Désescalade et raccourcissement de la bithérapie antiplaquettaire chez les patients à haut risque hémorragique

Définition et justification physiopathologique

La bithérapie antiplaquettaire (DAPT) désigne un traitement associant l’aspirine à un inhibiteur du récepteur P2Y12. Dans le contexte d’un syndrome coronarien aigu (SCA), la DAPT est utilisée pour réduire le risque de récidive d’infarctus du myocarde, de thrombose de stent et d’autres événements ischémiques après une coronarographie, une intervention coronaire percutanée (ICP) ou une prise en charge médicale.

Le schéma standard après un SCA consiste en une DAPT pendant 12 mois, comprenant généralement de l’aspirine à faible dose et un inhibiteur puissant de P2Y12, de préférence le prasugrel ou le ticagrélor. Cette stratégie reflète le risque thrombotique précoce important après un SCA et une ICP. Toutefois, le traitement antiplaquettaire augmente également le risque hémorragique. Le schéma optimal nécessite donc une évaluation individualisée des risques ischémique et hémorragique.

Le haut risque hémorragique (HBR) doit être évalué de manière structurée. Dans le cadre ARC-HBR, le HBR est défini par la présence d’au moins un critère majeur ou de deux critères mineurs. Le document source ne fournit pas les critères individuels de l’ARC-HBR.

La modification du traitement antiplaquettaire peut consister à :

• réduire la durée de la DAPT ;

• arrêter l’aspirine et poursuivre une monothérapie par inhibiteur de P2Y12 ;

• remplacer un inhibiteur puissant de P2Y12 par le clopidogrel ;

• réduire la dose de prasugrel ;

• prolonger la DAPT au-delà de 12 mois chez des patients soigneusement sélectionnés présentant un risque ischémique élevé et un faible risque hémorragique.

Ces stratégies visent principalement à réduire le risque hémorragique plutôt qu’à remplacer le schéma standard de 12 mois dans la population générale des patients ayant un SCA.

Contexte clinique et sélection des patients

Syndrome coronarien aigu

Les SCA comprennent l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI), l’infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) et l’angor instable. La distinction clinique initiale repose sur les symptômes, les ECG successifs et les résultats du dosage de la troponine cardiaque.

Le traitement standard après un SCA, qu’une ICP ait été réalisée ou non, consiste en 12 mois de DAPT, sauf contre-indication, indication d’une anticoagulation orale ou risque hémorragique excessif. La durée et l’intensité du traitement peuvent être modifiées en fonction :

• du risque hémorragique ;

• du risque ischémique ;

• de la réalisation ou non d’une revascularisation ;

• du type de revascularisation ;

• du risque lié au stent ;

• de la nécessité d’une anticoagulation orale au long cours ;

• de la tolérance du traitement au cours des premiers mois.

Les patients à HBR sont les principaux candidats à une DAPT abrégée. Toutefois, une grande partie des données en faveur de schémas raccourcis provient de populations sélectionnées, souvent exposées à un risque ischémique faible ou intermédiaire, les patients présentant un STEMI ou d’autres caractéristiques de très haut risque étant sous-représentés. Les études de non-infériorité principalement conçues autour des événements hémorragiques peuvent ne pas exclure de manière fiable des différences cliniquement importantes concernant les événements ischémiques ou la thrombose de stent.

Cardiopathie coronaire stable et ICP élective

Pour les syndromes coronariens chroniques traités par ICP élective, la durée standard de la DAPT est de six mois, habituellement avec de l’aspirine et du clopidogrel. Une réduction de la durée du traitement à un à trois mois est possible lorsque le risque hémorragique est très élevé. Le prasugrel ou le ticagrélor peuvent être envisagés après des interventions complexes.

Le présent chapitre porte principalement sur les SCA, pour lesquels les données et les recommandations diffèrent de celles applicables à l’ICP élective.

Présentation clinique et symptômes

Le document source ne décrit pas de tableau symptomatique distinct attribuable à une DAPT raccourcie ou désescaladée. La présentation clinique justifiant le traitement est celle d’un SCA.

Les éléments en faveur d’un SCA plutôt que d’un angor chronique stable comprennent :

• l’apparition brutale de symptômes au repos ou pour un effort minime ;

• des symptômes durant au moins 10 minutes, sauf traitement immédiat ;

• une douleur, une pression ou une gêne thoracique intense ;

• une évolution crescendo, avec augmentation de la fréquence ou de l’intensité ;

• un angor réveillant le patient pendant son sommeil.

Les patients recevant un traitement antiplaquettaire modifié nécessitent une surveillance clinique à la recherche d’une ischémie récidivante et de manifestations hémorragiques. Le document source ne précise pas de protocole de surveillance fondé sur les symptômes.

Évaluation et stratification du risque

Évaluation initiale d’un SCA suspecté

Les patients chez lesquels un SCA est suspecté doivent faire l’objet d’une évaluation urgente comprenant :

• une anamnèse ciblée ;

• un examen clinique ;

• un ECG à 12 dérivations ;

• un prélèvement sanguin pour le dosage de la troponine ultrasensible dans les 10 minutes suivant l’arrivée ;

• une surveillance cardiaque continue ;

• des dosages sériés de la troponine ultrasensible ;

• des examens d’imagerie ou des explorations diagnostiques complémentaires si nécessaire.

Le traitement symptomatique initial comprend de l’oxygène supplémentaire chez les patients hypoxémiques ou en insuffisance cardiaque, de la nitroglycérine sublinguale en cas d’angor persistant, une dose de charge d’aspirine, une anticoagulation parentérale, un bêtabloquant en l’absence de contre-indication et de la morphine en cas de douleur réfractaire.

Évaluation du risque ischémique

Le risque ischémique revêt une importance particulière lors de l’envisagement d’une DAPT abrégée ou d’une désescalade. Les caractéristiques associées à un risque ischémique élevé comprennent :

• un âge ≥65 ans ;

• un diabète ;

• plus d’un infarctus du myocarde spontané antérieur ;

• une coronaropathie pluritronculaire ;

• une maladie rénale chronique ;

• un antécédent d’infarctus du myocarde ;

• un greffon veineux coronaire ;

• une insuffisance cardiaque ;

• une ICP complexe ;

• d’autres caractéristiques associées à un risque élevé d’événements récidivants liés au stent.

Le document source souligne que les risques hémorragique et ischémique doivent être pris en compte conjointement. Un schéma raccourci ne doit pas être adopté automatiquement chez les patients présentant un risque important d’ischémie récidivante.

Évaluation du risque hémorragique

Le risque hémorragique doit être évalué de manière formelle et non déduit du seul âge. L’âge avancé, la fragilité et les comorbidités doivent être pris en compte en complément des critères structurés de HBR.

Chez les patients à haut risque hémorragique ayant subi une ICP, une DAPT d’un mois suivie d’une monothérapie antiplaquettaire peut être envisagée. Chez d’autres patients, notamment ceux qui sont indemnes d’événement après trois à six mois et qui ne présentent pas de risque ischémique élevé, une monothérapie antiplaquettaire peut être envisagée.

Examens diagnostiques

Électrocardiographie et biomarqueurs cardiaques

L’ECG et la troponine cardiaque spécifique sont essentiels au diagnostic du SCA et à la détermination du contexte de risque ischémique dans lequel le traitement antiplaquettaire est prescrit.

Le NSTEMI se caractérise par des symptômes ischémiques typiques sans sus-décalage persistant du segment ST dans au moins deux dérivations ECG contiguës, associés à une élévation puis à une diminution de la troponine cardiaque spécifique, avec au moins une valeur supérieure à la limite supérieure de référence du 99e percentile.

L’angor instable se manifeste par des symptômes ischémiques typiques sans élévation de la troponine cardiaque spécifique au-dessus du 99e percentile. Son pronostic est généralement meilleur que celui du NSTEMI.

Une élévation persistante ou non ischémique de la troponine n’établit pas à elle seule le diagnostic de SCA. Les autres affections cardiaques mentionnées dans le document source comprennent la myocardite, le syndrome de takotsubo et l’insuffisance cardiaque congestive.

Coronarographie et stratégie invasive

Chez les patients présentant un SCA sans sus-décalage du segment ST (NSTE-ACS), la sélection d’une stratégie invasive repose sur le risque :

• coronarographie dans les deux heures chez les patients à très haut risque ;

• coronarographie dans les 24 heures chez les autres patients sélectionnés pour une approche invasive précoce ;

• coronarographie différée au-delà de 24 heures après la présentation dans les cas appropriés ;

• approche guidée par l’ischémie, avec prise en charge médicale initiale et coronarographie sélective, en cas d’instabilité hémodynamique, de symptômes récidivants au repos ou d’ischémie lors d’une épreuve d’effort.

Le prétraitement systématique par un inhibiteur de P2Y12 n’est pas recommandé dans les NSTE-ACS lorsque l’anatomie coronaire est inconnue et qu’une prise en charge invasive précoce dans les 24 heures est prévue. Un prétraitement peut être envisagé lorsqu’une prise en charge invasive précoce n’est pas attendue et que le risque hémorragique n’est pas élevé.

Lorsque la coronarographie est réalisée dans les 24 heures, l’inhibiteur de P2Y12 est administré de préférence après la coronarographie, à condition qu’un pontage coronaire ne soit pas prévu avant la sortie. Dans le cas contraire, il peut être administré dès le premier jour.

Électrophysiologie

Le document source n’aborde pas les explorations électrophysiologiques dans le contexte de la désescalade ou du raccourcissement de la DAPT.

Biomarqueurs et résultats biologiques

La troponine cardiaque ultrasensible doit être dosée rapidement et interprétée conjointement avec des mesures sériées. La valeur de la concentration initiale et la variation absolue à une, deux ou trois heures contribuent quantitativement à la probabilité d’un infarctus du myocarde : des valeurs initiales plus élevées ou des variations sériées plus importantes augmentent la probabilité d’un infarctus du myocarde.

L’évaluation biologique pertinente pour la modification du traitement antiplaquettaire peut comprendre des tests de fonction plaquettaire ou un génotypage de CYP2C19 lorsqu’un remplacement guidé du prasugrel ou du ticagrélor par le clopidogrel est envisagé. Ces approches visent à identifier une réponse adéquate au clopidogrel.

Le document source ne fournit pas de seuils biologiques spécifiques concernant le risque hémorragique, la numération plaquettaire, la fonction rénale ou l’hémoglobine.

Antiagrégants plaquettaires et posologie pratique

Aspirine

Le schéma standard après un SCA associe l’aspirine à un inhibiteur de P2Y12. La posologie d’aspirine au long cours décrite dans le document source est une faible dose de 75–100 mg par jour.

L’aspirine est généralement poursuivie lorsqu’une intervention chirurgicale est nécessaire chez un patient ayant une indication de DAPT. Elle ne peut être arrêtée qu’en dernier recours lorsque le risque hémorragique chirurgical est très élevé et que le risque ischémique est comparativement faible.

Prasugrel

Pour une intensification chez un patient recevant de l’aspirine et du clopidogrel qui développe un SCA, le prasugrel peut être administré selon le schéma suivant :

• dose de charge : 60 mg ;

• dose d’entretien : 10 mg par jour.

La réduction de la dose de 10 mg à 5 mg par jour après un mois a diminué les hémorragies sans augmenter les événements ischémiques dans la population de l’essai cité, notamment chez les patients ayant subi une ICP complexe.

Le prasugrel doit être interrompu sept jours avant une intervention chirurgicale si son arrêt est nécessaire.

Ticagrélor

Pour le remplacement du clopidogrel après un SCA, le ticagrélor peut être administré selon le schéma suivant :

• dose de charge : 180 mg ;

• dose d’entretien : 90 mg deux fois par jour.

Pour un traitement prolongé au-delà de la première année suivant un SCA, le ticagrélor à 60 mg deux fois par jour associé à l’aspirine peut être préféré chez des patients sélectionnés présentant un risque ischémique élevé, ayant toléré les 12 premiers mois sans hémorragie. La réduction de la dose de 90 mg deux fois par jour à 60 mg deux fois par jour après un an est décrite comme diminuant les hémorragies sans augmenter les événements ischémiques.

Le ticagrélor doit être interrompu trois à cinq jours avant une intervention chirurgicale lorsque son arrêt est nécessaire.

Clopidogrel

Le clopidogrel est utilisé lorsque le prasugrel ou le ticagrélor ne sont pas disponibles, sont contre-indiqués ou ne sont pas tolérés. Il peut également être choisi chez les patients âgés présentant un SCA.

Le remplacement du prasugrel ou du ticagrélor par le clopidogrel est une stratégie de désescalade destinée à réduire le risque hémorragique. Ce remplacement peut être guidé par un test de fonction plaquettaire ou un génotypage de CYP2C19. Un remplacement non guidé après un mois de DAPT a également réduit les hémorragies et les événements indésirables nets dans des populations sélectionnées.

Le clopidogrel doit être interrompu cinq jours avant une intervention chirurgicale si son arrêt est nécessaire.

Stratégies de raccourcissement ou de désescalade de la DAPT

DAPT abrégée suivie d’une monothérapie antiplaquettaire

Une DAPT abrégée peut consister en :

• un mois de DAPT suivi d’une monothérapie par aspirine ou inhibiteur de P2Y12 ;

• trois mois de DAPT suivis d’une monothérapie par inhibiteur de P2Y12 ;

• trois à six mois de DAPT suivis d’une monothérapie antiplaquettaire, notamment chez les patients indemnes d’événement et ne présentant pas de risque ischémique élevé.

Chez les patients à HBR ayant subi une ICP avec implantation d’un stent actif, une DAPT d’un mois suivie d’une monothérapie antiplaquettaire s’est révélée non inférieure au traitement standard concernant les événements cardiaques ou cérébraux indésirables majeurs et a réduit les hémorragies. Des résultats comparables ont été observés chez les patients ayant subi une ICP complexe dans la population étudiée.

Chez les patients sans HBR qui restent indemnes d’événement après trois à six mois et qui ne présentent pas de risque ischémique élevé, une monothérapie antiplaquettaire — de préférence une monothérapie par inhibiteur de P2Y12 — doit être envisagée.

Chez les patients à HBR, une monothérapie par aspirine ou inhibiteur de P2Y12 après un mois de DAPT peut être envisagée.

Monothérapie par inhibiteur de P2Y12

L’arrêt de l’aspirine avec poursuite d’un inhibiteur de P2Y12 constitue une méthode principale de raccourcissement de la DAPT. Dans les études citées, cette stratégie a réduit les hémorragies cliniquement pertinentes ou majeures sans augmentation nette des événements ischémiques dans des populations sélectionnées.

Les données sont les plus solides chez les patients qui :

• ont terminé la période initiale de DAPT sans événement hémorragique ou ischémique majeur ;

• présentent un risque ischémique faible à intermédiaire ;

• ne présentent pas de caractéristiques les exposant à un risque particulièrement élevé de thrombose de stent ou d’infarctus du myocarde récidivant.

Des durées de DAPT systématiquement inférieures à trois mois suivies d’une monothérapie par clopidogrel n’ont pas été établies comme utiles dans les SCA. Dans une étude, la non-infériorité concernant un critère composite d’événements cardiovasculaires ou hémorragiques n’a pas été démontrée.

Remplacement d’un inhibiteur puissant de P2Y12 par le clopidogrel

La désescalade du prasugrel ou du ticagrélor vers le clopidogrel peut réduire les hémorragies. Elle peut être :

• guidée par un test de fonction plaquettaire ;

• guidée par un génotypage de CYP2C19 ;

• non guidée après un mois chez des patients sélectionnés.

La désescalade guidée après 48 heures ou deux semaines, selon les études citées, a réduit les hémorragies sans augmenter les événements thrombotiques. Une méta-analyse en réseau a montré que la sélection guidée du traitement par inhibiteur de P2Y12 offrait un équilibre particulièrement favorable entre événements hémorragiques et ischémiques par rapport à l’utilisation systématique d’inhibiteurs puissants de P2Y12.

La désescalade au cours des 30 premiers jours suivant un SCA n’est pas recommandée, sauf si elle est guidée par un test confirmant une réponse adéquate au clopidogrel. Plus généralement, une désescalade après les 30 premiers jours peut être envisagée comme stratégie alternative lorsque l’objectif est de réduire les hémorragies.

Situations particulières nécessitant une intervention chirurgicale

Lorsqu’une intervention chirurgicale non cardiaque urgente ne peut être différée et que la DAPT recommandée ne peut être poursuivie, les stratégies possibles comprennent :

• remplacer le prasugrel ou le ticagrélor par le clopidogrel ;

• arrêter l’aspirine et poursuivre le prasugrel ou le ticagrélor seuls ;

• interrompre l’inhibiteur de P2Y12 lorsque les autres mesures sont insuffisantes.

La décision doit être prise conjointement par le chirurgien et le cardiologue, car les risques d’hémorragie chirurgicale majeure et de thrombose prématurée du stent doivent être évalués ensemble.

Un relais intraveineux par l’eptifibatide, le tirofiban ou le cangrélor n’est généralement pas recommandé, mais peut exceptionnellement être envisagé lorsque l’interruption de la DAPT est inacceptable, notamment chez les patients présentant un très haut risque de thrombose de stent, un infarctus du myocarde récidivant ou une ICP très récente.

En cas d’hémorragie périopératoire excessive ou menaçant le pronostic vital, la transfusion plaquettaire constitue une mesure de sauvetage. Toutefois, le ticagrélor et son métabolite actif peuvent inhiber les plaquettes transfusées. Il a été rapporté expérimentalement que l’albumine se lie au ticagrélor et atténue son effet antiplaquettaire, tandis qu’un fragment d’anticorps monoclonal neutralisant est encore en cours de développement et n’est pas disponible en pratique clinique selon le document source.

Traitement antithrombotique lorsqu’une anticoagulation orale au long cours est nécessaire

Les patients ayant une indication d’anticoagulation orale au long cours, telle qu’une fibrillation atriale, nécessitent une stratégie différente, car l’association de plusieurs traitements antithrombotiques augmente considérablement le risque hémorragique.

L’approche générale après un SCA ou une ICP est la suivante :

• une courte période de trithérapie associant un anticoagulant oral, le clopidogrel et l’aspirine ;

• l’arrêt de l’aspirine à la sortie ou dans la semaine qui suit chez la plupart des patients ;

• la poursuite d’un anticoagulant oral non antivitamine K associé au clopidogrel jusqu’à 12 mois ;

• la poursuite de l’anticoagulant oral seul par la suite.

Des durées plus courtes peuvent être envisagées chez les patients à haut risque hémorragique :

• trithérapie pendant un jour ;

• anticoagulant oral associé au clopidogrel pendant trois à six mois.

À l’inverse, la trithérapie peut être poursuivie jusqu’à 30 jours chez les patients présentant un risque ischémique élevé.

Après 12 mois, l’arrêt du traitement antiplaquettaire chez les patients qui restent sous anticoagulation orale est recommandé. Les contre-indications aux anticoagulants oraux non antivitamine K comprennent une prothèse valvulaire mécanique, une sténose mitrale et une clairance de la créatinine inférieure au seuil approuvé pour le médicament concerné.

Recommandations des sociétés savantes

Les principales recommandations concernant le raccourcissement et la désescalade de la DAPT après un SCA sont résumées ci-dessous.

La stratégie standard de 12 mois reste privilégiée chez la plupart des patients présentant un SCA. Un traitement raccourci ou désescaladé doit généralement répondre à un objectif spécifique, en particulier la réduction du risque hémorragique.

Prévention secondaire à long terme

Après les 12 premiers mois, une monothérapie antiplaquettaire est généralement poursuivie chez les patients ne nécessitant pas une anticoagulation à pleine dose au long cours. Une DAPT prolongée peut être envisagée chez les patients présentant un risque ischémique élevé, ayant toléré le traitement sans hémorragie et ne présentant pas de HBR.

Les éléments en faveur d’un traitement prolongé comprennent le diabète, un infarctus du myocarde antérieur, une maladie pluritronculaire, une maladie rénale chronique, une insuffisance cardiaque et une maladie des greffons veineux coronaires. Si le ticagrélor est poursuivi au-delà d’un an, la dose doit être réduite à 60 mg deux fois par jour.

La prise en charge préventive au long cours doit également comporter :

• l’arrêt du tabac ;

• une alimentation adaptée ;

• un poids optimal ;

• une activité physique quotidienne ;

• un LDL-C inférieur à 55 mg/dL ;

• le contrôle de la pression artérielle ;

• le contrôle glycémique.

Un traitement par statine à forte intensité doit être instauré dès la présentation. Les options indiquées sont l’atorvastatine à 40–80 mg ou la rosuvastatine à 20–40 mg, avec pour objectif une réduction du LDL-C d’au moins 50 % et un LDL-C inférieur à 55 mg/dL. L’ézétimibe doit être ajouté lorsqu’il est peu probable que ces objectifs soient atteints avec une statine à forte intensité seule, et un inhibiteur de PCSK9 peut être ajouté si la cible n’est toujours pas atteinte.

Le traitement au long cours peut également comprendre des bêtabloquants, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, ainsi que, chez certains patients atteints de diabète de type 2, des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 ou des agonistes du récepteur du glucagon-like peptide 1.

Pronostic

Le principal bénéfice d’une DAPT raccourcie ou désescaladée est la réduction des hémorragies. Dans les études citées, un traitement abrégé a généralement réduit les hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes, tandis que les événements ischémiques étaient souvent similaires à ceux observés avec un traitement plus long dans des populations sélectionnées.

Plusieurs limites importantes influencent l’interprétation des résultats :

• de nombreuses études étaient des essais de non-infériorité ;

• la plupart étaient principalement conçues pour évaluer les hémorragies ;

• la puissance statistique pour détecter des différences ischémiques était limitée ;

• la thrombose de stent n’a pas été évaluée de manière adéquate dans certaines études ;

• les patients présentant le risque ischémique le plus élevé étaient souvent exclus ou sous-représentés ;

• les patients présentant un STEMI étaient fréquemment exclus ou peu nombreux ;

• les populations des essais peuvent ne pas refléter l’ensemble du spectre clinique des SCA.

Chez les patients présentant un SCA, une DAPT de trois mois suivie d’une monothérapie par aspirine a été associée à une augmentation des infarctus du myocarde ou des thromboses de stent par rapport à une DAPT de 12 mois, bien que les hémorragies majeures aient été réduites. Ce résultat incite à la prudence vis-à-vis des stratégies très précoces de monothérapie par aspirine dans les SCA, notamment lorsque le risque ischémique est important.

À l’inverse, une DAPT plus courte suivie d’une monothérapie par inhibiteur de P2Y12 a réduit les hémorragies majeures sans augmentation démontrée de la thrombose de stent, de l’infarctus du myocarde, de l’AVC ou du décès dans les populations regroupées comprenant des patients présentant un SCA, bien que l’applicabilité de ces résultats aux patients à très haut risque reste limitée.

Suivi et surveillance

Le suivi doit réévaluer l’équilibre entre les risques ischémique et hémorragique, notamment aux moments où une modification du traitement est envisagée :

• à la sortie de l’hôpital ;

• après le premier mois ;

• après trois à six mois ;

• à 12 mois ;

• périodiquement pendant un traitement antithrombotique prolongé.

Les 30 premiers jours suivant un SCA constituent une période particulièrement vulnérable, et la désescalade systématique n’est pas recommandée durant cet intervalle. Chez les patients pour lesquels un remplacement par le clopidogrel est envisagé, un test de fonction plaquettaire ou un génotypage de CYP2C19 peut être utilisé pour confirmer une réponse adéquate.

À chaque réévaluation, les décisions thérapeutiques doivent intégrer :

• la présence de symptômes ou d’événements ischémiques récidivants ;

• les événements hémorragiques ;

• la tolérance et l’observance ;

• l’apparition de nouvelles indications d’anticoagulation orale ;

• une intervention chirurgicale programmée ;

• les modifications de la fonction rénale ou des comorbidités ;

• le maintien ou non d’un risque ischémique élevé ;

• la présence ou non de critères de HBR.

La consultation de sortie constitue une occasion importante d’optimiser le traitement antithrombotique, de renforcer la modification des facteurs de risque et de préciser la durée prévue de chaque traitement antiplaquettaire.