a été proposé comme argument en faveur d'une pneumopathie à CMV probable, mais ce seuil n'est pas généralisable et n'est pas validé pour toutes les populations de patients [3].

Rétinite

Une évaluation ophtalmologique urgente est essentielle. Le diagnostic repose habituellement sur l'aspect typique du fond d'œil. La PCR sur humeur aqueuse ou vitré est particulièrement utile en cas de lésions atypiques et pour distinguer le CMV du virus herpès simplex, du virus varicelle-zona et de la toxoplasmose [8].

Atteinte du SNC

Le LCR est analysé par PCR CMV, numération cellulaire, protéinorachie, glycorachie et large bilan microbiologique. L'IRM cérébrale ou médullaire est choisie selon le syndrome. Une PCR sanguine négative n'exclut pas une atteinte localisée du SNC.

Diagnostic pendant la grossesse

La PCR CMV sur liquide amniotique est la méthode de référence du diagnostic prénatal. L'amniocentèse ne doit être réalisée qu'après un délai suffisant depuis l'infection maternelle. Le consensus européen indique qu'un prélèvement à partir de 17 semaines d'aménorrhée peut être fiable si au moins huit semaines se sont écoulées depuis l'infection. De nombreux cliniciens retiennent encore 21 semaines d'aménorrhée ou plus et un intervalle d'au moins six à huit semaines [9].

En cas d'infection fœtale confirmée, on réalise des échographies ciblées répétées et habituellement une IRM fœtale au troisième trimestre. Des anomalies cérébrales sévères sont de très mauvais pronostic. Une échographie et une IRM normales correspondent à un risque très faible d'atteinte neurologique modérée ou sévère, mais n'excluent pas une surdité neurosensorielle.

flowchart TD
A["Femme enceinte avec<br>suspicion d'infection à CMV"] --> B["IgG et IgM anti-CMV"]
B --> C["Séroconversion IgG<br>documentée ?"]
C -->|Non| D["IgG et IgM<br>toutes deux positives ?"]
D -->|Oui| E["Avidité des IgG faible ?"]
D -->|Non| N["Argument contre une<br>primo-infection récente"]
E -->|Non| F["Avidité élevée en début<br>de grossesse : argument<br>contre une infection au cours<br>des trois derniers mois"]
C -->|Oui| P["Primo-infection<br>maternelle"]
E -->|Oui| P
P --> G["Infection périconceptionnelle<br>ou au premier<br>trimestre ?"]
G -->|Oui| H["Valaciclovir 2 g × 4<br>jusqu'à l'amniocentèse,<br>après contact avec un<br>centre de médecine fœtale"]
G -->|Non| I["PCR CMV sur liquide amniotique<br>à partir de 17 SA et au moins<br>8 semaines après l'infection"]
H --> I
I --> K["Infection fœtale démontrée ?"]
K -->|Oui| L["Échographies ciblées<br>répétées et IRM fœtale<br>au troisième trimestre"]
K -->|Non| M["Suite de la prise en charge<br>selon le centre de<br>médecine fœtale"]

Bilan sérologique et prénatal en cas de suspicion de primo-infection à CMV pendant la grossesse. Les IgM seules ne doivent pas être utilisées pour dater l'infection. Le moment de l'amniocentèse suit le consensus européen ; de nombreux cliniciens attendent 21 semaines d'aménorrhée ou plus, et la pratique suédoise peut différer. Le valaciclovir n'est administré qu'après contact avec un centre régional de médecine fœtale [9,11].

Diagnostic chez le nouveau-né

L'infection congénitale à CMV doit être mise en évidence sur un prélèvement réalisé dans les 21 jours suivant la naissance. Au-delà, il n'est plus possible de distinguer de façon fiable une infection congénitale d'une infection acquise en postnatal.

• La PCR urinaire est la méthode diagnostique de référence.
• La PCR salivaire est simple et sensible, mais un résultat positif doit être confirmé par une PCR urinaire.
• Le prélèvement salivaire ne doit pas être réalisé juste après une tétée, car un allaitement récent peut donner un résultat faussement positif.
• La PCR sur buvard (sang séché) peut être utilisée rétrospectivement, mais un résultat négatif n'exclut pas une infection congénitale à CMV.
• Les IgM ont une sensibilité insuffisante.
• Des IgG positives chez le nouveau-né peuvent correspondre à des anticorps maternels et ne confirment pas l'infection [9,11].

Après confirmation de l'infection, on réalise les mesures anthropométriques (poids, taille, périmètre crânien), un examen clinique complet incluant l'examen neurologique, une numération formule sanguine, la bilirubine, un bilan hépatique et rénal, une évaluation audiologique diagnostique, un fond d'œil et une échographie transfontanellaire. L'IRM est recommandée en cas de symptômes, de surdité, de choriorétinite ou d'échographie pathologique.

Diagnostics différentiels

Syndrome mononucléosique

• Virus d'Epstein-Barr.
• Primo-infection par le VIH.
• Toxoplasmose.
• HHV-6.
• Hépatite virale.
• Réaction médicamenteuse.
• Hémopathie maligne.

Fièvre et cytopénies chez l'immunodéprimé

• Sepsis bactérien.
• Virus d'Epstein-Barr et syndrome lymphoprolifératif post-transplantation.
• HHV-6.
• Adénovirus.
• Parvovirus B19.
• Toxicité médicamenteuse, en particulier mycophénolate, triméthoprime-sulfaméthoxazole et ganciclovir.
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire.
• Maladie du greffon contre l'hôte.
• Rejet ou rechute de la maladie sous-jacente.

Diarrhée et colite

• Clostridioides difficile.
• Norovirus, adénovirus et autres virus entériques.
• Entérite bactérienne.
• Parasites.
• Colite induite par le mycophénolate.
• Maladie du greffon contre l'hôte.
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin.
• Colite ischémique.

Pneumopathie

• Pneumocystis jirovecii.
• Aspergillus et autres moisissures.
• Pneumonie bactérienne.
• Virus respiratoires.
• Toxoplasma.
• Pneumopathie médicamenteuse.
• Œdème pulmonaire, hémorragie alvéolaire ou syndrome de pneumopathie idiopathique.

Rétinite

• Nécrose rétinienne aiguë due au virus herpès simplex ou au virus varicelle-zona.
• Nécrose rétinienne externe progressive.
• Rétinochoroïdite toxoplasmique.
• Syphilis.
• Lymphome intraoculaire.
• Rétinopathie liée au VIH.

Infection congénitale

• Toxoplasmose.
• Rubéole.
• Syphilis.
• Virus herpès simplex.
• Virus varicelle-zona.
• Virus Zika.
• Syndromes microcéphaliques génétiques.
• Maladies métaboliques.

Traitement

Immunocompétents

La primo-infection non compliquée relève d'un traitement symptomatique. Un traitement antiviral n'est pas recommandé en routine, car la guérison spontanée est la règle et les preuves contrôlées d'un bénéfice clinique font défaut.

En cas de maladie menaçant le pronostic vital ou de maladie invasive d'organe, le ganciclovir ou le valganciclovir peuvent être envisagés après avis infectiologique. Un déficit immunitaire méconnu doit être recherché en parallèle. La réactivation du CMV chez les patients de réanimation est associée à une durée de séjour plus longue et à une mortalité plus élevée, mais la causalité est incertaine et un traitement systématique sur la seule base de l'ADNémie ne peut être recommandé [25].

Médicaments antiviraux

Toutes les posologies ci-dessous concernent l'adulte à fonction rénale normale, sauf mention contraire. Le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet et le cidofovir doivent être adaptés à la fonction rénale. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP), le protocole local et un pharmacologue clinicien doivent être consultés en cas d'insuffisance rénale, de dialyse ou d'épuration extrarénale continue.

Traitement initial de la maladie à CMV chez l'adulte

Le valganciclovir 900 mg deux fois par jour est le traitement de premier choix en cas de maladie légère à modérée chez un patient cliniquement stable dont l'absorption est fiable. Le ganciclovir intraveineux 5 mg/kg toutes les 12 heures est recommandé en cas de :

• Maladie menaçant le pronostic vital ou rapidement évolutive.
• Pneumopathie sévère ou atteinte du SNC.
• Maladie digestive marquée ou absorption incertaine.
• Charge virale très élevée.
• Maladie critique.
• Traitement initial d'une rétinite menaçant la vision, souvent associé à un traitement local.

Le relais du ganciclovir intraveineux par le valganciclovir peut être effectué lorsque le patient est stabilisé et que l'absorption est jugée fiable.

L'ADN du CMV est habituellement contrôlé chaque semaine. L'amélioration clinique et la décroissance virologique sont attendues progressivement. Traiter jusqu'à la disparition des symptômes et jusqu'à ce que l'ADN du CMV soit sous le seuil de quantification de la technique sur un ou deux prélèvements espacés d'au moins une semaine environ. La durée minimale de traitement est habituellement de deux semaines, mais la maladie invasive d'organe nécessite souvent un traitement plus long [2,5].

Réduire l'immunosuppression si cela est possible sans risque inacceptable de rejet ou de maladie du greffon contre l'hôte. Évaluer en particulier les corticoïdes et le mycophénolate, mais toute modification doit être coordonnée avec le centre de transplantation référent.

Effets indésirables et surveillance

Le ganciclovir et le valganciclovir peuvent provoquer une neutropénie, une leucopénie, une anémie et une thrombopénie. La numération formule sanguine est contrôlée au moins une fois par semaine pendant le traitement d'induction. La fonction rénale guide la posologie. En cas de neutropénie, les autres médicaments myélotoxiques doivent également être réévalués. Un traitement bref par G-CSF peut être envisagé pour permettre un traitement antiviral efficace.

Le foscarnet peut provoquer une insuffisance rénale aiguë, une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hypokaliémie, une hyperphosphatémie ou une hypophosphatémie ainsi que des ulcérations génitales. La créatinine, le calcium, le magnésium, le potassium et le phosphate sont surveillés de façon rapprochée, souvent quotidiennement au début.

Le cidofovir présente une néphrotoxicité tubulaire importante et son usage est restreint. La créatinine et la protéinurie sont contrôlées avant chaque dose. Tout traitement néphrotoxique concomitant doit être évité.

CMV réfractaire et résistant

Le CMV réfractaire est défini comme une ADNémie persistante ou croissante après au moins deux semaines de traitement correctement dosé. Une augmentation de plus de 1 log10 est fortement évocatrice d'une réfractarité virologique. L'absence d'amélioration clinique d'une maladie d'organe prouvée après deux semaines répond à la définition clinique correspondante [3].

Vérifier d'abord :

• L'observance.
• La dose de valganciclovir au regard de la fonction rénale actuelle.
• L'absorption digestive.
• Les interactions médicamenteuses.
• La possibilité de réduire l'immunosuppression.
• Que les symptômes sont réellement dus au CMV.
• Que la PCR sanguine reflète la maladie d'organe localisée.

Demander un génotypage de résistance lorsque la charge virale est suffisante. Les mutations UL97 confèrent habituellement une résistance au ganciclovir. Les mutations UL54 peuvent entraîner une résistance ou une résistance croisée au ganciclovir, au cidofovir et au foscarnet. Les mutations UL56 sont associées à la résistance au létermovir. La résistance au maribavir est principalement due à des mutations de UL97 [3,24].

Le maribavir 400 mg deux fois par jour est une option importante en cas de CMV réfractaire ou résistant après transplantation. Dans l'essai SOLSTICE, une clairance confirmée de l'ADNémie CMV à huit semaines a été obtenue chez 55,7 % des patients sous maribavir contre 23,9 % sous traitement choisi par l'investigateur. Le maribavir a entraîné moins de neutropénies que le ganciclovir ou le valganciclovir et moins d'insuffisances rénales aiguës que le foscarnet [23]. La dysgueusie est fréquente. Les concentrations de tacrolimus et d'autres immunosuppresseurs peuvent augmenter et doivent être surveillées.

Le maribavir ne doit pas être associé au ganciclovir ni au valganciclovir, car l'inhibition de UL97 s'oppose à l'activation du ganciclovir. Le maribavir ne doit pas être choisi en cas de rétinite ou d'encéphalite à CMV, car sa pénétration oculaire et dans le SNC est insuffisante.

Le foscarnet reste une option essentielle en cas de résistance de haut niveau au ganciclovir, de maladie sévère, de charge virale très élevée ou de rétinite et d'encéphalite pour lesquelles le maribavir n'est pas adapté. Le létermovir peut, dans des cas particuliers, être utilisé en prophylaxie secondaire ou en traitement de sauvetage, mais les données dans la maladie avérée sont limitées et la barrière génétique à la résistance est relativement faible [24].

Rétinite à CMV

La rétinite à CMV impose une collaboration immédiate entre ophtalmologiste, infectiologue et spécialiste référent. Un traitement d'induction systémique est administré par valganciclovir ou ganciclovir intraveineux. En cas de lésions proches de la macula ou du nerf optique, de maladie étendue ou d'effet systémique lent, le traitement est souvent complété par des injections intravitréennes de ganciclovir ou de foscarnet selon le protocole du service d'ophtalmologie.

Chez les personnes vivant avec le VIH, un traitement antirétroviral efficace doit être instauré ou optimisé. Pendant la restauration immunitaire, une uvéite de restauration immunitaire peut survenir. Des examens réguliers du fond d'œil sont nécessaires jusqu'à ce que les lésions soient inactives et que l'immunité soit restaurée [8].

CMV pendant la grossesse

En cas de primo-infection à CMV confirmée en période périconceptionnelle ou au premier trimestre, le consensus européen recommande le valaciclovir 2 g quatre fois par jour, soit 8 g par jour au total, le plus tôt possible et jusqu'à l'amniocentèse [9]. Dans un essai randomisé, la PCR sur liquide amniotique était positive chez 11 % des patientes sous valaciclovir et 30 % sous placebo [11].

Il s'agit d'un traitement à forte dose, qui doit être conduit par des experts en médecine fœtale et en infectiologie. La créatinine doit être contrôlée avant et pendant le traitement, et des apports hydriques suffisants doivent être assurés. Des atteintes rénales aiguës ont été rapportées. La recommandation suédoise, la disponibilité du médicament et l'indication autorisée peuvent différer du consensus européen, de sorte que le traitement ne doit pas être instauré sans contact avec un centre régional de médecine fœtale.

Les immunoglobulines hyperimmunes anti-CMV ne sont pas recommandées en routine. Un grand essai randomisé n'a montré aucune réduction de l'infection congénitale ni de la mortalité périnatale par rapport au placebo [12]. Un essai randomisé antérieur n'avait pas non plus montré d'effet statistiquement significatif [13].

Infection congénitale à CMV chez le nouveau-né

Le traitement doit être débuté rapidement, de préférence avant l'âge d'un mois. Les indications claires de traitement sont l'infection symptomatique modérée ou sévère, en particulier en cas de :

• Microcéphalie ou symptômes neurologiques.
• Imagerie cérébrale pathologique.
• Choriorétinite.
• Surdité neurosensorielle.
• Thrombopénie marquée ou hépatite cliniquement significative.
• Atteinte multiviscérale.

Le valganciclovir est administré à 16 mg/kg per os toutes les 12 heures pendant six mois. Le ganciclovir intraveineux 6 mg/kg toutes les 12 heures est utilisé en cas de maladie critique ou lorsqu'un traitement entéral n'est pas possible.

Six semaines de ganciclovir intraveineux ont réduit le risque de détérioration auditive chez les enfants symptomatiques avec atteinte du SNC, mais une neutropénie de grade 3 ou 4 est survenue chez 63 % d'entre eux [14]. Dans une étude ultérieure, six mois de valganciclovir n'ont pas amélioré l'audition à six mois par rapport à six semaines de traitement, mais ont apporté des bénéfices modérés sur l'audition et le développement du langage entre 12 et 24 mois [15].

Le consensus européen recommande un traitement également en cas de surdité neurosensorielle isolée [9]. Les données sont plus faibles que dans la maladie symptomatique marquée, de sorte que la décision doit être individualisée. Les enfants asymptomatiques avec une audition normale et un bilan normal ne sont pas traités en routine.

Pendant le traitement, la numération formule sanguine, la créatinine et le bilan hépatique sont contrôlés au moins toutes les deux semaines pendant le premier mois, puis habituellement tous les mois. La dose est adaptée au poids actuel et à la fonction rénale. En cas de neutropénie marquée, une interruption du traitement ou une modification de la dose est réalisée, et le G-CSF peut être envisagé.

Infection à CMV acquise en postnatal chez le prématuré

Le CMV postnatal est transmis principalement par le lait maternel et peut provoquer un tableau pseudo-septique, une pneumopathie, une hépatite, une neutropénie et une thrombopénie chez les grands prématurés ou les enfants de très faible poids de naissance. Le diagnostic requiert la mise en évidence du CMV après l'âge de trois semaines et, de préférence, un prélèvement salivaire ou urinaire négatif au cours des 21 premiers jours de vie.

L'infection asymptomatique n'est pas traitée. En cas de maladie sévère, le ganciclovir 6 mg/kg par voie intraveineuse toutes les 12 heures peut être administré initialement pendant au moins deux semaines, avec réévaluation de la clinique et de la charge virale. Le valganciclovir 16 mg/kg toutes les 12 heures peut être envisagé lorsque l'enfant est stable et tolère un traitement entéral. Les données sont limitées, en particulier avant 32 semaines d'âge gestationnel [16].

Prévention chez les patients transplantés

Prophylaxie et traitement préemptif

Deux stratégies principales sont utilisées :

• Prophylaxie universelle : un traitement antiviral est administré à tous les patients d'un groupe à risque défini pendant une période déterminée.
• Traitement préemptif : la PCR CMV est contrôlée régulièrement et le traitement est débuté lorsqu'un seuil défini localement ou une charge virale nettement croissante est atteint.

La prophylaxie réduit le risque de maladie à CMV et de décès après transplantation d'organe solide. Dans une revue Cochrane, la prophylaxie antivirale a réduit la maladie à CMV avec un risque relatif de 0,42 et la mortalité totale avec un risque relatif de 0,63 par rapport au placebo ou à l'absence de traitement [20]. La stratégie préemptive entraîne une moindre exposition aux médicaments myélotoxiques. Par rapport à la prophylaxie, elle semble associée à un risque similaire de maladie à CMV et de mortalité, mais à davantage d'infections à CMV et à moins de leucopénies et de neutropénies [21].

Le choix de la stratégie dépend de l'organe, du statut sérologique D/R, de l'immunosuppression et de la capacité locale de surveillance PCR rapprochée. Une situation D+/R− après transplantation pulmonaire ou tout autre risque très élevé plaide habituellement en faveur de la prophylaxie. Les transplantés rénaux et hépatiques R+ peuvent, dans certains programmes, être pris en charge selon une stratégie préemptive.

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Les recommandations actuelles de l'European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL) comprennent la PCR quantitative, la prophylaxie par létermovir et une prise en charge adaptée au risque de l'infection réfractaire ou résistante [17]. La prophylaxie par létermovir est administrée aux receveurs séropositifs pour le CMV et associée à la poursuite de la surveillance par PCR. Dans l'essai d'enregistrement, 37,5 % des patients sous létermovir ont présenté une infection à CMV cliniquement significative ou n'avaient pas de données pour le critère de jugement, contre 60,6 % sous placebo [18]. Une revue systématique des essais de prophylaxie anciens et récents a montré une réduction de l'infection et de la maladie à CMV, tandis que le bénéfice sur la mortalité était principalement attribuable à l'essai du létermovir [19].

Transplantation d'organe solide

Le valganciclovir est une prophylaxie établie, habituellement 900 mg une fois par jour avec adaptation à la fonction rénale. La durée de la prophylaxie varie selon l'organe et le groupe de risque. Un risque élevé nécessite souvent six mois, tandis que les transplantés pulmonaires peuvent recevoir jusqu'à douze mois.

Le létermovir est une alternative dans certains groupes. Chez les transplantés rénaux D+/R−, le létermovir pendant 200 jours s'est montré non inférieur au valganciclovir pour prévenir la maladie à CMV jusqu'à la semaine 52, 10,4 % et 11,8 % respectivement. Une leucopénie ou une neutropénie est survenue chez 26 % des patients sous létermovir et 64 % sous valganciclovir [22]. La disponibilité et l'indication autorisée en Suède doivent être vérifiées.

Le létermovir est inactif sur le virus herpès simplex et le virus varicelle-zona. Une prophylaxie distincte, par exemple par aciclovir, peut donc être nécessaire. Le létermovir interagit avec la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus et plusieurs antifongiques azolés. Des dosages de concentration et des adaptations posologiques sont souvent nécessaires.

Le tableau résume les stratégies préventives après transplantation. Les posologies concernent l'adulte à fonction rénale normale ; le valganciclovir est adapté à la fonction rénale.

Suivi et pronostic

Après traitement d'une maladie à CMV

Surveiller les symptômes cliniques, la fonction de l'organe, la numération formule sanguine, la fonction rénale et la PCR CMV quantitative. Les rechutes sont plus fréquentes chez les patients sous immunosuppression intense persistante, avec une charge virale initiale élevée, une réponse virologique lente, une maladie digestive ou un statut D+/R−.

La prophylaxie secondaire n'est pas recommandée systématiquement pour tous, mais peut être envisagée après une maladie sévère, des rechutes répétées, une reconstitution immunitaire lente ou lorsque l'immunosuppression ne peut pas être réduite. La stratégie doit être décidée avec le centre de transplantation.

Les tests d'immunité T spécifique du CMV peuvent renseigner sur la reconstitution immunitaire et le risque de rechute, mais les méthodes analytiques ne sont pas encore suffisamment standardisées pour guider à elles seules le traitement. La thérapie par lymphocytes T spécifiques de virus est prometteuse dans le CMV réfractaire sévère, principalement après allogreffe de cellules souches, mais doit être utilisée en priorité dans le cadre d'études ou dans un centre hautement spécialisé [24].

Suivi de l'infection congénitale à CMV

Tous les enfants atteints d'infection congénitale à CMV doivent bénéficier d'une évaluation audiologique diagnostique. Les enfants ayant une audition normale sont suivis sur le plan audiologique jusqu'à l'âge d'au moins cinq ans, habituellement :

• Tous les trois à six mois pendant la première année de vie.
• Tous les six à douze mois jusqu'à l'âge de trois ans.
• Une fois par an jusqu'à l'âge d'au moins cinq ou six ans.

Des exceptions s'appliquent en cas de primo-infection maternelle démontrée plus tardive au cours de la grossesse. En cas de primo-infection au troisième trimestre et d'audition normale à la naissance, le consensus européen ne recommande pas de suivi audiologique, et en cas de primo-infection au deuxième trimestre, il n'existe pas de consensus complet sur la nécessité d'un suivi [9].

Les enfants présentant une surdité nécessitent un suivi audiologique plus rapproché et une prise en charge précoce par appareillage auditif, implant cochléaire et soutien du langage lorsque cela est indiqué. La surdité peut être tardive, fluctuante ou évolutive et peut également apparaître dans l'oreille auparavant la meilleure.

Les enfants symptomatiques à la naissance, ceux infectés au premier trimestre ou à un moment inconnu, ou présentant une imagerie pathologique, une surdité ou une choriorétinite doivent bénéficier d'une évaluation structurée du développement au moins jusqu'à l'entrée à l'école. Évaluer la motricité, le langage, la cognition, le comportement, la vision et la fonction vestibulaire. Une évaluation neurodéveloppementale formelle est recommandée entre 24 et 36 mois chez les enfants à risque [9].

Un suivi ophtalmologique à long terme est nécessaire en cas de choriorétinite ou d'autre atteinte oculaire. Les enfants dont l'examen ophtalmologique initial est normal n'ont habituellement pas besoin d'examens de routine répétés.

Le pronostic est le meilleur en cas d'infection asymptomatique, d'audition normale et de bilan neuroradiologique normal. Les enfants symptomatiques ont un risque élevé de handicap neurologique. Une échographie cérébrale et une IRM normales sont des éléments pronostiques très favorables, mais n'excluent pas une surdité ultérieure.

Sources

1. Zuhair M et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Reviews in Medical Virology 2019. PMID: 30706584
2. Piret J, Boivin G. Management of Cytomegalovirus Infections in the Era of the Novel Antiviral Players, Letermovir and Maribavir. Infectious Disease Reports 2024. PMID: 38247977
3. Ljungman P et al. Consensus Definitions of Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Patients Including Resistant and Refractory CMV for Use in Clinical Trials: 2024 Update From the Transplant Associated Virus Infections Forum. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 39041385
4. Rafailidis PI et al. Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virology Journal 2008. PMID: 18371229
5. Kotton CN et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018. PMID: 29596116
6. Hayden RT, Caliendo AM. Persistent Challenges of Interassay Variability in Transplant Viral Load Testing. Journal of Clinical Microbiology 2020. PMID: 32554479
7. Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterology Research and Practice 2019. PMID: 30984257
8. Zhang J et al. Cytomegalovirus Retinitis: Clinical Manifestations, Diagnosis and Treatment. Viruses 2024. PMID: 39339903
9. Leruez-Ville M et al. Consensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European congenital infection initiative. Lancet Regional Health Europe 2024. PMID: 38590940
10. Choodinatha HK et al. Cytomegalovirus infection during pregnancy. Obstetrics & Gynecology Science 2023. PMID: 37537975
11. Shahar-Nissan K et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020. PMID: 32919517
12. Hughes BL et al. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 34320288
13. Revello MG et al. A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 24693891
14. Kimberlin DW et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. Journal of Pediatrics 2003. PMID: 12915819
15. Kimberlin DW et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. New England Journal of Medicine 2015. PMID: 25738669
16. Carmona AS, Kakkar F, Gantt S. Perinatal Cytomegalovirus Infection. Current Treatment Options in Pediatrics 2022. PMID: 36465883
17. Ljungman P et al. Recommendations from the 10th European Conference on Infections in Leukaemia for the management of cytomegalovirus in patients after allogeneic haematopoietic cell transplantation and other T-cell-engaging therapies. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 40188837
18. Marty FM et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. New England Journal of Medicine 2017. PMID: 29211658
19. Chen K et al. Antiviral prophylaxis for cytomegalovirus infection in allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood Advances 2018. PMID: 30154125
20. Vernooij RWM et al. Antiviral medications for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2024. PMID: 38700045
21. Vernooij RWM et al. Pre-emptive treatment for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2025. PMID: 39807668
22. Limaye AP et al. Letermovir vs Valganciclovir for Prophylaxis of Cytomegalovirus in High-Risk Kidney Transplant Recipients: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37279999
23. Avery RK et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases 2022. PMID: 34864943
24. Walti CS et al. New Treatment Options for Refractory/Resistant CMV Infection. Transplant International 2023. PMID: 37901297
25. Li X et al. Cytomegalovirus infection and outcome in immunocompetent patients in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. BMC Infectious Diseases 2018. PMID: 29954328