COVID-19 : tableau clinique, diagnostic et traitement

Résumé

La COVID-19 est due au SARS-CoV-2 et va de l'infection asymptomatique à l'infection virale des voies respiratoires, à la pneumopathie, à l'insuffisance respiratoire hypoxémique et à la défaillance multiviscérale. La durée d'incubation des variants Omicron BA.1, BA.2 et BA.5 était en moyenne d'environ 3,5 à 4 jours, et la transmission peut survenir avant le début des symptômes [1]. L'âge avancé est le principal facteur de risque de forme grave. Le risque augmente également en cas d'immunodépression, d'obésité, de diabète, de maladie cardiaque, pulmonaire ou rénale chronique, de grossesse et de multimorbidité. La vaccination protège mieux et plus durablement contre les formes nécessitant une hospitalisation et contre le décès que contre l'infection [2,3].

Le diagnostic est confirmé en premier lieu par un test d'amplification des acides nucléiques, généralement la RT-PCR. Les tests antigéniques ont une spécificité élevée mais une sensibilité plus faible, en particulier en début ou en fin d'évolution. Un test antigénique négatif n'exclut donc pas une COVID-19 en cas de forte suspicion clinique [4,5]. La radiographie thoracique ou la tomodensitométrie (TDM) servent à évaluer la pneumopathie et les complications, et non à établir à elles seules l'infection.

Les patients présentant une forme légère et un faible risque relèvent d'un traitement symptomatique. Les patients à haut risque de progression doivent être évalués précocement pour un traitement antiviral. Le nirmatrelvir associé au ritonavir dans les 5 jours est généralement le traitement de première intention lorsque les interactions et la fonction rénale le permettent. Le remdésivir intraveineux pendant 3 jours, débuté dans les 7 jours, constitue une alternative. Les corticoïdes systémiques ne doivent pas être administrés pour la seule COVID-19 en l'absence d'hypoxémie. En cas de COVID-19 nécessitant une hospitalisation avec besoin en oxygène, la dexaméthasone est administrée à la dose de 6 mg par jour pendant 10 jours au maximum. En cas d'hypoxémie rapidement progressive et d'inflammation systémique, une immunomodulation complémentaire par baricitinib ou tocilizumab doit être envisagée. Tous les patients hospitalisés doivent faire l'objet d'une évaluation du risque thromboembolique veineux et du risque hémorragique.

Contexte et épidémiologie

Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN enveloppé, transmis principalement par des particules respiratoires contenant le virus. Le risque de transmission est maximal lors de contacts étroits et prolongés, en particulier en intérieur et en cas de ventilation insuffisante. La contagiosité avant le début des symptômes contribue de façon importante à la diffusion.

Les caractéristiques du virus ont évolué au cours de la pandémie. Dans une revue systématique, la durée moyenne d'incubation estimée était de 6,5 jours pour la souche initiale, de 4,6 jours pour Delta et de 3,5 à 4,1 jours pour les premiers variants Omicron. L'intervalle sériel était plus court que la durée d'incubation, ce qui plaide en faveur d'une transmission présymptomatique substantielle [1]. La durée d'incubation et la période de contagiosité dépendent également d'une infection antérieure, de la vaccination, de l'âge et de l'immunodépression.

Le risque individuel d'évolution grave est aujourd'hui nettement plus faible qu'au cours de la première année de la pandémie. Cela tient à la vaccination, à l'immunité post-infectieuse, à l'évolution des variants viraux et à l'efficacité des traitements. Ce risque reste toutefois inégalement réparti. Une méta-analyse européenne portant sur plus de 56 millions de personnes a estimé l'efficacité vaccinale contre les formes graves à 87 % après la primovaccination et à 88 % après une dose de rappel. La protection contre l'infection par Omicron était nettement plus faible et déclinait plus rapidement que la protection contre les formes graves [2].

Facteurs de risque de COVID-19 grave

L'évaluation du risque doit intégrer l'âge, le statut vaccinal, le délai depuis la dernière dose de vaccin ou la dernière infection, les comorbidités, le degré d'immunodépression et l'état clinique actuel. Le risque est particulièrement accru en cas de :

• âge avancé, surtout au-delà de 75 ans
• greffe d'organe ou de cellules souches
• hémopathie maligne ou chimiothérapie en cours
• traitement déplétant les lymphocytes B
• corticothérapie à forte dose ou autre immunodépression significative
• maladie rénale chronique, en particulier insuffisance rénale avancée
• maladie pulmonaire chronique, y compris la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et la pneumopathie interstitielle sévère
• insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique ou maladie cérébrovasculaire
• diabète
• obésité
• grossesse
• plusieurs maladies chroniques associées.

À l'ère d'Omicron, la maladie cérébrovasculaire, la BPCO, le diabète, les cardiopathies et l'insuffisance cardiaque sont restés associés à un risque accru d'hospitalisation ou de décès. Dans une méta-analyse, les risques relatifs rapportés se situaient entre 1,27 et 1,78 selon la maladie et le critère de jugement [3]. Un diagnostic isolé ne constitue toutefois pas automatiquement une indication thérapeutique. Le bénéfice absolu du traitement antiviral est maximal lorsque plusieurs facteurs de risque coexistent ou lorsque la réponse immunitaire à la vaccination est probablement altérée.

Physiopathologie

Le SARS-CoV-2 se lie à l'ACE2 par sa protéine de spicule (protéine S) et utilise notamment la protéase TMPRSS2 pour pénétrer dans la cellule. Le virus se réplique d'abord principalement dans l'épithélium des voies respiratoires supérieures. Dans les formes plus graves, les voies respiratoires inférieures et les alvéoles sont atteintes.

En début d'évolution, la réplication virale prédomine. Cela explique pourquoi les antiviraux sont le plus efficaces lorsqu'ils sont administrés au cours des premiers jours. Dans les formes graves s'ajoutent une inflammation dysrégulée, une atteinte alvéolaire, une dysfonction endothéliale et une immunothrombose. Ces processus peuvent entraîner des lésions alvéolaires diffuses, des troubles du rapport ventilation-perfusion, une thrombose microvasculaire et un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

La COVID-19 peut également entraîner une atteinte extrapulmonaire. Les mécanismes proposés sont une atteinte tissulaire virale directe, une lésion endothéliale, une activation du complément et de la coagulation, une réponse immunitaire dysrégulée ainsi qu'une perturbation du système rénine-angiotensine. Les manifestations cliniques comprennent les thromboses veineuses et artérielles, l'atteinte myocardique, les arythmies, l'insuffisance rénale aiguë, l'atteinte hépatique, les complications neurologiques et les symptômes gastro-intestinaux [6].

La conséquence clinique est que le traitement doit être adapté à la phase de la maladie. Le traitement antiviral doit être instauré précocement. Le traitement immunomodulateur est utilisé en cas de maladie inflammatoire hypoxémique, mais peut être inefficace ou délétère en cas d'infection légère sans besoin en oxygène.

Tableau clinique

Symptômes fréquents

La symptomatologie se recoupe avec celle des autres infections virales des voies respiratoires. Les manifestations fréquentes sont :

• mal de gorge
• toux
• fièvre ou frissons
• rhinorrhée et obstruction nasale
• céphalées
• asthénie
• myalgies et arthralgies
• dyspnée
• altération de l'odorat ou du goût
• nausées, vomissements ou diarrhée.

Dans une revue systématique des phases antérieures de la pandémie, la fièvre et la toux étaient les plus fréquentes. La prévalence médiane était de 73 % pour la fièvre et de 52 % pour la toux. Une perte de l'odorat ou du goût était rapportée chez environ 45 % des patients, mais elle est moins marquée avec les variants Omicron plus récents [7]. Les fréquences des symptômes observées lors des premières phases de la pandémie ne peuvent pas être transposées directement à la population vaccinée actuelle.

Chez les sujets âgés et immunodéprimés, la fièvre peut être absente. La confusion, les chutes, l'altération de l'état général ou la décompensation d'une maladie chronique peuvent être au premier plan. L'hypoxémie peut être plus marquée que la dyspnée ressentie.

Sévérité clinique

Le seuil d'hypoxémie sévère doit être apprécié par rapport à la saturation habituelle du patient. Un patient sans pathologie pulmonaire antérieure dont la saturation au repos est inférieure à 94 % doit être évalué rapidement. Chez les patients présentant une hypoxémie chronique, on utilise un intervalle cible individuel.

Signes d'aggravation

Une évaluation urgente est nécessaire en cas de :

• dyspnée d'apparition récente ou croissante
• saturation inférieure à la cible individuelle
• besoin en oxygène rapidement croissant
• fréquence respiratoire supérieure à 24 à 30 par minute
• cyanose ou travail respiratoire marqué
• confusion ou altération de la conscience d'apparition récente
• hypotension, oligurie ou autres signes de défaillance d'organe
• douleur thoracique, hémoptysie ou œdème unilatéral d'un membre inférieur
• aggravation après une amélioration initiale.

Une aggravation clinique au cours de la deuxième semaine de maladie évoque une pneumopathie, une progression inflammatoire, une maladie thromboembolique ou une surinfection. Avec les variants plus récents et en présence d'une immunité préexistante, la chronologie peut être plus courte.

Profil biologique des formes graves

La lymphopénie, la thrombopénie et l'élévation de la CRP, des D-dimères, des LDH, de la créatinine, des transaminases et de la procalcitonine sont associées à un pronostic plus défavorable. Dans une méta-analyse, une CRP élevée était associée à une cote d'évolution défavorable un peu plus de quatre fois supérieure, la lymphopénie à une cote un peu plus de trois fois supérieure et des LDH élevées à une cote environ cinq fois supérieure [8]. Ces marqueurs sont pronostiques mais non spécifiques et ne doivent pas à eux seuls guider le traitement.

Enfants

Les enfants présentent le plus souvent une infection asymptomatique ou légère. La fièvre, la toux, les céphalées, l'obstruction nasale et les myalgies sont des symptômes fréquents. Avant Omicron, environ la moitié des infections rapportées étaient légères et environ 30 % asymptomatiques. Une forme sévère ou critique était rapportée chez environ 6 % des enfants, mais ces estimations étaient fortement influencées par la sélection de patients hospitalisés et surestiment probablement le risque en population [9].

Les enfants atteints d'une maladie neurologique chronique, d'une obésité sévère, d'une maladie cardiaque ou pulmonaire, d'une immunodépression ou de plusieurs comorbidités ont un risque plus élevé. Les nourrissons peuvent nécessiter une évaluation hospitalière en cas de difficultés alimentaires, d'apnées, de déshydratation ou d'altération de l'état général.

Le syndrome inflammatoire multisystémique de l'enfant, MIS-C, est une complication post-infectieuse rare qui survient généralement plusieurs semaines après l'infection. Une fièvre prolongée associée à des symptômes gastro-intestinaux, une inflammation cutanéomuqueuse, une atteinte circulatoire ou une atteinte multiviscérale doit conduire à une évaluation pédiatrique urgente.

Bilan et diagnostic

Évaluation initiale

L'anamnèse doit comprendre :

• le début et l'évolution des symptômes
• une exposition connue
• les antécédents de COVID-19 et la vaccination
• les médicaments et le risque d'interactions
• la fonction rénale et hépatique
• les comorbidités et l'immunodépression
• une éventuelle grossesse
• le niveau fonctionnel et la saturation habituels du patient.

L'examen doit comprendre au minimum l'état général, la fréquence respiratoire, la saturation, le pouls, la pression artérielle, la température et l'auscultation pulmonaire. Évaluer le travail respiratoire, l'état d'hydratation, le niveau de conscience et les signes de complication thromboembolique ou bactérienne.

Diagnostic virologique

La RT-PCR ou une autre technique d'amplification des acides nucléiques est la méthode de référence pour le diagnostic clinique. Le test a une sensibilité analytique élevée et peut être réalisé sur un prélèvement nasopharyngé, nasal, oropharyngé ou salivaire selon la méthode validée. L'amplification des acides nucléiques est recommandée chez les patients symptomatiques lorsque le résultat influence le traitement, l'hygiène hospitalière ou le diagnostic différentiel [4].

Un test négatif n'exclut pas l'infection. Les faux négatifs peuvent être dus à un prélèvement trop précoce ou trop tardif, à un prélèvement de mauvaise qualité ou à une infection siégeant principalement dans les voies respiratoires inférieures. En cas de forte suspicion et de prélèvement des voies respiratoires supérieures négatif, un nouveau prélèvement après 24 à 48 heures ou un prélèvement des voies respiratoires inférieures peut être envisagé.

La PCR peut rester positive pendant des semaines après l'infection et ne témoigne pas nécessairement de la présence de virus infectieux. Des valeurs de cycle seuil (Ct) basses peuvent évoquer une quantité plus importante d'ARN viral, mais les résultats obtenus sur différentes plateformes ne sont pas directement comparables et ne doivent pas être utilisés seuls pour déterminer la contagiosité ou le besoin de traitement.

Tests antigéniques

Les tests antigéniques donnent un résultat rapide et ont une spécificité élevée, mais une sensibilité faible à modérée par rapport à l'amplification des acides nucléiques. La sensibilité est la meilleure au cours des premiers jours de symptômes, lorsque la charge virale est élevée. Un test antigénique positif chez une personne symptomatique peut généralement être considéré comme confirmatoire. Un test négatif en cas de suspicion nette doit être répété ou suivi d'une RT-PCR [5].

La sérologie n'a pas de rôle central dans le diagnostic de l'infection aiguë. La réponse en anticorps apparaît trop tardivement et est influencée par la vaccination et par une infection antérieure. La sérologie peut contribuer dans certains cas au diagnostic rétrospectif, au bilan d'un déficit immunitaire ou en cas de suspicion de syndrome post-infectieux.

flowchart TD
A["Suspicion de COVID-19"] --> B["Test antigénique ou<br>RT-PCR ; répéter si<br>test négatif et<br>forte suspicion"]
B --> C["Hypoxémie ou<br>altération de<br>l'état général ?"]
C -->|Non| D["Risque élevé et<br>5 jours au plus depuis<br>le début des<br>symptômes ?"]
D -->|Oui| E["Nirmatrelvir avec<br>ritonavir, sinon<br>remdésivir dans<br>les 7 jours"]
D -->|Non| F["Traitement<br>symptomatique et<br>signes d'alerte"]
C -->|Oui| G["Évaluation hospitalière<br>avec bilan sanguin<br>et radiographie thoracique"]
G --> H["Besoin en oxygène ?"]
H -->|Non| I["Thromboprophylaxie<br>sans corticoïde<br>systématique"]
H -->|Oui| J["Dexaméthasone 6 mg<br>par jour, oxygène<br>et thromboprophylaxie"]
J --> K["Ajout de<br>baricitinib ou<br>tocilizumab si besoin<br>en oxygène croissant"]

Prise en charge en cas de suspicion de COVID-19. Le parcours se divise selon la présence d'une hypoxémie ou d'une altération de l'état général : le patient stable est évalué pour un traitement antiviral précoce, tandis que le patient altéré est exploré à l'hôpital et traité en fonction de son besoin en oxygène. Le corticoïde est administré en cas de besoin en oxygène, et non du seul fait d'un test positif [4,5,11,13,16].

Bilan biologique

En cas d'infection légère prise en charge en ambulatoire, aucun bilan biologique n'est généralement nécessaire. Avant un traitement antiviral, il peut être nécessaire de contrôler la créatinine, le DFGe et le bilan hépatique.

En cas de maladie nécessitant une hospitalisation, les examens suivants sont souvent pertinents :

• hémogramme avec formule leucocytaire
• CRP
• sodium, potassium et créatinine
• bilan hépatique et albumine
• glycémie
• gazométrie en cas d'hypoxémie ou de travail respiratoire marqué
• troponine et NT-proBNP en cas de suspicion d'atteinte cardiaque
• D-dimères en cas de suspicion d'embolie pulmonaire ou d'autre maladie thromboembolique.

Les D-dimères sont souvent élevés au cours de la COVID-19 et ne doivent pas être utilisés comme dépistage systématique de l'embolie pulmonaire. Une valeur normale peut, associée à une faible probabilité clinique et à un algorithme diagnostique validé, contribuer à exclure une maladie thromboembolique veineuse.

Imagerie

La radiographie thoracique est l'examen de première intention en cas de symptômes respiratoires nécessitant une hospitalisation. Les anomalies typiques sont des infiltrats bilatéraux périphériques ou basaux, mais une radiographie thoracique normale n'exclut pas une pneumopathie débutante.

La TDM thoracique peut être envisagée en cas de discordance entre la clinique et la radiographie thoracique, de suspicion de complication ou de nécessité d'un autre diagnostic différentiel. Un angioscanner pulmonaire est réalisé en cas de suspicion clinique d'embolie pulmonaire. L'imagerie ne doit pas être utilisée comme seule méthode pour confirmer une infection à SARS-CoV-2.

Bilan microbiologique

En cas d'infection respiratoire nécessitant une hospitalisation, une grippe ou une infection à VRS concomitante doivent être envisagées, de préférence au moyen d'une analyse multiplex lorsqu'elle est disponible. Hémocultures, examen cytobactériologique des crachats et antigénuries sont réalisés en cas de suspicion clinique de pneumopathie bactérienne ou de sepsis.

Diagnostics différentiels

Une co-infection bactérienne au moment de l'infection virale initiale est nettement moins fréquente qu'une surinfection nosocomiale chez les patients hospitalisés de façon prolongée ou sous ventilation mécanique. Les prévalences publiées varient fortement selon la définition retenue et selon que les surinfections sont incluses ou non [10]. Les antibiotiques ne doivent donc pas être administrés systématiquement en cas de COVID-19 non compliquée.

Traitement

Principes généraux

Le traitement est guidé par deux questions :

1. Existe-t-il un risque élevé de progression tel qu'un traitement antiviral précoce puisse réduire le risque d'hospitalisation ou de décès ?
2. Le patient présente-t-il une maladie inflammatoire hypoxémique justifiant un corticoïde et une éventuelle immunomodulation complémentaire ?

La disponibilité, les indications approuvées et les règles de priorisation des antiviraux peuvent différer entre la Suède et la littérature internationale. Vérifier le protocole régional en vigueur, le résumé des caractéristiques du produit et la disponibilité.

Forme légère sans facteur de risque

Recommander une hydratation, la mobilisation selon les capacités et le paracétamol en cas de fièvre ou de douleur. Les AINS peuvent être utilisés s'ils sont par ailleurs appropriés. Le patient doit recevoir une information claire sur les signes d'alerte et sur la structure à contacter en cas d'aggravation.

Les antibiotiques, les corticoïdes systémiques, les corticoïdes inhalés, les anticoagulants ou les antiagrégants plaquettaires ne doivent pas être instaurés systématiquement du seul fait d'un test SARS-CoV-2 positif.

Traitement antiviral précoce

Nirmatrelvir avec ritonavir

Le nirmatrelvir inhibe la protéase du SARS-CoV-2. Le ritonavir inhibe le CYP3A et augmente l'exposition au nirmatrelvir. Le traitement doit être débuté le plus tôt possible et au plus tard dans les 5 jours suivant le début des symptômes.

Dans l'étude EPIC-HR menée chez des patients à haut risque non vaccinés, un traitement débuté dans les 5 jours a réduit le risque d'hospitalisation liée à la COVID-19 ou de décès de 6,31 % à 0,77 %. La réduction du risque relatif était de 87,8 % [11]. Le bénéfice absolu est moindre dans une population vaccinée dont le risque de base est plus faible. Les données observationnelles de la période Omicron plaident toutefois en faveur d'une réduction des hospitalisations et de la mortalité chez les patients à haut risque [12].

Le ritonavir entraîne de nombreuses interactions médicamenteuses. Toujours vérifier l'ensemble des prescriptions, y compris les antiarythmiques, les anticoagulants, les immunosuppresseurs, les antiépileptiques, les statines et la phytothérapie. Certaines interactions peuvent être gérées par une interruption temporaire ou une adaptation posologique, d'autres constituent une contre-indication.

En cas de DFGe de 30 à 59 ml/min, une dose réduite de nirmatrelvir est utilisée. En cas de DFGe inférieur à 30 ml/min, y compris en hémodialyse, on administre selon le résumé des caractéristiques du produit nirmatrelvir 300 mg plus ritonavir 100 mg en une prise à J1, puis 150 mg plus 100 mg en une prise par jour de J2 à J5. Les jours de dialyse, la dose est administrée après la séance. L'insuffisance hépatique peut également limiter l'utilisation.

Remdésivir

Le remdésivir inhibe l'ARN polymérase virale. Chez les patients ambulatoires à haut risque, le traitement intraveineux est administré pendant 3 jours, débuté dans les 7 jours suivant le début des symptômes. Dans l'étude PINETREE, le taux d'hospitalisation ou de décès est passé de 5,3 % à 0,7 %, soit une réduction du risque relatif de 87 % [13].

Le remdésivir est particulièrement pertinent lorsque le nirmatrelvir avec ritonavir ne peut pas être utilisé en raison d'interactions, mais il nécessite une administration intraveineuse trois jours consécutifs. Le bilan hépatique doit être contrôlé avant et pendant le traitement. La fonction rénale et les informations actuelles sur le produit doivent être prises en compte.

Molnupiravir

Le molnupiravir a un effet clinique plus faible et plus incertain que le nirmatrelvir avec ritonavir et le remdésivir. Des méta-analyses en réseau ont montré une plus grande efficacité du nirmatrelvir avec ritonavir pour prévenir l'hospitalisation [14]. D'importantes données d'études non publiées et des résultats incohérents limitent encore le niveau de preuve [15]. Ce médicament ne doit donc être envisagé qu'en l'absence d'alternative plus efficace et lorsqu'il est autorisé et disponible. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Hospitalisation sans besoin en oxygène

Un corticoïde systémique ne doit pas être administré du seul fait de la COVID-19. Dans RECOVERY, aucun bénéfice sur la mortalité n'a été observé chez les patients sans besoin en oxygène, et le résultat était compatible avec un effet délétère possible [16].

Le remdésivir peut être envisagé précocement chez certains patients à haut risque hospitalisés n'ayant pas encore développé d'insuffisance respiratoire avancée. La décision thérapeutique doit prendre en compte la durée des symptômes, la probabilité d'une réplication virale active et le degré d'immunodépression.

Hospitalisation avec besoin en oxygène

Dexaméthasone

La dexaméthasone 6 mg en une prise par jour, par voie orale ou intraveineuse, est administrée pendant 10 jours au maximum ou jusqu'à la sortie. Dans RECOVERY, le traitement a réduit la mortalité à 28 jours chez les patients sous ventilation invasive et chez les patients sous oxygène sans ventilation invasive [16].

Une dose plus élevée n'est pas systématiquement meilleure. Chez les patients ne nécessitant qu'une oxygénothérapie simple, la dexaméthasone 20 mg par jour suivie de 10 mg par jour a augmenté la mortalité par rapport au traitement habituel à faible dose, de 12 % à 19 %. Le groupe à forte dose présentait également davantage d'hyperglycémies et de pneumopathies secondaires [17].

Surveiller la glycémie et être attentif au delirium, à la rétention hydrosodée, aux surinfections et aux hémorragies digestives. Si le patient a déjà une autre indication de corticothérapie, le traitement est adapté individuellement.

Remdésivir en hospitalisation

Dans ACTT-1, le remdésivir a réduit le délai médian de rétablissement de 15 à 10 jours chez les patients hospitalisés pour une infection des voies respiratoires inférieures. L'effet le plus net a été observé chez les patients sous oxygène à bas débit. L'étude n'a pas montré de réduction statistiquement significative de la mortalité [18]. Le bénéfice est probablement maximal lorsque le traitement est débuté tôt et avant l'instauration d'une ventilation invasive.

Tocilizumab

Le tocilizumab, un inhibiteur du récepteur de l'IL-6, peut être administré aux patients présentant une hypoxémie, une inflammation systémique et un besoin en oxygène rapidement croissant, généralement en association à la dexaméthasone. Dans RECOVERY, les patients inclus avaient une saturation inférieure à 92 % ou un besoin en oxygène ainsi qu'une CRP d'au moins 75 mg/L. La mortalité a diminué de 35 % à 31 % [19]. Une méta-analyse de 27 essais randomisés a montré une mortalité à 28 jours plus faible avec les inhibiteurs de l'IL-6, en particulier en cas d'administration concomitante d'un corticoïde [20].

Le traitement doit être administré tôt en cas d'aggravation clinique. L'éviter ou l'individualiser en cas d'infection bactérienne non contrôlée, de neutropénie marquée, de thrombopénie, de transaminases très élevées ou de risque connu de perforation digestive.

Baricitinib

Le baricitinib inhibe JAK1 et JAK2 et peut être utilisé en association à la dexaméthasone chez les patients ayant un besoin en oxygène et une inflammation progressive. Dans RECOVERY, la mortalité à 28 jours a diminué de 14 % à 12 %. Une méta-analyse actualisée de neuf études a montré une réduction relative de la mortalité d'environ 20 % [21]. Les données contrôlées contre placebo ont apporté un soutien particulièrement fort au baricitinib parmi les options immunomodulatrices [22].

Une réduction de dose est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, et le médicament doit généralement être évité en cas d'insuffisance rénale avancée. Contrôler l'hémogramme, le bilan hépatique et le risque infectieux.

Le baricitinib et le tocilizumab sont en règle générale considérés comme des options alternatives d'ajout au corticoïde. Leur utilisation simultanée nécessite un avis spécialisé, car les données de sécurité sont limitées.

Posologies

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Proportion absolue de patients présentant l'événement dans le groupe traité et dans le groupe contrôle de quatre essais randomisés cités dans l'article. Les deux lignes supérieures concernent l'hospitalisation ou le décès à 28 jours chez des patients ambulatoires à haut risque, les deux lignes inférieures la mortalité à 28 jours chez des patients hospitalisés avec hypoxémie ; ces lignes ne doivent donc pas être comparées entre elles. La figure montre qu'une réduction du risque relatif proche de 90 % avec un traitement antiviral précoce correspond à une différence absolue de quelques points de pourcentage, et qu'EPIC-HR portait sur des patients non vaccinés [11,13,19,21].

Oxygénothérapie et assistance respiratoire

L'oxygène est généralement titré pour une saturation de 92 à 96 %. Chez les patients à risque d'insuffisance respiratoire hypercapnique, la cible de 88 à 92 % est souvent utilisée.

En cas d'oxygénation insuffisante sous oxygénothérapie conventionnelle, une oxygénothérapie nasale à haut débit doit être envisagée. La recommandation de l'European Respiratory Society (ERS) suggère l'oxygénothérapie à haut débit plutôt que l'oxygénothérapie conventionnelle en cas d'insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique [23]. La ventilation non invasive est particulièrement pertinente en cas d'exacerbation de BPCO concomitante avec hypercapnie ou d'œdème pulmonaire cardiogénique.

Le décubitus ventral vigile peut être tenté chez les patients coopérants présentant une insuffisance respiratoire hypoxémique, en particulier sous oxygénothérapie à haut débit. Une méta-analyse de 17 essais randomisés a montré une réduction du risque d'intubation, 24,2 % contre 29,8 %, mais aucun effet certain sur la mortalité [24]. Cette mesure ne doit pas retarder l'intubation en cas d'épuisement, de dégradation des échanges gazeux ou de défaillance circulatoire.

La ventilation invasive suit les principes établis de ventilation protectrice dans le SDRA, avec un faible volume courant, une PEP individualisée et le décubitus ventral en cas de SDRA modéré ou sévère. L'ECMO peut être envisagée en cas d'hypoxémie réfractaire chez des patients rigoureusement sélectionnés.

Thromboprophylaxie et anticoagulation

Tous les patients hospitalisés doivent être évalués pour une thromboprophylaxie pharmacologique en l'absence de contre-indication. L'héparine de bas poids moléculaire est généralement le premier choix. La posologie suit le résumé des caractéristiques du produit et le protocole local en tenant compte du poids, de la fonction rénale et du risque hémorragique.

En cas de maladie critique sans thrombose confirmée, une intensité prophylactique est recommandée plutôt qu'une intensité intermédiaire ou thérapeutique. Chez les patients hospitalisés en service conventionnel non critiques, une dose thérapeutique d'héparine peut être envisagée en cas de risque thrombotique élevé et de faible risque hémorragique, mais le niveau de preuve est incertain. Une prophylaxie anticoagulante systématique après la sortie n'est pas recommandée [25].

Une embolie pulmonaire confirmée, une thrombose veineuse profonde, une fibrillation atriale ou une autre indication établie sont traitées selon les recommandations habituelles. En cas d'association au nirmatrelvir avec ritonavir, les interactions avec les anticoagulants oraux directs doivent être prises en compte.

Antibiotiques

Ne pas administrer systématiquement d'antibiotiques. Débuter un traitement probabiliste lorsque la clinique, la microbiologie ou l'imagerie évoquent une pneumopathie bactérienne ou un sepsis. Si les cultures et l'évolution clinique ne plaident pas en faveur d'une infection bactérienne, le traitement doit être réévalué précocement. Les surinfections sont plus fréquentes en cas de séjour prolongé en soins intensifs, de ventilation invasive et d'immunodépression [10].

Traitements non recommandés en routine

Les traitements suivants ne doivent pas être utilisés comme traitement spécifique de la COVID-19 en dehors d'un essai clinique ou d'une autre indication établie :

• hydroxychloroquine
• ivermectine
• azithromycine en l'absence de suspicion d'infection bactérienne
• colchicine
• fluconazole ou autres antifongiques en l'absence d'infection fongique
• plasma de convalescents chez les patients immunocompétents
• vitamines ou compléments alimentaires systématiques à doses pharmacologiques.

Les anticorps monoclonaux neutralisants ont rapidement perdu leur efficacité avec l'évolution des variants viraux. Lors de la dernière synthèse, il n'existait aucun anticorps thérapeutique recommandé de façon générale ayant une activité certaine contre les variants alors en circulation [12]. D'éventuels futurs produits devront être évalués au regard de la sensibilité des variants en circulation et de leur disponibilité en Suède.

Grossesse

La grossesse augmente le risque de COVID-19 grave. Les indications thérapeutiques doivent en principe être les mêmes que chez les femmes non enceintes, mais le choix des antiviraux et des immunomodulateurs nécessite une évaluation obstétricale et infectiologique.

L'hospitalisation doit être guidée par l'état clinique de la mère, et non par un test positif en soi. Une césarienne ou un déclenchement du travail ne sont pas indiqués du seul fait de l'infection. Dans une revue systématique des recommandations, l'héparine de bas poids moléculaire était souvent recommandée chez les femmes enceintes symptomatiques hospitalisées, tandis que les pratiques de surveillance de la croissance fœtale et de suivi variaient [26]. La corticothérapie pour la maturation pulmonaire fœtale est administrée sur indication obstétricale et ne doit pas être confondue avec le traitement par dexaméthasone de la COVID-19 hypoxémique.

Suivi et pronostic

Après une infection légère

La plupart des patients se rétablissent sans suivi médical programmé. Les patients à risque doivent être contactés ou avoir la possibilité d'une réévaluation rapide au cours de la première semaine de maladie, en particulier si un traitement antiviral n'a pas pu être administré.

Après un traitement antiviral, les symptômes ou la positivité du test peuvent réapparaître après une amélioration initiale. Ce rebond est le plus souvent léger et n'implique pas automatiquement la nécessité d'une nouvelle cure. Le patient doit être réévalué en cas de dyspnée, d'hypoxémie ou d'altération récente de l'état général.

Après une hospitalisation

Planifier le suivi en fonction d'un besoin persistant en oxygène, d'une atteinte pulmonaire, d'une défaillance d'organe, d'une thrombose, d'un handicap fonctionnel physique et de symptômes cognitifs ou psychiques. Évaluer le besoin de kinésithérapie, d'ergothérapie et de réadaptation. Une radiographie thoracique ou des explorations fonctionnelles respiratoires sont justifiées en cas de dyspnée persistante, d'hypoxémie ou d'anomalies radiologiques étendues, mais ne sont pas nécessaires en routine après une infection non compliquée.

Le suivi doit rechercher activement des causes alternatives ou curables de symptômes persistants, par exemple :

• embolie pulmonaire
• insuffisance cardiaque ou cardiopathie ischémique
• asthme ou BPCO
• anémie
• maladie thyroïdienne
• troubles du sommeil
• dépression ou anxiété
• syndrome post-réanimation
• effet indésirable médicamenteux.

Affection post-COVID-19

Selon la définition clinique de l'OMS chez l'adulte, l'affection post-COVID-19 survient chez des personnes ayant une infection à SARS-CoV-2 probable ou confirmée, généralement 3 mois après le début, avec des symptômes persistant depuis au moins 2 mois et ne pouvant être expliqués par un autre diagnostic [27]. Les symptômes fréquents sont l'asthénie, l'intolérance à l'effort, la dyspnée, les troubles cognitifs, les céphalées, les troubles de l'odorat, les troubles du sommeil, la douleur thoracique et les palpitations. L'évolution peut être fluctuante et les symptômes peuvent s'aggraver après un effort physique ou cognitif.

La recherche a utilisé des définitions et des durées de suivi très variables. Dans une revue systématique, seules 19 % des études utilisaient les critères de grandes organisations de santé publique. L'asthénie était le symptôme le plus étudié chez l'adulte comme chez l'enfant [28]. Le diagnostic est clinique et il n'existe aucun examen biologique isolé confirmant l'affection post-COVID-19.

Le bilan doit être orienté par les symptômes. La réadaptation doit être individualisée. En cas d'aggravation marquée après l'effort, une augmentation rigide de l'activité physique doit être évitée. Traiter selon la pratique établie une dysautonomie, des troubles du sommeil, une douleur, une dépression, une maladie thromboembolique ou toute autre complication spécifique identifiée.

La vaccination avant l'infection est associée à un risque plus faible d'affection post-COVID-19. Dans une méta-analyse, deux doses de vaccin avant l'infection étaient associées à une cote d'affection post-COVID-19 inférieure de 24 %, mais les données reposaient sur des études observationnelles [29].

Facteurs pronostiques

Le pronostic dépend principalement :

• de l'âge et de la fragilité
• du statut vaccinal et immunitaire
• de l'immunodépression
• des comorbidités
• du degré et de la durée de l'hypoxémie
• du besoin d'assistance respiratoire ou circulatoire
• d'une insuffisance rénale aiguë, d'une thrombose ou d'une atteinte cardiaque
• d'une surinfection
• du niveau fonctionnel antérieur à la maladie.

Un traitement antiviral précoce chez le bon patient, un corticoïde en cas de besoin en oxygène et une immunomodulation complémentaire sélective ont amélioré le pronostic. Parallèlement, le bénéfice thérapeutique absolu évolue avec les variants viraux, l'immunité et le risque de base de la population. Les décisions thérapeutiques doivent donc reposer sur le risque individuel actuel et sur les recommandations suédoises actualisées.

Sources

1. Xu X et al. Assessing changes in incubation period, serial interval, and generation time of SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2023. PMID: 37775772
2. Zhou G et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 infection and severe outcomes in adults: a systematic review and meta-analysis of European studies published up to 22 January 2024. European Respiratory Review 2025. PMID: 39971395
3. Chapman A et al. Risk of severe outcomes from COVID-19 in comorbid populations in the Omicron era: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases 2025. PMID: 40571116
4. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38112284
5. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Antigen Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 36702617
6. Gupta A et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nature Medicine 2020. PMID: 32651579
7. Lee B et al. Clinical features of COVID-19 for integration of COVID-19 into influenza surveillance: A systematic review. Journal of Global Health 2022. PMID: 35567582
8. Malik P et al. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis. BMJ Evidence-Based Medicine 2021. PMID: 32934000
9. Kulkarni D et al. Epidemiology and clinical features of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents in the pre-Omicron era: A global systematic review and meta-analysis. Journal of Global Health 2024. PMID: 38419461
10. Che Yusof R et al. Bacterial coinfection and antibiotic resistance in hospitalized COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. PeerJ 2023. PMID: 37128208
11. Hammond J et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35172054
12. Lau KTK et al. Comparative Effectiveness of Antivirals and Monoclonal Antibodies for Treating COVID-19 Patients Infected With Omicron Variant: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Influenza and Other Respiratory Viruses 2024. PMID: 39722466
13. Gottlieb RL et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34937145
14. Pitre T et al. Antiviral drug treatment for nonsevere COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. CMAJ 2022. PMID: 35878897
15. Lawrence JM et al. Evaluation of publication bias for 12 clinical trials of molnupiravir to treat SARS-CoV-2 infection in 13 694 patients with meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2023. PMID: 36611248
16. RECOVERY Collaborative Group et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 32678530
17. RECOVERY Collaborative Group. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support. Lancet 2023. PMID: 37060915
18. Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19, Final Report. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32445440
19. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet 2021. PMID: 33933206
20. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Group et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2021. PMID: 34228774
21. RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19: a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis. Lancet 2022. PMID: 35908569
22. Sweeney DA et al. Choosing immunomodulating therapies for the treatment of COVID-19: recommendations based on placebo-controlled trial evidence. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 38182048
23. Oczkowski S et al. ERS clinical practice guidelines: high-flow nasal cannula in acute respiratory failure. European Respiratory Journal 2022. PMID: 34649974
24. Weatherald J et al. Efficacy of awake prone positioning in patients with covid-19 related hypoxemic respiratory failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ 2022. PMID: 36740866
25. Siegal DM et al. American Society of Hematology living guidelines on use of anticoagulation for thromboprophylaxis for patients with COVID-19: executive summary. Blood Advances 2025. PMID: 39437797
26. Di Girolamo R et al. Systematic review and critical evaluation of quality of clinical practice guidelines on the management of SARS-CoV-2 infection in pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology MFM 2022. PMID: 35504493
27. Soriano JB et al. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infectious Diseases 2022. PMID: 34951953
28. Yang J et al. Definition and measurement of post-COVID-19 conditions in real-world practice: a global systematic literature review. BMJ Open 2024. PMID: 38233057
29. Chow NKN et al. The effect of pre-COVID and post-COVID vaccination on long COVID: A systematic review and meta-analysis. Journal of Infection 2024. PMID: 39580033