Traitement antiangineux : bêtabloquants, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés et ranolazine

Définition et objectifs thérapeutiques

Le traitement antiangineux du syndrome coronarien chronique (SCC) vise principalement à réduire l’ischémie myocardique et à soulager les symptômes angineux, tout en maintenant une bonne tolérance et une bonne observance. Le choix du traitement doit être individualisé en fonction de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, de la fonction ventriculaire gauche, des comorbidités, des traitements concomitants, des interactions médicamenteuses potentielles, du mécanisme présumé de l’ischémie, des préférences du patient, de la disponibilité locale et du coût.

Le substrat physiopathologique de l’angor peut différer d’un patient à l’autre. L’ischémie myocardique peut résulter principalement d’une maladie coronaire épicardique obstructive, d’un spasme coronaire, d’une dysfonction microvasculaire ou d’une combinaison de ces mécanismes. Le choix du médicament peut donc être adapté au mécanisme suspecté. Aucune classe antiangineuse n’a démontré une supériorité constante sur le soulagement des symptômes dans les études comparatives directes, et des associations sont fréquemment nécessaires.

L’objectif thérapeutique central est le contrôle des symptômes plutôt que la modification du pronostic cardiovasculaire à long terme. À l’importante exception des bêtabloquants chez certains patients après un infarctus aigu du myocarde (IDM), il n’a pas été démontré que les médicaments antiangineux améliorent le pronostic cardiovasculaire à long terme dans le SCC.

Stratégie générale

Chez la plupart des patients, le traitement initial comprend un bêtabloquant et/ou un inhibiteur calcique (IC). Si les symptômes restent insuffisamment contrôlés, le traitement doit être réévalué et adapté. Le passage d’une monothérapie à une association thérapeutique est raisonnable, bien que la stratégie initiale optimale d’association reste incertaine.

L’association d’un bêtabloquant et d’un IC dihydropyridinique convient à de nombreux patients. Des dérivés nitrés à longue durée d’action ou la ranolazine peuvent être ajoutés lorsque les symptômes persistent ou lorsque la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la dysfonction ventriculaire gauche, les contre-indications ou l’intolérance limitent l’intensification du traitement par bêtabloquant ou IC. Le nicorandil et la trimétazidine constituent des options supplémentaires chez certains patients.

Les choix thérapeutiques doivent être intégrés à la prise en charge des facteurs déclenchants tels que l’anémie, l’hypertension non contrôlée, la thyrotoxicose, les tachyarythmies, l’insuffisance cardiaque non contrôlée et une valvulopathie concomitante. La correction des facteurs de risque, l’activité physique, les mesures diététiques et hygiéniques, un traitement par statine à forte intensité et un traitement antithrombotique approprié constituent le cadre plus large de la prise en charge.

La réponse au traitement doit être réévaluée après l’instauration et après chaque modification. La persistance des symptômes malgré un traitement médical correctement titré doit faire envisager une coronarographie et une éventuelle revascularisation. La revascularisation peut être retenue pour soulager les symptômes après une décision médicale partagée, notamment lorsque la charge angineuse est importante ou que l’angor survient pour des efforts minimes ; son rôle dans l’amélioration de la mortalité ou du pronostic après IDM est plus limité et dépend de l’anatomie coronaire et du contexte clinique.

Bêtabloquants

Mécanisme et rôle clinique

Les bêtabloquants réduisent la demande myocardique en oxygène et soulagent les symptômes en diminuant la fréquence cardiaque et en limitant la stimulation adrénergique. Lorsqu’ils sont prescrits à visée antiangineuse dans le SCC, la fréquence cardiaque de repos cible est généralement de 55–60 battements par minute.

Les bêtabloquants ont également une valeur pronostique dans certaines populations. Leur bénéfice est bien établi chez les patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF) et une maladie coronaire (MC), ainsi qu’après un syndrome coronarien aigu chez les patients ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) réduite. Ils sont également recommandés chez les patients dans l’année suivant un IDM et chez ceux ayant une FEVG ≤50% dans la discussion des recommandations nord-américaines citées.

En revanche, le bénéfice des bêtabloquants chez les patients présentant une MC sans antécédent d’IDM et avec une FEVG normale est incertain. De même, les données en faveur d’un traitement systématique au long cours par bêtabloquant après un syndrome coronarien aigu non compliqué lorsque la FEVG est >40% ne sont pas définitives. Les études observationnelles ont fourni des résultats contradictoires, et la durée appropriée du traitement chez les patients ayant un antécédent d’IDM et une FEVG préservée reste indéterminée.

Choix pratique

Les bêtabloquants peuvent être particulièrement adaptés lorsque l’angor est associé à :

• Tachycardie

• Hypertension

• Signes d’hyperactivité adrénergique

• Antécédent d’IDM

• HFrEF

• Certaines tachyarythmies

Ils peuvent être moins adaptés chez les patients présentant :

• Une fréquence cardiaque basse

• Une pression artérielle basse

• Un syndrome du sinus malade

• Une maladie de la conduction auriculoventriculaire

• Une artériopathie périphérique, qui impose la prudence

• Une bronchopneumopathie chronique obstructive, en particulier avec les agents non cardiosélectifs

• Un bronchospasme ou une maladie sévère des voies aériennes réactives

• Un diabète, qui impose la prudence

Chez les patients diabétiques, les bêtabloquants ayant des propriétés vasodilatatrices, tels que le carvédilol, le nébivolol ou le labétalol, peuvent être préférés en raison de leurs effets métaboliques neutres ou favorables.

Les bêtabloquants ne doivent pas être utilisés en présence d’un syndrome du sinus malade ou de troubles de la conduction auriculoventriculaire. L’association au vérapamil ou au diltiazem impose une prudence particulière en raison du risque de bradycardie excessive, de troubles de la conduction et d’un effet inotrope négatif.

Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite

Les bêtabloquants constituent un traitement essentiel chez les patients présentant une HFrEF et une MC en raison de leur bénéfice pronostique. Dans la HFrEF, les bêtabloquants font partie du traitement de fond modifiant l’évolution de la maladie, aux côtés d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou d’un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine, ainsi que d’un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes. Ces traitements doivent être titrés vers les doses utilisées dans les essais cliniques ou vers les doses maximales tolérées lorsque les doses cibles ne peuvent pas être atteintes.

Lorsque les bêtabloquants sont contre-indiqués chez un patient présentant une HFrEF en rythme sinusal, l’ivabradine peut être envisagée, en particulier lorsque la fréquence cardiaque est >70 battements par minute. D’autres médicaments antiangineux peuvent être utilisés en cas de symptômes persistants, mais leurs effets sur le pronostic de l’insuffisance cardiaque et les événements coronaires sont neutres ou insuffisamment établis.

Inhibiteurs calciques

Rôle clinique

Les IC sont des médicaments antiangineux efficaces et constituent des alternatives appropriées aux bêtabloquants en traitement initial. Ils peuvent également être utilisés en association avec les bêtabloquants, en particulier lorsqu’un IC dihydropyridinique est choisi.

Les IC sont particulièrement utiles lorsque l’angor est associé à une hypertension, à un spasme coronaire ou à des situations dans lesquelles les bêtabloquants sont mal tolérés ou contre-indiqués. En cas de spasme coronaire, les IC sont spécifiquement considérés comme des options thérapeutiques. Chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive avec bronchospasme ou un asthme, la nifédipine, l’amlodipine, le vérapamil ou le diltiazem figurent parmi les choix possibles. En cas de syndrome de Raynaud, la nifédipine ou l’amlodipine peuvent être préférées.

Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques

L’association d’un bêtabloquant et d’un IC dihydropyridinique est considérée comme appropriée chez de nombreux patients. Cette association peut être particulièrement utile lorsque l’hypertension accompagne l’angor. L’association d’amlodipine et de carvédilol est identifiée comme potentiellement efficace chez les patients présentant une hypertension sévère et un angor.

Les IC dihydropyridiniques doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant une pression artérielle basse. Ils peuvent être préférés aux agents non dihydropyridiniques lorsqu’un traitement par bêtabloquant est nécessaire, notamment parce que le vérapamil et le diltiazem entraînent un ralentissement plus important de la fréquence cardiaque et un effet inotrope négatif.

Inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques

Le vérapamil et le diltiazem ralentissent la fréquence cardiaque et peuvent être utiles lorsque les bêtabloquants sont contre-indiqués ou lorsque les symptômes persistent malgré un traitement par dérivés nitrés et bêtabloquant. Ils sont également envisagés dans l’angor vasospastique.

Cependant, le vérapamil et le diltiazem sont contre-indiqués dans la HFrEF car ils augmentent les événements liés à l’insuffisance cardiaque. Les IC en général doivent être utilisés avec prudence dans la HFrEF, et les IC non dihydropyridiniques doivent être évités chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche modérée ou sévère, une bradycardie sinusale ou des troubles de la conduction auriculoventriculaire, sauf indication impérieuse et étroitement surveillée.

La nifédipine à courte durée d’action doit être évitée dans le contexte du syndrome coronarien aigu.

Dérivés nitrés

Dérivés nitrés à courte durée d’action

Les dérivés nitrés à courte durée d’action sont recommandés pour le soulagement immédiat de l’angor et peuvent également être utilisés en prophylaxie lorsque les symptômes sont prévisibles. La nitroglycérine sublinguale ou en spray buccal constitue le traitement initial de la douleur ischémique aiguë.

Dans les syndromes coronariens aigus, le schéma posologique cité est le suivant :

• Nitroglycérine 0.3–0.6 mg par voie sublinguale ou en spray buccal

• En cas de persistance des symptômes, répéter à intervalles de 5 minutes jusqu’à trois doses

• Si les symptômes persistent après trois doses, une perfusion intraveineuse de nitroglycérine peut être débutée à 5–10 µg/min

• La perfusion peut être augmentée de 10 µg/min toutes les 3–5 minutes

• La titration doit être interrompue si les symptômes disparaissent, si la pression artérielle systolique descend au-dessous de 90 mmHg ou si la perfusion atteint 200 µg/min

Les dérivés nitrés intraveineux sont particulièrement envisagés en cas d’angor récidivant, d’hypertension non contrôlée ou de signes d’insuffisance cardiaque. Ils peuvent également être utilisés dans l’angor vasospastique.

Les dérivés nitrés à courte durée d’action doivent être utilisés avec prudence dans l’insuffisance cardiaque en raison du risque d’hypotension.

Dérivés nitrés à longue durée d’action

Les dérivés nitrés à longue durée d’action sont utiles en cas de symptômes persistants malgré un traitement par bêtabloquant et/ou IC et peuvent être utilisés dans le traitement initial chez des patients correctement sélectionnés. Ils peuvent être associés à un bêtabloquant ou à un IC, ou utilisés lorsque ces agents sont contre-indiqués ou mal tolérés.

Un intervalle sans nitrate ou à faible exposition aux nitrates doit être intégré au schéma posologique afin de réduire la tolérance aux nitrates. Des dérivés nitrés oraux ou transdermiques à longue durée d’action peuvent être introduits après contrôle des symptômes par la nitroglycérine intraveineuse, notamment lorsque le patient est resté asymptomatique pendant 12–24 heures.

Contre-indications et précautions

Les dérivés nitrés ne doivent pas être administrés en cas de :

• Hypotension

• Prise récente d’un inhibiteur de la phosphodiestérase-5

• Infarctus du ventricule droit

• Sténose aortique sévère

Les intervalles spécifiés concernant les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 sont les suivants :

• Sildénafil ou vardénafil dans les 24 heures précédentes

• Tadalafil dans les 48 heures précédentes

Les dérivés nitrés ne sont également pas recommandés dans la cardiomyopathie hypertrophique ni en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase.

Ranolazine

Rôle clinique

La ranolazine est une option antiangineuse qui peut être utilisée en traitement additionnel lorsque les symptômes restent insuffisamment contrôlés par les bêtabloquants et/ou les IC. Elle peut également être choisie précocement chez des patients correctement sélectionnés.

Son principal avantage pratique est son utilité lorsque l’intensification d’un traitement diminuant la fréquence cardiaque ou la pression artérielle est limitée par :

• Une bradycardie

• Une pression artérielle basse

• Une dysfonction ventriculaire gauche

• Une intolérance aux bêtabloquants ou aux IC

La ranolazine constitue donc un élément raisonnable d’un traitement d’association chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse et/ou une pression artérielle basse. Elle peut également être envisagée dans l’angor microvasculaire.

Les données citées décrivent la ranolazine comme réduisant l’ischémie myocardique au niveau cellulaire. Elle a également été associée à une diminution modeste de l’hémoglobine glyquée, des données préliminaires suggérant que son effet antiangineux pourrait être légèrement plus important chez les personnes ayant une HbA1c plus élevée. Ces observations métaboliques ne constituent pas une indication pronostique.

Données dans les maladies non obstructives

Chez les patients présentant des symptômes et des signes d’ischémie sans MC obstructive, la réponse au traitement antiangineux est variable. Une petite étude pilote menée chez des femmes présentant un angor microvasculaire documenté a rapporté une amélioration de l’état fonctionnel et de la qualité de vie avec la ranolazine, mais une étude ultérieure contrôlée contre placebo chez des patients ayant un angor et une réserve coronaire altérée à l’IRM n’a pas démontré de bénéfice.

En conséquence, la ranolazine peut être essayée chez certains patients, mais la réponse doit être évaluée individuellement.

Traitement d’association

La ranolazine peut être associée à un bêtabloquant, à un IC ou à un dérivé nitré à longue durée d’action. Elle est particulièrement utile lorsque l’augmentation supplémentaire de la dose de ces agents est limitée par une hypotension, une bradycardie, une dysfonction ventriculaire gauche ou des effets indésirables.

Autres médicaments antiangineux

Bien que ce chapitre soit consacré aux bêtabloquants, aux IC, aux dérivés nitrés et à la ranolazine, d’autres agents peuvent avoir une place :

• Ivabradine : Peut être envisagée en traitement additionnel chez les patients ayant une FEVG <40% et un contrôle insuffisant des symptômes. Elle peut également être utilisée comme alternative aux bêtabloquants dans la HFrEF lorsque ceux-ci sont contre-indiqués, chez les patients en rythme sinusal dont la fréquence cardiaque est >70 battements par minute. Elle n’est pas recommandée en traitement additionnel chez les patients ayant une FEVG >40% et aucune insuffisance cardiaque clinique. Elle ne doit pas être associée au vérapamil, au diltiazem ou à d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4.

• Nicorandil : Peut être envisagé en traitement additionnel ou, chez certains patients, comme traitement initial. Il peut être particulièrement pertinent en cas de spasme coronaire.

• Trimétazidine : Peut être envisagée en traitement additionnel ou, chez certains patients, dans le cadre du traitement initial. Il s’agit d’une option raisonnable lorsque la fréquence cardiaque ou la pression artérielle limite les autres traitements ; elle peut avoir des effets additifs chez les patients présentant une HFrEF et un SCC déjà traités par bêtabloquants.

Considérations thérapeutiques spécifiques au patient

Traitement anti-ischémique aigu dans le syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST

Le traitement initial de la douleur ischémique comprend le repos au lit et un traitement anti-ischémique. L’oxygène est utilisé chez les patients présentant une hypoxémie, définie dans les données citées par une saturation artérielle en oxygène <90%, et/ou chez ceux présentant une insuffisance cardiaque avec râles pulmonaires.

Dérivés nitrés

Les dérivés nitrés sublinguaux ou intraveineux peuvent être utilisés en cas d’angor. Le traitement intraveineux est particulièrement approprié en cas de symptômes récidivants, d’hypertension non contrôlée ou de signes d’insuffisance cardiaque. Le traitement doit être évité en cas d’hypotension, d’infarctus du ventricule droit, de sténose aortique sévère ou de prise récente d’un inhibiteur de la phosphodiestérase-5.

Bêtabloquants

Les bêtabloquants doivent généralement être instaurés précocement en cas de symptômes ischémiques et poursuivis comme traitement chronique lorsque cela est approprié. Dans le contexte du syndrome coronarien aigu, le traitement oral vise habituellement une fréquence cardiaque de 50–60 battements par minute.

Ils doivent être évités en cas de :

• Intervalle PR >0.24 secondes

• Bloc auriculoventriculaire du deuxième ou du troisième degré

• Fréquence cardiaque <50 battements par minute

• Pression artérielle systolique <90 mmHg

• État de choc

• Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de Killip

• Maladie sévère des voies aériennes réactives

• Insuffisance cardiaque aiguë ou sévère

• Débit cardiaque bas

Une initiation intraveineuse peut être envisagée en cas d’ischémie sévère, mais uniquement en l’absence de ces contre-indications.

Inhibiteurs calciques

Le vérapamil ou le diltiazem peuvent être envisagés lorsque les symptômes ou les signes électrocardiographiques d’ischémie persistent après administration de doses maximales de dérivés nitrés et de bêtabloquants, ou lorsque l’une de ces classes est contre-indiquée. Ils peuvent également être envisagés dans l’angor vasospastique.

Ils doivent être évités en cas d’hypotension, d’œdème pulmonaire ou de dysfonction ventriculaire gauche. La nifédipine à courte durée d’action ne doit pas être utilisée.

Analgésie en cas de douleur réfractaire

Lorsque la douleur thoracique sévère persiste malgré trois doses de nitroglycérine sublinguale ou lorsque l’ischémie récidivante persiste malgré un traitement anti-ischémique adéquat, la morphine intraveineuse peut être utilisée en l’absence de contre-indications. La dose citée est de 1–5 mg toutes les 5–30 minutes. Elle doit être évitée en cas d’hypotension, de dépression respiratoire, de confusion ou d’obnubilation. L’administration concomitante peut retarder l’absorption et atténuer l’effet antiplaquettaire des inhibiteurs oraux de P2Y12.

Recommandations des sociétés savantes

Les principales recommandations relatives au traitement antiangineux du SCC sont résumées ci-dessous.

Chez les patients présentant une HFrEF et une MC, les bêtabloquants sont essentiels en raison de leur bénéfice pronostique. Le diltiazem et le vérapamil sont contre-indiqués dans la HFrEF. Dans la HFpEF, les bêtabloquants, les dérivés nitrés à longue durée d’action, les IC, l’ivabradine, la ranolazine, la trimétazidine et le nicorandil peuvent être envisagés pour soulager l’angor, mais aucun bénéfice sur les critères d’évaluation de l’insuffisance cardiaque ou coronaires n’est attendu avec ces médicaments antiangineux.

Surveillance et suivi

Le suivi doit évaluer :

• La fréquence, la durée, l’intensité et les facteurs déclenchants de l’angor

• La tolérance à l’effort et la limitation fonctionnelle

• Le recours à la nitroglycérine de secours

• La fréquence cardiaque et la pression artérielle de repos

• Les symptômes d’hypotension ou de bradycardie

• L’observance et la tolérance

• Les signes d’insuffisance cardiaque

• La survenue d’une maladie de la conduction ou d’un bronchospasme, selon le contexte

• La nécessité d’intensifier le traitement par une association ou de recourir à une revascularisation

Le traitement doit être modifié lorsque les symptômes restent insuffisamment contrôlés ou que des effets indésirables apparaissent. Une attention particulière est nécessaire lors de l’association d’agents ralentissant la fréquence cardiaque ou la conduction auriculoventriculaire, tels que les bêtabloquants avec le vérapamil ou le diltiazem.

Les patients présentant des symptômes nouveaux ou aggravés doivent faire l’objet d’une stratification du risque, de préférence par imagerie de stress. La persistance des symptômes malgré le traitement médical, en particulier chez les patients présentant un angor ou une ischémie suspectée avec des artères coronaires non obstructives, peut justifier une exploration fonctionnelle coronaire invasive afin d’identifier des endotypes accessibles à un traitement et d’améliorer les symptômes ainsi que la qualité de vie.

Pronostic

Les implications pronostiques du traitement antiangineux dépendent de l’affection cardiaque sous-jacente. Les bêtabloquants améliorent le pronostic dans la HFrEF et chez certains patients après un IDM, en particulier lorsque la FEVG est réduite. Leur bénéfice à long terme après un syndrome coronarien aigu non compliqué avec une FEVG préservée reste incertain, et la durée appropriée du traitement n’est pas établie.

Pour la plupart des autres médicaments antiangineux, notamment les IC, les dérivés nitrés et la ranolazine, le bénéfice établi est principalement symptomatique. Chez les patients diabétiques présentant une MC qui ne sont pas candidats à une revascularisation, les bêtabloquants, les IC, les dérivés nitrés, la ranolazine et l’ivabradine peuvent soulager les symptômes, mais ces agents n’améliorent ni la mortalité ni le taux d’événements ischémiques dans les données citées.

En conséquence, l’amélioration des symptômes ne doit pas être confondue avec une modification du risque coronaire. La prise en charge au long cours doit continuer à cibler l’athérosclérose établie et les facteurs de risque associés, notamment par un traitement hypolipémiant à forte intensité et un traitement antithrombotique approprié, tandis qu’un angor persistant ou réfractaire doit conduire à réévaluer le diagnostic, le mécanisme, l’observance thérapeutique et le rôle potentiel d’une revascularisation.