Anémie : carence martiale, carence vitaminique, inflammation et hémolyse

Résumé

L'anémie correspond à une concentration d'hémoglobine inférieure à la limite de référence du laboratoire pour l'âge, le sexe et la situation physiologique du patient. L'anémie n'est pas un diagnostic final mais une anomalie qui impose une démarche étiologique. Le bilan repose principalement sur l'anamnèse, l'hémogramme avec indices érythrocytaires, les réticulocytes, le frottis sanguin, le bilan martial, les marqueurs inflammatoires, la fonction rénale ainsi que des analyses ciblées à la recherche d'une carence vitaminique et d'une hémolyse.

Les mécanismes les plus fréquents sont :

• carence martiale par pertes sanguines, besoins accrus, apports insuffisants ou malabsorption
• carence en vitamine B12 ou en folates avec altération de la synthèse de l'ADN
• inflammation avec rétention du fer médiée par l'hepcidine et inhibition de l'érythropoïèse
• insuffisance rénale avec déficit relatif en érythropoïétine et carence martiale fonctionnelle
• hémolyse avec raccourcissement de la durée de vie des érythrocytes
• maladie médullaire, médicaments ou autre défaut de production érythrocytaire

La carence martiale doit être à la fois traitée et expliquée. Chez l'homme et chez la femme ménopausée présentant une anémie ferriprive récente, une perte sanguine digestive, y compris d'origine néoplasique, doit généralement être exclue. La maladie cœliaque est retrouvée chez environ 3 à 5 % des patients explorés pour une anémie ferriprive [1].

La ferritine est l'examen isolé le plus utile pour le diagnostic de carence martiale. Une ferritine inférieure à 15 µg/L est fortement évocatrice de réserves épuisées, tandis qu'une valeur inférieure à 30 µg/L traduit habituellement des réserves basses. Une ferritine normale ou élevée n'exclut pas une carence martiale en cas d'inflammation. Un coefficient de saturation de la transferrine inférieur à 20 % est en faveur d'une érythropoïèse limitée par le fer [1,2].

La carence en vitamine B12 peut entraîner une atteinte neurologique sans anémie ni macrocytose associées. En cas de forte suspicion clinique, en particulier en présence de symptômes neurologiques, le traitement ne doit pas être retardé par des valeurs limites ou par l'attente de résultats complémentaires.

Une hémolyse est suspectée devant une réticulocytose, une élévation de la lactate déshydrogénase, une hyperbilirubinémie non conjuguée et une haptoglobine basse. Le test direct à l'antiglobuline permet d'identifier une hémolyse d'origine immunologique. Une anémie sévère ou rapidement progressive, un saignement actif, une hémolyse marquée, une pancytopénie, des schizocytes ou des symptômes neurologiques et cardiorespiratoires justifient une évaluation en urgence.

Contexte et épidémiologie

L'anémie est fréquente dans le monde entier, et la carence martiale en est la cause curable la plus fréquente. Une carence martiale peut exister avant toute baisse de l'hémoglobine et entraîner alors fatigue, diminution des capacités physiques et syndrome des jambes sans repos malgré un hémogramme normal. Les enfants, les personnes réglées, les femmes enceintes, les sujets âgés et les patients atteints de maladie inflammatoire chronique, de néphropathie ou de pathologie digestive constituent des groupes particulièrement à risque [3].

L'anémie du sujet âgé est souvent multifactorielle. Les composantes habituelles sont la carence martiale, l'inflammation, la maladie rénale chronique, les carences vitaminiques et les hémopathies clonales ou autres maladies médullaires. Même une anémie légère est associée, chez le sujet âgé, à une altération de la fonction physique, des fonctions cognitives et de la qualité de vie. L'anémie ne doit donc pas être considérée comme une conséquence normale du vieillissement [4].

Érythropoïèse normale

Les érythrocytes sont produits dans la moelle osseuse sous l'effet de l'érythropoïétine, principalement synthétisée par les reins en réponse à l'hypoxie tissulaire. Une érythropoïèse normale nécessite notamment :

• une moelle osseuse fonctionnelle
• une stimulation suffisante par l'érythropoïétine
• du fer disponible pour la synthèse de l'hémoglobine
• de la vitamine B12 et des folates pour la synthèse de l'ADN
• une durée de vie suffisante des érythrocytes circulants

Le taux de réticulocytes reflète la production érythrocytaire médullaire du moment. Une élévation adaptée des réticulocytes en présence d'une anémie oriente vers une perte sanguine ou une hémolyse. Une valeur basse ou insuffisamment élevée oriente vers un défaut de production, par exemple en cas de carence martiale, d'inflammation, d'insuffisance rénale, de carence vitaminique ou de maladie médullaire.

Métabolisme du fer et hepcidine

Le fer de l'organisme est principalement recyclé à partir des érythrocytes sénescents. Seule une faible quantité est absorbée quotidiennement par l'intestin. Le fer est exporté des entérocytes et des macrophages par la ferroportine. L'hepcidine, produite par le foie, se lie à la ferroportine et entraîne l'internalisation puis la dégradation de ce transporteur.

Au cours de l'inflammation, l'interleukine-6 notamment stimule la production d'hepcidine. Il en résulte :

• une diminution de l'absorption intestinale du fer
• une séquestration du fer dans les macrophages
• un fer sérique et un coefficient de saturation de la transferrine bas
• une quantité de fer disponible insuffisante pour l'érythropoïèse malgré des réserves conservées ou augmentées

Les cytokines inflammatoires inhibent en outre les progéniteurs érythroïdes, diminuent la sensibilité médullaire à l'érythropoïétine et raccourcissent la durée de vie des érythrocytes. L'anémie inflammatoire est donc habituellement normocytaire, mais peut devenir discrètement microcytaire [5].

Vitamine B12 et folates

La vitamine B12 est absorbée dans l'iléon terminal après liaison au facteur intrinsèque, produit par les cellules pariétales de l'estomac. Une carence peut survenir en cas de gastrite auto-immune, de gastrectomie, de chirurgie bariatrique, de maladie ou de résection iléale, d'apports insuffisants prolongés et avec certains médicaments. Le protoxyde d'azote peut inactiver la vitamine B12 et provoquer des symptômes neurologiques graves malgré une concentration sérique normale.

La vitamine B12 et les folates sont nécessaires à une synthèse normale de l'ADN. Leur carence entraîne une érythropoïèse inefficace, une macrocytose et des anomalies mégaloblastiques. La macrocytose peut toutefois manquer en cas de carence martiale ou de thalassémie associée. Les autres causes de macrocytose sont l'alcool, les hépatopathies, l'hypothyroïdie, la réticulocytose, les médicaments et le syndrome myélodysplasique [6].

Hémolyse

L'hémolyse peut être intravasculaire ou extravasculaire. Dans l'hémolyse intravasculaire, les érythrocytes sont détruits dans la circulation, ce qui peut entraîner une hémoglobinémie, une hémoglobinurie, une haptoglobine effondrée et une élévation marquée de la lactate déshydrogénase. L'hémolyse extravasculaire se produit principalement dans la rate et le foie et s'accompagne souvent d'un ictère et d'une splénomégalie.

Les anémies hémolytiques peuvent être :

• d'origine immunologique, par exemple l'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds
• médiées par le complément, par exemple la maladie des agglutinines froides
• mécaniques, par exemple en cas de microangiopathie ou de prothèse valvulaire mécanique
• congénitales, par exemple sphérocytose héréditaire, déficit enzymatique ou hémoglobinopathie
• infectieuses ou toxiques
• secondaires à des médicaments
• dues à une hémoglobinurie paroxystique nocturne

Présentation clinique

Les symptômes ne dépendent pas uniquement du taux d'hémoglobine. La rapidité de la baisse de l'hémoglobine, l'âge, les comorbidités et la capacité de compensation cardiorespiratoire sont au moins aussi importants.

Symptômes généraux de l'anémie

Les symptômes fréquents sont :

• fatigue et diminution de l'endurance
• dyspnée d'effort
• palpitations
• sensations vertigineuses ou lipothymies
• céphalées
• troubles de la concentration
• frilosité
• diminution des capacités physiques

En cas d'anémie sévère ou d'installation rapide, le patient peut présenter une dyspnée de repos, une tachycardie, une hypotension, un angor, une insuffisance cardiaque, une syncope ou des troubles de la conscience. Les patients dont l'anémie s'est installée lentement peuvent être étonnamment peu symptomatiques, même avec une hémoglobine basse.

Signes évocateurs de carence martiale

Les manifestations plus spécifiques sont :

• pagophagie, envie compulsive de glace
• autre forme de pica
• syndrome des jambes sans repos
• glossite
• perlèche
• ongles fragiles ou koïlonychie
• chute de cheveux
• dysphagie en cas de rare atteinte muqueuse

L'anamnèse doit rechercher les saignements menstruels, des symptômes digestifs, du sang dans les selles, un méléna, une hématurie, des épistaxis, des dons de sang, les habitudes alimentaires, une grossesse, des antécédents chirurgicaux et la prise par exemple d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

Signes de carence en vitamine B12

La carence en vitamine B12 peut entraîner :

• paresthésies et diminution de la sensibilité vibratoire
• ataxie sensitive et troubles de la marche
• faiblesse musculaire
• troubles cognitifs
• dépression, irritabilité ou psychose
• glossite
• symptômes dysautonomiques

Les symptômes neurologiques peuvent survenir sans anémie ni macrocytose. Un retard thérapeutique augmente le risque de séquelles neurologiques définitives [7,8].

La carence en folates entraîne habituellement des symptômes hématologiques et muqueux, mais pas l'atteinte neurologique typique observée en cas de carence en vitamine B12.

Signes en cas d'inflammation et de néphropathie

L'anémie inflammatoire s'installe habituellement de façon progressive. Le tableau clinique est souvent dominé par la maladie sous-jacente, par exemple une infection, une maladie rhumatismale, une maladie inflammatoire chronique de l'intestin, un cancer ou une insuffisance cardiaque. La maladie rénale chronique entraîne souvent une anémie normocytaire avec une réponse réticulocytaire insuffisante.

Signes d'hémolyse

L'hémolyse peut entraîner :

• ictère
• urines foncées
• splénomégalie
• douleurs lombaires ou abdominales
• fièvre et altération de l'état général
• chute rapide de l'hémoglobine
• thrombose

La maladie des agglutinines froides peut en outre entraîner une acrocyanose, des manifestations de type Raynaud et une aggravation au froid. L'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds peut débuter de façon aiguë et mettre en jeu le pronostic vital. L'hémolyse auto-immune peut être primitive ou secondaire à une maladie auto-immune, une infection, un syndrome lymphoprolifératif, un déficit immunitaire, une transplantation ou un médicament [9,10].

Diagnostics différentiels

Le volume globulaire moyen (VGM) permet une première classification utile, mais les formes mixtes sont fréquentes. Un VGM normal n'exclut ni une carence martiale, ni une carence vitaminique, ni une hémolyse.

Carence martiale ou thalassémie

Le trait thalassémique s'accompagne souvent d'une microcytose marquée au regard du degré d'anémie, d'une numération érythrocytaire relativement élevée et de réserves en fer normales. Les indices discriminants mathématiques peuvent servir d'aide mais ne sont pas suffisamment fiables pour un diagnostic définitif. En cas de microcytose avec bilan martial normal, une électrophorèse de l'hémoglobine doit être envisagée [11].

Carence vitaminique ou autre macrocytose

Les macro-ovalocytes et les polynucléaires neutrophiles hypersegmentés orientent vers une anémie mégaloblastique. Les macrocytes arrondis et les cellules cibles s'observent plus souvent en cas d'hépatopathie. Des polynucléaires neutrophiles dysplasiques, des plaquettes anormales, une leucopénie ou une thrombopénie associée et l'absence de réponse au traitement vitaminique font suspecter un syndrome myélodysplasique [6].

Inflammation ou carence martiale absolue

L'inflammation et la carence martiale coexistent souvent. L'anémie inflammatoire typique se caractérise par un fer sérique bas, un coefficient de saturation de la transferrine bas et une ferritine normale ou élevée. Une ferritine comprise entre 30 et 100 µg/L dans un contexte inflammatoire peut être compatible avec une carence martiale mixte, absolue et fonctionnelle. Le récepteur soluble de la transferrine et le rapport entre le récepteur soluble de la transferrine et le logarithme de la ferritine peuvent être utiles lorsque ces dosages sont disponibles [12].

Hémolyse ou perte sanguine

L'hémolyse comme l'hémorragie aiguë peuvent entraîner une réticulocytose. Une hyperbilirubinémie non conjuguée, une élévation de la lactate déshydrogénase et une haptoglobine basse orientent vers une hémolyse. Un saignement doit néanmoins être envisagé, en particulier lorsque les marqueurs d'hémolyse sont difficiles à interpréter en raison d'une atteinte hépatique, d'une inflammation ou de lésions tissulaires associées.

Maladie médullaire

Suspecter une maladie médullaire en cas de :

• anémie associée à une leucopénie ou à une thrombopénie
• cellules immatures ou dysplasiques sur le frottis sanguin
• réticulocytes très bas
• macrocytose sans carence vitaminique identifiée
• symptômes généraux, adénopathies ou splénomégalie
• anémie persistante inexpliquée
• absence de réponse à un traitement adapté

Un avis hématologique et un examen de la moelle osseuse peuvent alors être nécessaires.

Bilan diagnostique

Évaluer d'abord le caractère urgent

Une prise en charge urgente est nécessaire en cas de :

• instabilité hémodynamique ou hémorragie importante en cours
• douleur thoracique, syncope, dyspnée de repos ou insuffisance cardiaque
• chute rapide de l'hémoglobine
• hémolyse sévère avec altération de l'état général
• schizocytes associés à une thrombopénie ou à une atteinte d'organe
• pancytopénie ou suspicion de leucémie aiguë
• symptômes neurologiques marqués en cas de suspicion de carence en vitamine B12

Une valeur isolée d'hémoglobine doit toujours être interprétée en fonction des symptômes, des paramètres vitaux, de l'évolution et des comorbidités.

Anamnèse

Rechercher en particulier :

• le mode d'installation et l'évolution dans le temps
• l'abondance des règles et les métrorragies
• méléna, rectorragies, hématémèse et hématurie
• alimentation, alcool et pica
• grossesse et allaitement
• dons de sang
• chirurgie digestive ou bariatrique
• diarrhée, perte de poids et autres éléments évocateurs de malabsorption
• néphropathie, maladie auto-immune, infection, cancer et insuffisance cardiaque
• antécédents familiaux d'anémie, de lithiase biliaire, de splénectomie ou d'hémoglobinopathie
• médicaments et compléments alimentaires
• consommation de protoxyde d'azote
• fièvre, sueurs nocturnes et perte de poids
• hémogrammes antérieurs et réponses thérapeutiques antérieures

Les médicaments peuvent intervenir par saignement, hémolyse, myélosuppression, effet antifolique ou altération de l'absorption du fer et de la vitamine B12.

Examen clinique

Évaluer :

• pâleur, ictère et pétéchies
• pouls, pression artérielle, saturation et signes d'insuffisance cardiaque
• cavité buccale, langue, commissures labiales et ongles
• examen neurologique avec réflexes, sensibilité, pallesthésie et marche
• examen abdominal incluant le foie et la rate
• aires ganglionnaires
• signes de saignement
• lésions cutanées évocatrices d'une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique

Examens biologiques de base

Un bilan initial approprié comprend habituellement :

• hémogramme avec VGM, TCMH et IDR
• réticulocytes
• ferritine
• transferrine ou capacité totale de fixation du fer et coefficient de saturation de la transferrine
• CRP, parfois VS
• créatinine et débit de filtration glomérulaire estimé
• bilan hépatique
• vitamine B12 et folates
• TSH en cas de macrocytose ou de suspicion clinique
• frottis sanguin lorsque la cause n'est pas évidente

Le fer sérique varie au cours du nycthémère et est influencé par l'alimentation et l'inflammation. Il ne doit pas être utilisé seul pour diagnostiquer une carence martiale.

Réponse réticulocytaire

Le taux de réticulocytes doit être interprété en fonction de la sévérité de l'anémie. Une faible augmentation en pourcentage peut être insuffisante en cas d'anémie sévère.

• Des réticulocytes élevés orientent vers une hémolyse, un saignement ou une récupération après traitement.
• Des réticulocytes bas ou insuffisamment élevés orientent vers un défaut de production.
• Une réticulocytopénie au cours d'une hémolyse est un signe d'alerte et peut être due à une atteinte médullaire, une infection, une carence associée ou des anticorps dirigés contre les précurseurs érythroïdes.

Bilan de la carence martiale

La ferritine est l'examen de première intention. Avec une ferritine inférieure à 30 µg/L, une carence martiale est probable et la spécificité est élevée. Dans une revue systématique diagnostique, le seuil de 30 µg/L avait une sensibilité poolée de 79 % et une spécificité de 98 % chez des adultes consultants, mais le niveau de preuve était faible et les résultats variaient selon les populations [2].

En cas d'inflammation, le coefficient de saturation de la transferrine, la CRP et le contexte clinique doivent également être pris en compte. La ferritine peut être faussement normale ou élevée. Les éléments suivants sont en faveur d'une érythropoïèse limitée par le fer :

• coefficient de saturation de la transferrine inférieur à 20 %
• contenu en hémoglobine des réticulocytes bas
• proportion élevée d'hématies hypochromes
• récepteur soluble de la transferrine élevé
• augmentation nette de l'hémoglobine après traitement martial

Une augmentation de l'hémoglobine d'au moins 10 g/L en environ deux semaines après l'instauration d'un traitement martial est fortement évocatrice d'une carence martiale absolue, à condition que le traitement ait été pris et que le saignement ne se soit pas poursuivi de façon importante [1].

Rechercher la cause de la carence martiale

Les causes fréquentes sont :

• ménorragies
• pertes sanguines digestives
• grossesse
• dons de sang fréquents
• apports alimentaires en fer insuffisants
• maladie cœliaque
• maladie inflammatoire chronique de l'intestin
• gastrite atrophique
• gastrectomie ou chirurgie bariatrique
• autre maladie de l'intestin grêle
• saignement d'origine médicamenteuse
• saignement des voies urinaires

Chez l'homme et chez la femme ménopausée présentant une anémie ferriprive récente, une gastroscopie et une coloscopie sont généralement recommandées en l'absence d'autre explication suffisante. Le coloscanner peut constituer une alternative lorsque la coloscopie n'est pas appropriée. Si ces examens sont normaux mais que l'anémie récidive ou ne répond pas au traitement, une exploration de l'intestin grêle peut être nécessaire, en premier lieu par vidéocapsule endoscopique [1].

La sérologie de la maladie cœliaque doit faire partie du bilan d'une anémie ferriprive inexpliquée. Un examen d'urines doit être réalisé à la recherche d'une hématurie. Les règles sont une explication fréquente chez la femme jeune, mais une carence martiale sévère, récidivante ou disproportionnée impose un bilan plus large.

Bilan de la carence en vitamine B12

La vitamine B12 sérique ou la vitamine B12 active (holotranscobalamine) est utilisée en première intention. Il n'existe pas de marqueur isolé parfait. Les méthodes et intervalles de référence varient selon les laboratoires, si bien que les seuils décisionnels locaux doivent être utilisés [8].

En cas de valeur limite et de suspicion clinique persistante, l'acide méthylmalonique et l'homocystéine peuvent être utilisés :

• l'acide méthylmalonique est élevé en cas de carence en vitamine B12, mais peut aussi augmenter en cas d'insuffisance rénale
• l'homocystéine augmente en cas de carence en vitamine B12 comme en folates et est également influencée par la fonction rénale et d'autres carences vitaminiques
• en cas de suspicion de carence fonctionnelle en vitamine B12 liée au protoxyde d'azote, l'homocystéine est particulièrement utile, car la vitamine B12 sérique peut être normale [8]

En cas de carence avérée, la cause doit être recherchée. Envisager :

• une carence d'apport alimentaire
• une gastrite auto-immune et une anémie de Biermer
• une chirurgie digestive
• une maladie ou une résection iléale
• la metformine ou un traitement antisécrétoire acide prolongé
• une pullulation bactérienne
• le protoxyde d'azote

En cas de suspicion de gastrite auto-immune, les anticorps anti-facteur intrinsèque et anti-cellules pariétales peuvent être dosés. Des anticorps négatifs n'excluent pas le diagnostic. L'anémie de Biermer est une manifestation tardive de la gastrite auto-immune et est associée à un risque accru de néoplasie gastrique. Un nouveau diagnostic peut donc justifier une gastroscopie avec biopsies ciblées [13].

Bilan de la carence en folates

Une carence en folates doit être envisagée en cas de macrocytose, de dénutrition, de consommation importante d'alcool, de malabsorption, de grossesse et de traitement par antifoliques. Doser simultanément la vitamine B12, car un traitement par folates peut améliorer l'hémogramme sans traiter l'atteinte neurologique en cas de carence en vitamine B12 associée.

Bilan de l'hémolyse

Prescrire :

• réticulocytes
• lactate déshydrogénase
• bilirubine totale et fractionnée
• haptoglobine
• frottis sanguin
• test direct à l'antiglobuline
• créatinine et examen d'urines

Le frottis sanguin peut montrer des sphérocytes, des schizocytes, des drépanocytes, des cellules mordues, des corps de Heinz ou des parasites. La présence de schizocytes associés à une thrombopénie et à une atteinte d'organe impose une évaluation urgente à la recherche d'une microangiopathie thrombotique.

Le test direct à l'antiglobuline est central en cas de suspicion d'anémie hémolytique auto-immune. Un test positif montre la présence d'immunoglobulines ou de complément fixés sur les érythrocytes, mais doit être interprété à la lumière de preuves d'une hémolyse réelle. Le test peut être positif sans hémolyse et négatif dans une faible proportion des cas d'hémolyse auto-immune [9,10].

En cas de suspicion d'hémoglobinurie paroxystique nocturne, une cytométrie en flux des granulocytes et des monocytes est réalisée afin d'identifier un déficit en protéines à ancre glycosylphosphatidylinositol. La maladie doit être envisagée en cas d'hémolyse intravasculaire inexpliquée, de thrombose de localisation inhabituelle ou d'insuffisance médullaire [14,15].

Critères diagnostiques

Anémie

L'anémie est définie en premier lieu par une hémoglobine inférieure à la limite inférieure de référence du laboratoire. Les seuils couramment utilisés chez l'adulte sont :

Les intervalles de référence locaux et adaptés à la grossesse doivent être utilisés. Le volume plasmatique influence la concentration d'hémoglobine. Une déshydratation peut masquer une anémie et un remplissage vasculaire peut entraîner une baisse factice.

Carence martiale et anémie ferriprive

Une carence martiale absolue est très probable en cas de :

• ferritine inférieure à 15 µg/L, évocatrice de réserves épuisées
• ferritine inférieure à 30 µg/L, habituellement évocatrice de réserves basses

En présence d'une anémie et d'une inflammation, une carence martiale peut exister avec une ferritine nettement plus élevée. Une ferritine inférieure à 45 µg/L a été proposée comme seuil diagnostique pratique dans le cadre du bilan digestif, tandis qu'une ferritine jusqu'à 100 µg/L peut être compatible avec une carence martiale en cas d'inflammation active. Un coefficient de saturation de la transferrine inférieur à 20 % est en faveur d'une restriction en fer [1,12].

L'anémie ferriprive associe une anémie et des preuves d'une carence martiale absolue ou une réponse hématologique nette au traitement martial.

Anémie inflammatoire

Le diagnostic est clinique et repose sur :

• une maladie sous-jacente inflammatoire, infectieuse ou maligne connue
• une anémie avec réponse réticulocytaire insuffisante
• un fer sérique bas et un coefficient de saturation de la transferrine bas
• une ferritine normale ou élevée
• l'absence d'une autre cause prédominante

Une carence martiale absolue associée est fréquente et doit être activement recherchée. L'anémie inflammatoire est un diagnostic d'exclusion, et non une explication permettant de clore le bilan sans éléments à l'appui [5].

Carence en vitamine B12

Le diagnostic repose sur une combinaison d'éléments cliniques et biologiques :

• vitamine B12 sérique basse ou vitamine B12 active basse
• en cas de valeur limite incertaine, acide méthylmalonique ou homocystéine élevés
• tableau clinique compatible, par exemple neuropathie ou anémie mégaloblastique
• réponse hématologique ou biochimique au traitement

La macrocytose n'est pas nécessaire au diagnostic.

Anémie hémolytique

L'anémie hémolytique est retenue lorsque l'anémie s'associe à des signes de destruction érythrocytaire accrue, habituellement :

• réticulocytose
• bilirubine non conjuguée élevée
• lactate déshydrogénase élevée
• haptoglobine diminuée

L'anémie hémolytique auto-immune nécessite en outre des arguments en faveur d'une destruction d'origine immunologique, habituellement un test direct à l'antiglobuline positif, après évaluation des autres causes possibles.

Traitement

Traiter la cause sous-jacente tout en corrigeant la carence ou l'anémie. Le traitement ne doit pas se substituer au bilan nécessaire.

Anémie ferriprive

Fer par voie orale

Le traitement de première intention de l'anémie ferriprive non compliquée repose habituellement sur un comprimé de sulfate ferreux, de fumarate ferreux ou de gluconate ferreux une fois par jour. L'absorption est diminuée par les aliments, le calcium, le thé, le café et certains médicaments, mais en cas d'effets indésirables digestifs, la prise au cours du repas peut constituer un compromis raisonnable.

Les effets indésirables fréquents sont :

• nausées
• douleurs abdominales
• constipation
• diarrhée
• selles foncées

En cas d'intolérance, la dose peut être réduite ou administrée un jour sur deux. Une revue systématique n'a pas retrouvé de différence notable d'augmentation de l'hémoglobine entre une administration quotidienne et une administration un jour sur deux, tandis que les nausées, le goût métallique et les modifications du transit étaient moins fréquents avec le traitement un jour sur deux [16].

Chez la femme réglée, le fer quotidien réduit le risque d'anémie et de carence martiale et améliore l'hémoglobine et les capacités physiques, mais les effets indésirables digestifs sont plus fréquents qu'avec un placebo ou l'absence de traitement [17].

Contrôler la réponse thérapeutique dans un délai de deux à quatre semaines. Une augmentation nette de l'hémoglobine est attendue si le diagnostic est exact, si le médicament est pris et si le saignement ne dépasse pas la production. Poursuivre habituellement environ trois mois après la normalisation de l'hémoglobine afin de reconstituer les réserves [1].

L'absence de réponse peut être due à :

• une mauvaise observance
• un saignement persistant
• un diagnostic erroné
• une malabsorption
• une inflammation avec hepcidine élevée
• une carence vitaminique associée
• une maladie médullaire

Fer par voie intraveineuse

Le fer intraveineux est envisagé en cas de :

• intolérance au fer oral
• réponse insuffisante malgré un traitement bien conduit
• malabsorption
• maladie inflammatoire chronique de l'intestin active
• maladie rénale chronique avancée
• déficit en fer important nécessitant une correction rapide
• pertes sanguines persistantes
• besoin d'une optimisation rapide avant certaines interventions chirurgicales

Dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, le fer intraveineux entraîne probablement un peu plus de réponses thérapeutiques que le fer oral. Dans une revue Cochrane, le risque relatif de réponse au traitement était de 1,17 et le nombre de patients à traiter par voie intraveineuse pour obtenir une réponse supplémentaire (NNT) était de 11, mais le niveau de preuve était faible [18].

Les préparations modernes de fer intraveineux entraînent rarement une hypersensibilité grave, mais doivent être administrées dans un lieu où les réactions peuvent être prises en charge. Une extravasation peut entraîner une coloration cutanée prolongée.

Le carboxymaltose ferrique est particulièrement associé à l'hypophosphatémie. Dans une méta-analyse, l'incidence était de 47 % après carboxymaltose ferrique contre 4 % après dérisomaltose ferrique. Le risque était plus élevé en cas de carence martiale marquée et de fonction rénale normale, et l'hypophosphatémie persistait pendant plusieurs mois chez certains patients [19]. Contrôler la phosphatémie en cas de doses répétées ou élevées, de facteurs de risque ou de symptômes tels qu'une faiblesse d'apparition récente, des douleurs osseuses ou une fatigue persistante.

Carence en vitamine B12

Traiter immédiatement en présence de symptômes neurologiques, d'une anémie mégaloblastique ou d'une forte suspicion clinique de carence rapidement progressive. Les prélèvements à visée étiologique sont si possible réalisés avant le traitement, mais celui-ci ne doit pas être retardé dans les formes graves [8].

Le traitement parentéral est privilégié initialement en cas de :

• symptômes neurologiques
• anémie sévère
• suspicion de malabsorption marquée
• mauvaise observance des comprimés
• besoin d'une réponse substitutive rapide et sûre

La vitamine B12 orale à forte dose peut être utilisée chez de nombreux patients, même lorsque l'absorption dépendante du facteur intrinsèque est altérée, car une faible fraction est absorbée passivement. Dans trois petites études randomisées, 1 000 µg par voie orale quotidiennement ont permis une normalisation de la vitamine B12 sérique comparable à celle obtenue par voie intramusculaire. Le niveau de preuve concernant les symptômes cliniques et l'effet à long terme était toutefois faible [20].

En cas de cause irréversible, par exemple une gastrite auto-immune avec anémie de Biermer, une gastrectomie ou une résection étendue de l'iléon terminal, une substitution à vie est habituellement nécessaire.

Surveiller la clinique, l'hémogramme et si besoin les marqueurs métaboliques. Les symptômes neurologiques s'améliorent souvent plus lentement que l'hémogramme et peuvent devenir définitifs si le traitement a été instauré tardivement.

Carence en folates

Administrer une supplémentation en acide folique après avoir exclu une carence associée en vitamine B12 ou après avoir débuté son traitement. Corriger simultanément une carence d'apport, une consommation excessive d'alcool, une malabsorption ou une cause médicamenteuse. Un traitement isolé par folates peut normaliser l'anémie en cas de carence mixte, mais laisser sans traitement l'atteinte neurologique liée à la vitamine B12.

Anémie inflammatoire

Le traitement principal est le contrôle de la maladie sous-jacente. Rechercher et traiter une carence martiale absolue associée. Le fer oral est moins efficace lorsque l'hepcidine est élevée, et le fer intraveineux peut donc être indiqué dans certaines situations.

Les agents stimulant l'érythropoïèse sont principalement utilisés chez des patients sélectionnés atteints de maladie rénale chronique, d'anémie induite par la chimiothérapie et de certaines maladies médullaires. Le traitement nécessite un avis spécialisé, car un taux d'hémoglobine trop élevé et des doses élevées peuvent augmenter le risque de thrombose et d'événements cardiovasculaires.

En cas de maladie rénale chronique, le bilan martial et les autres causes curables doivent être évalués avant ou parallèlement au traitement par agents stimulant l'érythropoïèse. Les recommandations actuelles incluent également les inhibiteurs de la prolyl hydroxylase du facteur induit par l'hypoxie (inhibiteurs de HIF-PH), mais le choix de la molécule, les indications et la disponibilité varient et relèvent de la prise en charge néphrologique spécialisée [21,22].

En cas de cancer, un traitement par agents stimulant l'érythropoïèse peut être envisagé pour une anémie induite par la chimiothérapie lorsque le traitement n'est pas à visée curative et que l'hémoglobine est descendue en dessous de 100 g/L. L'objectif est le taux d'hémoglobine le plus bas permettant de réduire les besoins transfusionnels. Le traitement n'est pas recommandé en routine en cas d'anémie sans chimiothérapie myélosuppressive en cours, à l'exception de certains syndromes myélodysplasiques [23].

Anémie hémolytique auto-immune

Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds

Les glucocorticoïdes constituent le traitement de première intention de l'anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds cliniquement significative. La prednisolone à environ 1 mg/kg par jour est souvent utilisée initialement, suivie d'une décroissance lente après obtention de la réponse. Plus de 80 % des patients répondent initialement, mais les rechutes sont fréquentes [10].

Le rituximab est un traitement de deuxième ligne établi et peut être envisagé précocement en cas de maladie sévère ou de risque élevé de toxicité des corticoïdes. Une revue Cochrane de deux études randomisées a montré que l'ajout du rituximab aux glucocorticoïdes peut plus que doubler la probabilité de réponse hématologique complète à douze mois, mais le niveau de preuve était faible [24].

Une splénectomie ou un autre traitement immunosuppresseur peut être indiqué en cas de maladie réfractaire. Rechercher les causes secondaires et évaluer le risque thrombotique. En cas d'hémolyse grave, une collaboration étroite entre hématologue et médecine transfusionnelle est nécessaire.

Maladie des agglutinines froides

Éviter le froid et maintenir au chaud le patient et les solutés de perfusion. Les glucocorticoïdes sont peu efficaces et ne doivent pas être utilisés en routine. En cas d'anémie symptomatique, de fatigue marquée ou de symptômes circulatoires significatifs, un traitement ciblant les lymphocytes B est utilisé, par exemple le rituximab seul ou associé à la bendamustine chez les patients éligibles. L'inhibiteur du complément sutimlimab peut réduire rapidement l'hémolyse et les besoins transfusionnels, mais nécessite un traitement continu et un suivi spécialisé [10,25].

Transfusion

La transfusion de concentrés de globules rouges traite les conséquences physiologiques immédiates de l'anémie, mais pas sa cause. La décision doit reposer sur les symptômes, l'état hémodynamique, un saignement en cours, la rapidité de la baisse de l'hémoglobine et les comorbidités.

Chez les patients hémodynamiquement stables sans facteur de risque particulier, une stratégie restrictive est souvent utilisée, habituellement avec transfusion seulement pour une hémoglobine d'environ 70 à 80 g/L. Dans une revue Cochrane de 61 études randomisées incluant 27 639 adultes, une stratégie restrictive a réduit de 42 % la proportion de patients transfusés (RR 0,58 ; IC à 95 % 0,52–0,65) sans différence de mortalité à 30 jours (RR 1,01 ; IC à 95 % 0,90–1,14 ; 44 études) par rapport à une stratégie libérale. Les exceptions étaient l'hémorragie digestive, pour laquelle la stratégie restrictive était associée à une mortalité à 30 jours plus faible, et les patients en réanimation avec lésion cérébrale, pour lesquels la stratégie libérale était associée à un meilleur pronostic neurologique à 6–12 mois [26].

Le niveau de preuve est moins solide en cas d'infarctus du myocarde aigu, d'insuffisance médullaire chronique et de certaines hémopathies malignes. En cas d'anémie symptomatique ou d'ischémie myocardique, une transfusion peut être nécessaire à un taux d'hémoglobine plus élevé. Transfuser si possible une unité à la fois et réévaluer cliniquement.

En cas d'hémolyse auto-immune, les épreuves de compatibilité peuvent être complexes. Une transfusion vitale ne doit toutefois pas être retardée au seul motif qu'une compatibilité sérologique complète est difficile à obtenir.

Suivi

Après traitement martial

Contrôler l'hémogramme après deux à quatre semaines. Évaluer :

• l'augmentation de l'hémoglobine
• les symptômes
• l'observance
• les effets indésirables
• un saignement en cours

Après normalisation de l'hémoglobine, le fer oral est habituellement poursuivi pendant environ trois mois. La ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine peuvent ensuite être utilisés pour évaluer les réserves, mais la ferritine ne doit pas être contrôlée trop tôt après une administration de fer intraveineux, car sa valeur peut alors être transitoirement élevée.

Après la fin du traitement, l'hémogramme peut être contrôlé périodiquement, par exemple tous les six mois au début, en particulier en cas de risque de récidive [1]. Une carence martiale récidivante impose une nouvelle évaluation à la recherche d'un saignement, d'une malabsorption et d'une maladie sous-jacente.

Après traitement par vitamine B12 ou folates

Une augmentation des réticulocytes et une amélioration de l'hémogramme sont attendues au cours des premières semaines de traitement. L'absence de réponse doit conduire à vérifier :

• l'exactitude du diagnostic
• l'observance
• une carence martiale associée
• une inflammation persistante
• une maladie médullaire

Les symptômes neurologiques sont suivis cliniquement. La vitamine B12 sérique peut devenir élevée sous traitement et ne constitue alors pas une mesure fiable de l'effet tissulaire. En cas de cause permanente, le traitement est poursuivi à vie.

Les patients atteints de gastrite auto-immune nécessitent une évaluation à la fois de la vitamine B12 et du bilan martial. Ils peuvent également présenter une maladie thyroïdienne auto-immune associée. La surveillance endoscopique est individualisée en fonction des résultats histologiques et du risque de cancer [13].

En cas d'anémie inflammatoire et de néphropathie

Suivre l'hémoglobine parallèlement à l'activité de la maladie sous-jacente, à la fonction rénale et au bilan martial. Une ferritine en hausse ne signifie pas nécessairement que les réserves en fer sont reconstituées si l'inflammation s'aggrave simultanément. Sous agents stimulant l'érythropoïèse, un contrôle régulier de l'hémoglobine, de la pression artérielle, du bilan martial et du risque thrombotique est nécessaire.

Après une hémolyse

Surveiller :

• hémoglobine
• réticulocytes
• bilirubine
• lactate déshydrogénase
• haptoglobine
• effets indésirables médicamenteux
• signes de thrombose et d'infection

En cas d'hémolyse auto-immune, une rechute doit être suspectée devant une fatigue d'apparition récente, un ictère ou des urines foncées. Une cause secondaire peut ne devenir apparente qu'au cours du suivi.

Quand contacter un hématologue

Adresser le patient à un hématologue ou demander son avis en cas de :

• anémie inexpliquée ou progressive
• suspicion d'hémolyse
• pancytopénie ou autre cytopénie combinée
• frottis sanguin pathologique
• suspicion de syndrome myélodysplasique ou d'autre maladie médullaire
• réticulocytes très bas
• besoins transfusionnels
• suspicion d'hémoglobinurie paroxystique nocturne
• absence de réponse à un traitement bien conduit
• hémolyse auto-immune récidivante ou sévère

Sources

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Garcia-Casal MN et al. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34028001
3. Kolarš B et al. Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia: A Comprehensive Overview of Established and Emerging Concepts. Pharmaceuticals 2025. PMID: 40872496
4. Stauder R et al. Anemia at older age: etiologies, clinical implications, and management. Blood 2018. PMID: 29141943
5. Weiss G et al. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
6. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. J Gen Fam Med 2017. PMID: 29264027
7. Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood 2017. PMID: 28360040
8. Harrington DJ et al. The application and interpretation of laboratory biomarkers for the evaluation of vitamin B12 status. Ann Clin Biochem 2025. PMID: 39367523
9. Hill A, Hill QA. Autoimmune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018. PMID: 30504336
10. Barcellini W, Fattizzo B. Autoimmune Hemolytic Anemias: Challenges in Diagnosis and Therapy. Transfus Med Hemother 2024. PMID: 39371250
11. Hoffmann JJ et al. Discriminant indices for distinguishing thalassemia and iron deficiency in patients with microcytic anemia: a meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2015. PMID: 26536581
12. Mücke V et al. Diagnosis and treatment of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2017. PMID: 28042234
13. Shah SC et al. AGA Clinical Practice Update on the Diagnosis and Management of Atrophic Gastritis: Expert Review. Gastroenterology 2021. PMID: 34454714
14. Babushok DV. When does a PNH clone have clinical significance? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2021. PMID: 34889408
15. Borowitz MJ et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom 2010. PMID: 20533382
16. Kamath S et al. Daily versus alternate day oral iron therapy in iron deficiency anemia: a systematic review. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2024. PMID: 37979057
17. Low MS et al. Daily iron supplementation for improving anaemia, iron status and health in menstruating women. Cochrane Database Syst Rev 2016. PMID: 27087396
18. Gordon M et al. Interventions for treating iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33471939
19. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside, a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021. PMID: 33188534
20. Wang H et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev 2018. PMID: 29543316
21. Babitt JL et al. Executive Summary of the KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2026. PMID: 41485807
22. Ku E et al. Novel anemia therapies in chronic kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes Controversies Conference. Kidney Int 2023. PMID: 37236424
23. Bohlius J et al. Management of Cancer-Associated Anemia With Erythropoiesis-Stimulating Agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2019. PMID: 30969847
24. Liu AP, Cheuk DK. Disease-modifying treatments for primary autoimmune haemolytic anaemia. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 33786812
25. Gabbard AP, Booth GS. Cold Agglutinin Disease. Clin Hematol Int 2020. PMID: 34595449
26. Carson JL et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2025. PMID: 41114449