Colchicine et traitement anti-inflammatoire dans la maladie coronaire

Définition et physiopathologie

L’athérosclérose et les syndromes coronariens aigus comportent d’importants mécanismes inflammatoires. L’inflammation contribue à l’athérothrombose par l’activation des voies de l’immunité innée, la signalisation cytokinique et le recrutement de cellules inflammatoires au niveau des lésions vasculaires. La voie de l’interleukine-1β, dont les effets en aval impliquent l’interleukine-6 et la protéine C-réactive, a constitué une cible thérapeutique majeure.

Ce concept est cliniquement pertinent car le risque cardiovasculaire peut persister malgré un traitement hypolipémiant approprié et les autres traitements recommandés par les directives. Le traitement anti-inflammatoire vise à réduire ce risque résiduel sans nécessairement modifier les concentrations lipidiques, la pression artérielle ou les autres facteurs de risque conventionnels.

La colchicine est un anti-inflammatoire établi qui pourrait inhiber l’activité de l’inflammasome, réduire la signalisation de l’interleukine-1β et de l’interleukine-6, abaisser la protéine C-réactive et altérer la chimiotaxie des neutrophiles vers les sites inflammatoires. Ses effets cardiovasculaires semblent donc refléter une modulation de l’inflammation vasculaire plutôt qu’un effet hypolipémiant.

D’autres stratégies anti-inflammatoires ont donné des résultats moins favorables. Le canakinumab, anticorps monoclonal dirigé contre l’interleukine-1β, a fourni une preuve de concept, mais n’a pas été développé pour la prévention coronaire courante en raison d’infections mortelles et de son coût élevé. Le méthotrexate à faible dose n’a pas réduit les événements cardiovasculaires, et plusieurs autres agents, notamment le pexelizumab, le losmapimod et le darapladib, n’ont pas démontré de bénéfice clinique dans les contextes étudiés.

Application clinique et populations de patients

Les données relatives au traitement anti-inflammatoire dans la maladie coronaire concernent principalement deux populations :

• Les patients en phase de récupération récente après un infarctus du myocarde ou un syndrome coronarien aigu.

• Les patients atteints d’une maladie coronaire athéroscléreuse stable ou chronique, dont beaucoup ont des antécédents de syndrome coronarien aigu.

Les données disponibles justifient d’envisager la colchicine à faible dose comme traitement adjuvant, et non comme substitut, du traitement établi de prévention secondaire. Son rôle potentiel est maximal lorsque le risque cardiovasculaire reste élevé malgré un traitement recommandé par les directives, optimal ou à la dose maximale tolérée, ou lorsque des événements cardiovasculaires récidivent malgré ce traitement.

Les essais n’ont pas établi de bénéfice en termes de mortalité. Par conséquent, la décision de prescrire la colchicine nécessite de prendre en compte l’équilibre entre la réduction des événements ischémiques et la possibilité d’événements indésirables infectieux ou autres, non cardiovasculaires.

Mécanismes d’action

Colchicine

La colchicine semble exercer plusieurs effets anti-inflammatoires pertinents dans la maladie coronaire :

• Réduction de l’activation de l’inflammasome.

• Inhibition de la signalisation inflammatoire liée à l’interleukine-1β.

• Réduction de l’interleukine-6 et de la protéine C-réactive.

• Inhibition de la migration des neutrophiles vers les foyers inflammatoires.

Ces effets sont mécanistiquement distincts de l’action hypolipémiante des statines. Néanmoins, les statines et certains traitements cardiométaboliques peuvent également exercer des effets anti-inflammatoires ou pléiotropes, et la colchicine a été étudiée comme traitement additionnel en association au traitement standard.

Inhibition de l’interleukine-1β

Le canakinumab a réduit les biomarqueurs inflammatoires sans effet sur les lipides ni sur les autres facteurs de risque coronaire majeurs. Chez des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et une inflammation résiduelle, définie par une hsCRP ≥2 mg/L, il a entraîné une réduction modeste d’un critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et accident vasculaire cérébral non fatal. Le développement clinique du canakinumab dans cette indication n’a pas été poursuivi en raison de problèmes de sécurité, notamment d’infections mortelles, ainsi que de son coût.

Données dans les syndromes coronariens aigus et après un infarctus du myocarde récent

COLCOT

L’essai COLCOT a inclus 4745 patients dans les 30 jours suivant un infarctus du myocarde. Les participants ont reçu de la colchicine à la dose de 0.5 mg une fois par jour ou un placebo.

Le critère de jugement composite principal comprenait le décès cardiovasculaire, l’arrêt cardiaque ressuscité, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et la revascularisation coronaire urgente. Sur une durée médiane de suivi d’environ 2.3 ans, le taux d’événements était de 5.5% sous colchicine contre 7.1% sous placebo. Le rapport des risques était de 0.77, avec un intervalle de confiance à 95% de 0.61–0.96.

L’essai n’a pas mis en évidence de différence concernant la mortalité toutes causes. Une pneumonie est survenue plus fréquemment chez les patients recevant de la colchicine, bien qu’elle soit restée peu fréquente. Une diarrhée a été rapportée chez 9.7% des patients traités par colchicine et chez 8.9% des patients recevant le placebo, sans différence statistiquement significative.

Le bénéfice observé concernait une large population de patients récemment infarctus et ne nécessitait pas de sélection selon les valeurs initiales de protéine C-réactive.

Autres données dans les syndromes coronariens aigus

Une étude de plus petite taille portant sur 795 patients atteints d’un syndrome coronarien aigu n’a pas atteint son critère de jugement principal, qui comprenait la mortalité toutes causes, le syndrome coronarien aigu, la revascularisation urgente motivée par une ischémie ou l’accident vasculaire cérébral ischémique. Ce résultat indique que les données concernant les syndromes coronariens aigus ne sont pas homogènes, bien que l’essai COLCOT, de plus grande ampleur, constitue la principale donnée en faveur du traitement après infarctus du myocarde.

Données dans la maladie coronaire chronique

LoDoCo2

L’essai LoDoCo2 a inclus environ 5500–5522 patients atteints d’une maladie coronaire athéroscléreuse stable, cliniquement stables depuis au moins six mois. Environ 84% avaient des antécédents de syndrome coronarien aigu. Les patients ont été randomisés pour recevoir de la colchicine 0.5 mg par voie orale une fois par jour ou un placebo.

Le critère de jugement composite principal comprenait le décès cardiovasculaire, l’infarctus spontané du myocarde, l’accident vasculaire cérébral ischémique ou la revascularisation coronaire motivée par une ischémie. Sur une durée médiane de suivi d’environ 2.4 ans, le critère principal est survenu chez 6.8% des patients recevant de la colchicine et chez 9.6% de ceux recevant le placebo. Le rapport des risques était de 0.69, avec un intervalle de confiance à 95% de 0.57–0.83.

Le critère composite secondaire associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal a également été réduit : 4.2% contre 5.7%, correspondant à un rapport des risques de 0.72 avec un intervalle de confiance à 95% de 0.57–0.92.

Aucune différence significative concernant la pneumonie ou les troubles gastro-intestinaux n’a été observée dans cet essai. Toutefois, la mortalité non cardiovasculaire était numériquement plus élevée sous colchicine, à environ 0.7 contre 0.5 événement pour 100 personnes-années ; le rapport des risques était de 1.51, avec un intervalle de confiance à 95% de 0.99–2.31. Ce signal doit être pris en compte lors de l’application de ces résultats à la pratique courante.

Résultats des différentes études

Une méta-analyse incluant plus de 12 000 patients atteints d’une maladie coronaire athérothrombotique a montré que la colchicine était associée à une diminution du risque de plusieurs événements ischémiques individuels :

Les données disponibles appuient donc une réduction de certains événements ischémiques non fatals, notamment l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et la revascularisation motivée par une ischémie. Elles n’établissent pas de réduction de la mortalité cardiovasculaire ni de la mortalité toutes causes.

Traitement et prise en charge

Place dans la prévention secondaire

La colchicine ne doit être envisagée qu’après la mise en œuvre des éléments établis de la prévention secondaire. Le document source la décrit spécifiquement comme un traitement adjuvant aux autres traitements préventifs chez les patients qui restent à haut risque malgré un traitement médical recommandé par les directives, à la dose maximale tolérée.

Le traitement préventif coronaire standard comprend des traitements ayant démontré un bénéfice cardiovasculaire. L’aspirine et les statines sont également reconnues pour leurs effets pléiotropes anti-inflammatoires, bien que leur rôle clinique principal dépasse le cadre de l’inflammation.

Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu récent, la colchicine à faible dose peut être envisagée dans le cadre d’une prise en charge au long cours, notamment dans l’une ou l’autre des situations suivantes :

• D’autres facteurs de risque cardiovasculaire restent insuffisamment contrôlés.

• Des événements cardiovasculaires récidivent malgré un traitement optimal.

Posologie

La posologie cardiovasculaire étayée par les essais évaluant les événements cliniques est la suivante :

Les données coronaires disponibles concernent le traitement à faible dose. La méta-analyse n’a pas montré d’augmentation significative des événements gastro-intestinaux lorsque la dose quotidienne ne dépassait pas 0.5 mg.

Considérations pratiques

Les bénéfices potentiels doivent être mis en balance avec :

• L’augmentation des pneumonies observée dans l’essai COLCOT.

• Le signal en faveur d’une augmentation de la mortalité non cardiovasculaire dans l’essai LoDoCo2.

• L’absence de bénéfice démontré sur la mortalité toutes causes.

• La nécessité d’identifier les patients qui pourraient être particulièrement prédisposés aux effets indésirables infectieux ou autres, non cardiaques.

Le rôle de la colchicine chez les patients atteints de maladies inflammatoires à médiation immunitaire et présentant un risque cardiovasculaire élevé reste incertain. Son utilisation en pratique quotidienne courante nécessite également une expérience et des études cliniques supplémentaires, malgré les résultats favorables des principaux essais.

Recommandations des directives

Les recommandations actuelles décrites dans le document source appuient l’approche suivante :

• La colchicine à faible dose, à raison de 0.5 mg une fois par jour, peut être envisagée chez les patients présentant une maladie coronaire athéroscléreuse établie, en particulier lorsque les autres facteurs de risque sont insuffisamment contrôlés ou que des événements cardiovasculaires récidivent malgré un traitement optimal.

• Après un syndrome coronarien aigu, la colchicine à faible dose peut être envisagée dans le cadre d’une prise en charge au long cours, notamment chez les patients dont le risque reste élevé malgré un traitement recommandé par les directives.

• La colchicine doit être utilisée comme traitement adjuvant d’une prévention secondaire complète, et non comme substitut aux traitements hypolipémiants, antithrombotiques ou autres traitements indiqués.

• Le rapport bénéfice-risque doit être évalué individuellement, car la réduction des événements ischémiques ne s’est pas traduite par une réduction établie de la mortalité toutes causes, et des événements indésirables infectieux ou autres, non cardiovasculaires, peuvent contrebalancer une partie du bénéfice.

Traitements dont l’efficacité dans la prévention des événements coronaires n’est pas établie

Canakinumab

Le canakinumab a réduit les biomarqueurs inflammatoires et diminué modestement un critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral chez des patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et une hsCRP ≥2 mg/L. Son développement dans la prévention coronaire a été interrompu en raison d’infections mortelles et de son coût élevé.

Méthotrexate

Le méthotrexate à faible dose, avec une dose cible de 15–20 mg une fois par semaine, n’a pas réduit le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou revascularisation motivée par un angor instable. L’étude a été interrompue précocement pour futilité, et le traitement n’a pas produit la modification attendue des biomarqueurs inflammatoires.

Autres agents

Le pexelizumab n’a réduit ni la taille de l’infarctus ni la mortalité dans les contextes étudiés. Le losmapimod n’a pas réduit à court terme le décès cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde ou l’ischémie récidivante sévère après un infarctus aigu du myocarde. Le darapladib n’a pas modifié le critère composite associant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.

Ces résultats négatifs renforcent le fait que la présence d’une inflammation dans l’athérosclérose ne suffit pas, à elle seule, à établir l’efficacité de chaque agent anti-inflammatoire.

Biomarqueurs et résultats biologiques

La protéine C-réactive ultrasensible a été utilisée pour identifier une inflammation résiduelle, notamment dans les études consacrées au canakinumab. La population de l’étude CANTOS avait des antécédents d’infarctus du myocarde et une hsCRP ≥2 mg/L.

Les essais sur la colchicine après un infarctus récent du myocarde n’exigeaient pas une élévation de la protéine C-réactive pour sélectionner les patients à traiter. Le bénéfice cardiovasculaire observé dans COLCOT n’était donc pas limité à un sous-groupe inflammatoire défini par un biomarqueur.

Les biomarqueurs inflammatoires sont utiles pour démontrer les effets pharmacodynamiques et définir les populations des essais, mais le document source n’établit pas de seuil spécifique de hsCRP pour sélectionner les patients candidats à la colchicine en pratique clinique courante.

Pronostic et suivi

Le traitement anti-inflammatoire par colchicine réduit le risque de plusieurs événements cardiovasculaires non fatals chez certains patients ayant présenté récemment un infarctus du myocarde ou atteints d’une maladie coronaire athéroscléreuse chronique. Toutefois, ni COLCOT ni LoDoCo2 n’ont démontré de réduction de la mortalité toutes causes, et LoDoCo2 a soulevé des inquiétudes concernant la mortalité non cardiovasculaire.

Le suivi doit donc évaluer à la fois l’efficacité cardiovasculaire et la sécurité du traitement. Une attention particulière doit être portée aux complications infectieuses, notamment à la pneumonie, ainsi qu’aux autres événements indésirables non cardiovasculaires. La persistance ou la récidive d’événements cardiovasculaires doit conduire à réévaluer l’observance, l’intensité du traitement hypolipémiant, les autres facteurs de risque modifiables et l’ensemble du schéma de prévention secondaire avant, ou parallèlement à, l’envisagement de la colchicine.

Le rôle à long terme du traitement anti-inflammatoire continue d’évoluer. La colchicine dispose actuellement des données les plus favorables à une utilisation clinique, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier les patients les plus susceptibles d’en bénéficier et ceux qui présentent un risque accru de complications infectieuses ou autres, non cardiovasculaires.