Lupus érythémateux systémique (LES) : diagnostic et traitement

Résumé

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune chronique d'activité fluctuante, aux atteintes d'organes très variables. Le diagnostic est clinique et repose sur une évaluation globale des symptômes, des signes objectifs, des auto-anticorps, du complément et du bilan des atteintes d'organes. Les critères de classification peuvent étayer, mais non remplacer, le jugement diagnostique. Selon les critères EULAR/ACR 2019, il faut des anticorps antinucléaires (AAN) positifs à un titre d'au moins 1:80 comme critère d'entrée, au moins un critère clinique et un total d'au moins 10 points [1].

Tous les patients doivent être évalués par un rhumatologue ou en étroite concertation avec lui. L'analyse d'urine, la quantification de la protéinurie et la fonction rénale doivent faire partie du bilan dès le diagnostic, puis être répétées régulièrement, car la néphropathie lupique peut être asymptomatique. L'hydroxychloroquine est recommandée chez presque tous les patients, avec une dose cible de 5 mg/kg de poids corporel réel par jour, individualisée selon le risque de poussée et le risque de toxicité rétinienne. Les glucocorticoïdes sont utilisés comme traitement d'attente de courte durée. La dose d'entretien doit être réduite à 5 mg d'équivalent prednisolone par jour au maximum et, si possible, arrêtée. Un traitement précoce par méthotrexate, azathioprine, mycophénolate, bélimumab ou anifrolumab doit être envisagé lorsqu'il est nécessaire pour contrôler la maladie et réduire l'exposition aux glucocorticoïdes [2].

Le LES menaçant le pronostic d'organe exige un traitement rapide sous la direction d'un spécialiste. La néphropathie lupique proliférative active est traitée par glucocorticoïdes associés au mycophénolate ou au cyclophosphamide intraveineux à faible dose. Le bélimumab ou un inhibiteur de la calcineurine peut être ajouté chez des patients sélectionnés. En cas de suspicion de LES neuropsychiatrique, il faut d'abord exclure une infection, un effet médicamenteux, une maladie métabolique et une thrombose. Les manifestations thrombotiques du syndrome des antiphospholipides sont traitées par un traitement antithrombotique, et non par la seule intensification de l'immunosuppression.

Contexte et épidémiologie

Le LES peut atteindre la peau, les articulations, le sang, les reins, le système nerveux, les poumons, le cœur et les vaisseaux. L'évolution se fait le plus souvent par poussées. Environ 70 % des patients ont une évolution récurrente-rémittente, tandis que les autres se répartissent à peu près également entre rémission prolongée et maladie active de façon continue [3].

La prévalence varie fortement selon les populations, d'environ 4 à 150 pour 100 000 habitants. Ces différences tiennent à l'origine génétique, au sexe, à l'âge, aux pratiques diagnostiques et à l'accès aux soins [4,5]. La maladie est la plus fréquente chez les femmes en âge de procréer. Après la puberté, les femmes sont atteintes environ neuf fois plus souvent que les hommes, tandis que l'écart entre les sexes est moindre avant la puberté et après la ménopause [5].

Dans de nombreuses cohortes, les personnes d'origine africaine, asiatique ou latino-américaine présentent un début plus précoce, un risque plus élevé de néphropathie lupique et une maladie plus sévère. Les facteurs socio-économiques, l'accès aux soins et l'observance contribuent également aux différences de pronostic. La néphropathie lupique, les poussées récidivantes, les infections, les thromboses et l'accumulation des lésions d'organes sont des facteurs pronostiques majeurs.

La survie s'est nettement améliorée, mais la mortalité reste élevée. Au début de l'évolution, le LES actif et les infections dominent parmi les causes de décès. Plus tard s'y ajoutent la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et la maladie rénale chronique. Une méta-analyse a montré un risque environ doublé d'accident vasculaire cérébral ischémique et triplé d'infarctus du myocarde par rapport à la population générale [6].

Physiopathologie

Le LES résulte de l'interaction entre une prédisposition génétique, les hormones sexuelles, l'épigénétique et des facteurs environnementaux. Plus de 100 loci de susceptibilité génétique ont été identifiés. Les principaux systèmes biologiques impliqués comprennent la reconnaissance des acides nucléiques, la signalisation de l'interféron de type I, l'activation lymphocytaire et le système du complément [5].

Un défaut d'élimination du matériel apoptotique et des pièges extracellulaires des neutrophiles expose l'ADN, l'ARN et les nucléoprotéines au système immunitaire. Les acides nucléiques activent notamment les récepteurs de type Toll et les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Il en résulte une production accrue d'interféron de type I et de facteur d'activation des lymphocytes B (BAFF). Les lymphocytes B autoréactifs se différencient en plasmocytes et produisent des auto-anticorps.

Les auto-anticorps et les complexes immuns activent le complément et les récepteurs Fc et provoquent une inflammation, par exemple dans les glomérules, la peau et les vaisseaux. La consommation de C3 et de C4 peut donc refléter l'activité immunologique. Parallèlement, un déficit en complément peut altérer la clairance des complexes immuns, ce qui explique pourquoi les déficits congénitaux, en particulier des composants précoces de la voie classique du complément, confèrent un risque élevé de LES.

La physiopathologie oriente une partie du traitement. Le bélimumab inhibe la survie des lymphocytes B médiée par BAFF, tandis que l'anifrolumab bloque le récepteur de l'interféron de type I. Le mycophénolate, le méthotrexate, l'azathioprine et le cyclophosphamide inhibent la prolifération lymphocytaire à différents niveaux.

Tableau clinique

Quand faut-il suspecter un LES ?

Un LES doit être envisagé devant une association inexpliquée de symptômes touchant plusieurs systèmes d'organes, en particulier chez une femme jeune. Les indices fréquents sont :

• éruption photosensible ou lupus cutané subaigu
• ulcérations buccales ou nasales indolores récidivantes
• polyarthrite inflammatoire non érosive
• cytopénies touchant plus d'une lignée
• pleurésie ou péricardite
• protéinurie, hématurie ou sédiment urinaire actif
• fièvre sans infection documentée
• crises convulsives, psychose, confusion ou déficit neurologique focal
• thrombose ou complications de grossesse associées à des anticorps antiphospholipides

Une manifestation isolée est rarement diagnostique. Une positivité des AAN sans tableau clinique évocateur ne signifie pas un LES.

Manifestations générales et musculosquelettiques

La fatigue, la fièvre, les variations pondérales, les myalgies et les adénopathies sont fréquentes mais non spécifiques. La fièvre ne doit pas être attribuée au LES avant d'avoir évalué une infection, en particulier chez un patient immunodéprimé.

Les arthralgies et l'arthrite inflammatoire font partie des manifestations les plus fréquentes. L'arthrite est le plus souvent symétrique, touche les mains, les poignets et les genoux et est habituellement non érosive. L'arthropathie de Jaccoud peut entraîner des déformations réductibles ou, plus tard, fixées, sans l'aspect érosif typique de la polyarthrite rhumatoïde.

Peau et muqueuses

Le lupus cutané aigu comprend notamment l'érythème en ailes de papillon sur les joues et l'arête du nez, respectant souvent les sillons nasogéniens. Le lupus cutané subaigu donne des lésions photosensibles, annulaires ou papulosquameuses. Le lupus discoïde donne des plaques infiltrées et squameuses avec bouchons folliculaires, atrophie et cicatrices. L'alopécie cicatricielle peut devenir définitive.

Les ulcérations buccales et nasales sont souvent indolores. Un livedo reticularis, une vascularite urticarienne, un purpura palpable et une ischémie digitale peuvent survenir, mais nécessitent un diagnostic différentiel ciblé.

Manifestations hématologiques

La leucopénie, en particulier la lymphopénie, est fréquente. La thrombopénie peut être légère et stable ou aiguë et menacer d'hémorragie. L'anémie hémolytique auto-immune se caractérise par une réticulocytose, une élévation de la lactate déshydrogénase (LDH), une haptoglobine basse, une hyperbilirubinémie non conjuguée et, habituellement, un test direct à l'antiglobuline positif. L'atteinte hématologique peut aussi être due à une infection, à des médicaments, à un hypersplénisme, à une microangiopathie thrombotique, à un syndrome d'activation macrophagique ou à une maladie médullaire [7].

Reins

La néphropathie lupique peut se révéler par une protéinurie, une hématurie microscopique, une leucocyturie, des cylindres, une hypertension artérielle ou une dégradation de la fonction rénale. L'absence d'œdèmes et une créatinine normale n'excluent pas une glomérulonéphrite significative. Une néphropathie active peut être présente dès le diagnostic de LES ou apparaître plus tard.

Manifestations neuropsychiatriques

Les manifestations comprennent les crises convulsives, la psychose, la confusion aiguë, la maladie cérébrovasculaire, la myélite, la névrite optique, la méningite aseptique et la neuropathie périphérique. Les céphalées, la fatigue, les troubles cognitifs légers, l'anxiété et la dépression sont fréquents, mais peu spécifiques d'un LES neuropsychiatrique inflammatoire. La maladie cérébrovasculaire et les crises convulsives font partie des manifestations les mieux établies [8].

Cœur et poumons

La pleurésie et les épanchements pleuraux de faible abondance sont les manifestations pulmonaires les plus fréquentes. La pneumopathie interstitielle, l'hypertension pulmonaire, la pneumopathie lupique aiguë, le syndrome du poumon rétréci et l'hémorragie alvéolaire diffuse sont plus rares. L'hémorragie alvéolaire diffuse est une affection engageant le pronostic vital, avec une mortalité élevée [9].

La péricardite est plus fréquente que la myocardite. Une endocardite de Libman-Sacks peut survenir, en particulier en présence d'anticorps antiphospholipides. Une dyspnée ou une douleur thoracique doit également faire rechercher une embolie pulmonaire, une infection et une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.

Bilan et diagnostic

Principes

Il n'existe aucun test diagnostique unique du LES. Le diagnostic exige :

1. un tableau clinique compatible avec un LES
2. des arguments immunologiques à l'appui
3. une évaluation objective des atteintes d'organes
4. une exclusion raisonnable d'une infection, d'une néoplasie, d'une réaction médicamenteuse et d'une autre maladie auto-immune

Les critères de classification ont été élaborés pour la recherche. Ils peuvent structurer la démarche diagnostique, mais ne doivent pas être appliqués de façon mécanique. Un patient peut avoir un LES cliniquement certain sans atteindre encore 10 points, en particulier au début de l'évolution. À l'inverse, des éléments rapportant des points peuvent avoir d'autres causes.

Bilan initial

Les AAN ont une sensibilité élevée mais une faible spécificité. Des AAN positifs se rencontrent dans d'autres maladies auto-immunes, au cours d'infections, après exposition médicamenteuse et chez des sujets sains. Les anti-ADNdb sont plus spécifiques et peuvent varier avec l'activité, surtout la néphropathie, mais la sérologie ne doit pas à elle seule guider l'escalade thérapeutique. Les anti-Sm ont une spécificité élevée mais une faible sensibilité. La CRP est souvent normale ou modérément élevée dans le LES actif. Une CRP fortement élevée, par exemple supérieure à 50 mg/l, doit en particulier faire suspecter une infection, même si une sérite ou une arthrite peuvent élever la CRP [10].

Critères EULAR/ACR 2019

Des AAN positifs à un titre d'au moins 1:80 à un moment quelconque constituent un critère d'entrée obligatoire. Ensuite, seul le critère le plus pondéré de chaque domaine est comptabilisé. Un élément ne peut être compté que si le LES en est l'explication la plus plausible. Au moins un critère clinique et un total d'au moins 10 points sont requis pour la classification [1].

Dans la cohorte de validation, les critères avaient une sensibilité de 96,1 % et une spécificité de 93,4 %. Ils classent donc bien à l'échelle d'un groupe, mais ne dispensent pas du diagnostic différentiel clinique [1].

Biopsie rénale

Une biopsie rénale doit être envisagée en cas de protéinurie d'au moins 0,5 g par jour, d'altération inexpliquée de la fonction rénale ou de sédiment urinaire actif. Une protéinurie plus faible n'exclut pas une néphropathie histologiquement active, en particulier en présence d'une hématurie, de cylindres, d'une ascension des anti-ADNdb ou d'une baisse du complément.

La biopsie doit préciser la classe de la néphropathie, l'activité, les lésions chroniques et d'éventuels processus alternatifs comme une microangiopathie thrombotique. L'histologie influence le choix du traitement et l'évaluation du pronostic.

Bilan des symptômes neuropsychiatriques

Le bilan doit d'abord être mené comme chez une personne sans LES présentant le même syndrome. Selon la présentation, il comprend une IRM cérébrale ou médullaire, une analyse du LCS, un EEG, un bilan neuropsychologique et des explorations neurophysiologiques. Une infection, une encéphalopathie métabolique, une insuffisance rénale ou hépatique, une psychose induite par les glucocorticoïdes, une épilepsie et une maladie thromboembolique doivent être exclues avant d'attribuer les symptômes à un LES inflammatoire [11].

flowchart TD
A["Suspicion de LES<br>anamnèse et examen clinique"] --> B["Hémogramme, créatinine, urines<br>AAN, anti-ADNdb, C3 et C4"]
B --> C["AAN positifs<br>et clinique compatible"]
C -->|"Oui"| D["Bilan des atteintes d'organes<br>et diagnostics différentiels"]
C -->|"Non"| E["Reconsidérer le diagnostic<br>rechercher une autre cause"]
D --> F["Atteinte rénale, atteinte du SNC<br>ou autre atteinte menaçant un organe"]
F -->|"Oui"| G["Avis spécialisé urgent<br>biopsie ou bilan ciblé sur l'organe"]
F -->|"Non"| H["Évaluer l'activité de la maladie<br>et choisir un traitement d'épargne cortisonique"]
G --> I["Traitement d'induction<br>suivi d'un entretien prolongé"]
H --> J["Hydroxychloroquine<br>et traitement complémentaire ciblé"]

Diagnostics différentiels

Une infection et un LES actif peuvent coexister. Une aggravation sous immunosuppression ne doit donc pas être automatiquement considérée comme une poussée.

Traitement

Objectifs thérapeutiques

L'objectif est la rémission ou une faible activité de la maladie, l'absence de nouvelles lésions d'organes, la réduction des poussées, une bonne qualité de vie et une exposition aux glucocorticoïdes aussi faible que possible. Le traitement est guidé par la manifestation d'organe active la plus grave, les traitements antérieurs, les comorbidités, le désir de grossesse et les préférences du patient.

Traitement non pharmacologique et prévention

L'éducation thérapeutique et la décision médicale partagée sont essentielles. Recommander :

• l'arrêt du tabac
• une photoprotection à large spectre à indice de protection élevé et des vêtements protecteurs
• une activité physique régulière adaptée au niveau fonctionnel
• le contrôle de la pression artérielle, des lipides, du poids et du risque de diabète
• la vaccination selon le calendrier national et l'immunosuppression prévue
• l'évaluation du risque d'ostéoporose sous glucocorticoïdes
• la planification de la grossesse pendant une maladie stable ou peu active
• un soutien structuré concernant l'observance, le sommeil, la santé mentale et la capacité de travail

L'exercice physique semble sûr et peut améliorer la fonction physique et peut-être la fatigue, mais les données des essais randomisés sont incertaines et l'effet sur l'activité de la maladie est faible [4].

Hydroxychloroquine

L'hydroxychloroquine est recommandée chez presque tous les patients, y compris en cas de maladie légère et pendant la grossesse. Le traitement réduit le risque de poussée et peut avoir un effet favorable sur la peau, les articulations, le risque thrombotique et les lésions d'organes à long terme. La dose cible est de 5 mg/kg de poids corporel réel par jour (EULAR 2023, 2b/B), individualisée selon le risque de poussée et le risque de toxicité rétinienne, en tenant compte de l'activité, de l'observance et de la fonction rénale. Dans certains cas, par exemple en cas d'activité modérée à sévère, une dose initiale plus élevée peut être utilisée (400 mg par jour au maximum), puis réduite lorsque l'état du patient s'est amélioré [2].

Un examen ophtalmologique est réalisé à l'instauration ou peu après le début du traitement. En cas de faible risque, un dépistage annuel débute au plus tard après cinq ans de traitement. Un dépistage annuel plus précoce est nécessaire en cas de dose élevée, d'insuffisance rénale, de traitement concomitant par tamoxifène ou de maculopathie préexistante [10].

Glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes doivent être considérés comme un traitement d'attente pendant que les traitements de fond d'action plus lente deviennent efficaces. La dose et la voie d'administration sont adaptées à la sévérité :

• maladie locale légère : glucocorticoïdes locaux ou cure systémique courte
• activité systémique modérée : prednisolone à dose faible à modérée avec un plan de décroissance immédiat
• maladie modérée à sévère ou menaçant un organe : des bolus intraveineux de méthylprednisolone de 125–1 000 mg par jour pendant 1–3 jours peuvent être envisagés (EULAR 2023, 3b/C), suivis d'une dose orale plus faible et d'une décroissance rapide

La dose d'entretien doit être réduite à 5 mg d'équivalent prednisolone par jour au maximum et, si possible, arrêtée [2]. L'exposition cumulée est fortement associée aux infections, à l'ostéoporose, au diabète, à la cataracte, au risque cardiovasculaire et aux lésions d'organes permanentes.

Immunomodulateurs conventionnels

Le méthotrexate est utilisé principalement en cas d'arthrite et d'atteinte cutanée persistantes. L'azathioprine est une alternative en cas de manifestations extrarénales multiples et est utile lorsqu'une grossesse est envisagée. Le mycophénolate est utilisé dans la néphropathie lupique et dans certaines manifestations extrarénales sévères. Le cyclophosphamide est réservé principalement aux atteintes menaçant un organe, comme la néphropathie proliférative, le LES neuropsychiatrique sévère, l'hémorragie alvéolaire ou la myocardite.

Le risque pour la fertilité et la nécessité d'une protection gonadique doivent être discutés avant le cyclophosphamide. Les mesures de préservation de la fertilité ne doivent pas retarder un traitement urgent destiné à sauver la vie.

Biothérapies

Le bélimumab peut être ajouté en cas de maladie active persistante avec auto-anticorps positifs malgré le traitement standard, en particulier en cas de poussées répétées, de corticodépendance et d'activité cutanéomuqueuse ou musculosquelettique. Dans BLISS-52, une réponse selon le SLE Responder Index à 52 semaines a été obtenue chez 58 % des patients sous bélimumab 10 mg/kg, contre 44 % sous placebo [12].

L'anifrolumab peut être envisagé en cas de LES extrarénal actif modéré à sévère, en particulier avec une atteinte cutanée marquée et un besoin d'épargne cortisonique. Dans TULIP-2, une réponse BICLA a été obtenue chez 47,8 % des patients sous anifrolumab et 31,5 % sous placebo. Le zona était plus fréquent sous anifrolumab [13]. Le statut vaccinal, notamment vis-à-vis du zona, doit donc être vérifié avant le traitement. Aucun essai randomisé de comparaison directe ne montre que le bélimumab ou l'anifrolumab soit globalement supérieur [14].

Le rituximab est utilisé hors indication approuvée dans le LES en cas d'atteinte d'organe sévère et réfractaire, en particulier cytopénies, néphropathie ou maladie neuropsychiatrique, après avis spécialisé.

Posologies

Les doses ci-dessous correspondent à des schémas spécialisés courants chez l'adulte. Une adaptation est nécessaire selon la fonction rénale, l'hémogramme, le poids corporel, une grossesse, les interactions et le résumé des caractéristiques du produit local.

En Suède, l'accès, le remboursement et l'utilisation régionale des biothérapies et de la voclosporine peuvent différer des recommandations internationales. Il convient de tenir compte du comité local du médicament et du résumé des caractéristiques du produit en vigueur.

Traitement de l'atteinte cutanée et articulaire

Le traitement de base repose sur la photoprotection et l'hydroxychloroquine. Les glucocorticoïdes locaux sont utilisés à une puissance adaptée et pendant une durée limitée. Les inhibiteurs de la calcineurine topiques peuvent être utilisés sur le visage ou d'autres zones sensibles. L'arrêt du tabac est important, car le tabagisme est associé à une moindre efficacité du traitement dans le lupus cutané.

En cas d'efficacité insuffisante, le méthotrexate, le mycophénolate, le bélimumab ou l'anifrolumab sont envisagés selon le phénotype et le reste de la maladie. Les essais randomisés sur le LES cutané sont hétérogènes et le niveau de preuve de nombreux traitements couramment utilisés est faible, mais l'hydroxychloroquine réduit probablement les poussées cutanées [15].

L'arthrite est traitée par hydroxychloroquine et, si besoin, par un AINS de courte durée chez les patients sans néphropathie, sans risque hémorragique élevé ni autre contre-indication. Le méthotrexate est une étape suivante fréquente en cas d'arthrite inflammatoire persistante.

Néphropathie lupique

Les classes I et II ne nécessitent habituellement pas d'immunosuppression spécifiquement rénale, sauf si une protéinurie marquée ou une autre activité d'organe justifie un traitement. La néphroprotection comprend le contrôle tensionnel, le blocage du système rénine-angiotensine en cas de protéinurie, un traitement hypolipémiant selon l'évaluation du risque et l'éviction des médicaments néphrotoxiques.

Les classes III ou IV, avec ou sans classe V, sont traitées par glucocorticoïdes associés au mycophénolate ou au cyclophosphamide intraveineux à faible dose. Dans l'Euro-Lupus Nephritis Trial, le schéma Euro-Lupus à 500 mg de cyclophosphamide toutes les deux semaines pendant six doses a donné des résultats comparables au schéma à forte dose après un suivi médian d'environ 41 mois [16]. Le suivi à dix ans n'a montré aucune différence entre les groupes en termes de décès, de doublement persistant de la créatinine sérique ou d'insuffisance rénale terminale [17].

Le traitement moderne peut prendre la forme d'une association :

• glucocorticoïde plus mycophénolate plus bélimumab
• glucocorticoïde plus mycophénolate plus voclosporine ou un autre inhibiteur de la calcineurine
• glucocorticoïde plus cyclophosphamide à faible dose, avec ou sans bélimumab

Ajouté au traitement standard, le bélimumab a augmenté à 104 semaines la proportion de réponses rénales primaires de 32 à 43 % et de réponses rénales complètes de 20 à 30 % [18]. La voclosporine associée au mycophénolate et à des glucocorticoïdes rapidement diminués a augmenté la réponse rénale complète à 52 semaines de 23 à 41 % [19].

L'ACR souligne que le traitement de la néphropathie doit être conçu comme un continuum plutôt que strictement divisé en induction et entretien. Après une réponse rénale complète, une immunosuppression combinée est habituellement recommandée pendant au moins trois à cinq ans, individualisée selon le risque de poussée et la toxicité [20].

La réponse doit être évaluée sur la protéinurie, le DFGe, le sédiment urinaire, la pression artérielle et la clinique. Une diminution précoce de la protéinurie est de pronostic favorable. L'absence d'amélioration doit conduire à vérifier l'observance, la dose, la concentration médicamenteuse le cas échéant, une infection, des lésions chroniques et un diagnostic alternatif. Une nouvelle biopsie peut être nécessaire.

LES neuropsychiatrique

Le traitement est guidé par le mécanisme probable :

• manifestation inflammatoire : glucocorticoïdes et souvent cyclophosphamide ; en cas de maladie réfractaire, le rituximab peut être envisagé
• manifestation thrombotique avec anticorps antiphospholipides : antiagrégant plaquettaire ou anticoagulation
• épilepsie primaire, dépression ou migraine : traitement symptomatique habituel, sauf si des éléments orientent vers un LES inflammatoire actif

L'attribution est déterminante. Une immunosuppression intensive n'est d'aucune aide contre un AVC athéroscléreux, une psychose médicamenteuse ou une encéphalite infectieuse.

LES hématologique

Une leucopénie ou une thrombopénie légère et stable ne nécessite pas toujours de traitement. En cas d'hémolyse auto-immune sévère ou de thrombopénie menaçant d'hémorragie, des glucocorticoïdes sont utilisés. Les immunoglobulines intraveineuses peuvent avoir un effet rapide mais souvent transitoire. Le rituximab, l'azathioprine, le mycophénolate ou d'autres traitements hématologiques sont envisagés en cas de maladie réfractaire. Les données reposent en grande partie sur de petites études et sur l'expérience clinique [7].

La microangiopathie thrombotique exige un diagnostic et un traitement urgents selon le mécanisme. Le PTT avec déficit sévère en ADAMTS13 ne se traite pas comme une cytopénie lupique ordinaire.

Anticorps antiphospholipides et syndrome des antiphospholipides

La persistance des anticorps antiphospholipides doit être confirmée par deux prélèvements effectués à au moins 12 semaines d'intervalle. Un profil à haut risque comprend un anticoagulant lupique, une triple positivité ou des titres d'anticorps élevés persistants.

L'acide acétylsalicylique à faible dose (75–100 mg par jour) doit être envisagé chez les patients atteints de LES sans syndrome des antiphospholipides mais avec un profil à haut risque, après évaluation individuelle du risque hémorragique (EULAR 2023, 2a/B). En cas de LES avec syndrome des antiphospholipides thrombotique, un traitement prolongé par antivitamine K est recommandé après la première thrombose artérielle ou veineuse non provoquée (EULAR 2023, 1b/B) [2]. Après une thrombose veineuse, l'INR cible est de 2–3. Le rivaroxaban ne doit pas être utilisé dans le syndrome des antiphospholipides triple positif [21].

Grossesse et fertilité

La grossesse doit être planifiée lorsque la maladie est stable ou peu active, de préférence depuis au moins six mois. Une néphropathie active, une hypertension pulmonaire, une cardiopathie ou une pneumopathie sévère et une thrombose grave récente sont associées à un risque élevé.

L'hydroxychloroquine doit être poursuivie. L'azathioprine et le tacrolimus peuvent être utilisés si nécessaire, tandis que le mycophénolate, le méthotrexate et le cyclophosphamide sont normalement contre-indiqués pendant la grossesse. Les anti-Ro/SSA et anti-La/SSB exposent à un risque de lupus néonatal et de bloc atrioventriculaire congénital. Les anticorps antiphospholipides et les antécédents obstétricaux guident l'utilisation de l'acide acétylsalicylique et de l'héparine de bas poids moléculaire [22].

Suivi et pronostic

Suivi clinique

En cas de maladie active ou de modification thérapeutique, des contrôles rapprochés sont nécessaires, souvent toutes les quatre à douze semaines. Un patient stable sans lésion d'organe importante peut être suivi de façon plus espacée, habituellement tous les six à douze mois. La néphropathie lupique exige un suivi plus rapproché, même lorsque le patient est asymptomatique [10].

À chaque consultation, il convient d'évaluer :

• les nouveaux symptômes et les signes objectifs d'activité d'organe
• la pression artérielle et le poids
• l'observance et les effets indésirables
• la dose de glucocorticoïdes
• l'hémogramme, la créatinine et le bilan hépatique selon le traitement
• la bandelette urinaire et la protéinurie quantifiée
• C3, C4 et anti-ADNdb comme aide à l'évaluation de l'activité
• les infections, les vaccinations et la planification d'une grossesse
• le risque cardiovasculaire, la santé osseuse et la santé mentale

Des indices d'activité validés comme le SLEDAI-2K ou le BILAG peuvent être utilisés pour une évaluation structurée. Le SLICC/ACR Damage Index mesure les lésions d'organes irréversibles. L'objectif de faible activité de la maladie correspond à une maladie cliniquement stable avec une faible activité, sans nouvelle lésion d'organe et avec une faible dose de glucocorticoïdes.

Maladie sérologiquement active mais cliniquement quiescente

L'ascension des anti-ADNdb et la baisse du complément peuvent précéder une poussée, en particulier une néphropathie, mais leur spécificité est insuffisante pour justifier à elles seules une escalade thérapeutique. Le patient doit être examiné, l'observance vérifiée et les urines ainsi que la fonction rénale surveillées plus étroitement. Une activité sérologique sans activité clinique ne doit en règle générale pas être traitée isolément [10].

Sécurité du traitement

Le programme de surveillance est adapté au médicament. L'hémogramme, le bilan hépatique et la créatinine sont surveillés sous méthotrexate, azathioprine, mycophénolate et cyclophosphamide. Les immunoglobulines peuvent devoir être surveillées en cas d'infections répétées ou de traitement ciblant les lymphocytes B. Les vaccins vivants doivent être évités en cas d'immunosuppression significative. Les vaccins inactivés sont en général sûrs, mais la réponse immunitaire peut être diminuée.

L'hydroxychloroquine nécessite un dépistage ophtalmologique. Les glucocorticoïdes nécessitent une évaluation de la pression artérielle, de la glycémie, des lipides, de l'ostéoporose, de la cataracte et du glaucome. Les inhibiteurs de la calcineurine nécessitent une surveillance particulière de la pression artérielle, de la fonction rénale et des interactions.

Pronostic

Les facteurs associés à un pronostic plus défavorable sont :

• la néphropathie lupique, en particulier en cas de diagnostic tardif ou de lésions chroniques importantes à la biopsie
• une atteinte neuropsychiatrique ou cardiopulmonaire
• le syndrome des antiphospholipides
• les poussées récidivantes
• une thrombopénie ou une hémolyse sévère
• les infections
• une corticothérapie prolongée à forte dose
• le tabagisme, l'hypertension artérielle et la dyslipidémie
• une faible observance et un accès insuffisant aux soins

Le traitement moderne a amélioré la survie, mais près de la moitié des patients dont la maladie est initialement légère peuvent développer ultérieurement des manifestations plus graves [3]. Le pronostic à long terme est amélioré par la détection précoce de la néphropathie, un traitement constant par hydroxychloroquine, le contrôle rapide de l'activité menaçant un organe, l'épargne cortisonique et une prévention active des infections et des maladies cardiovasculaires.

Sources

1. Aringer M et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. PMID: 31383717
2. Fanouriakis A et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37827694
3. Fanouriakis A et al. Update on the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Annals of the Rheumatic Diseases 2021. PMID: 33051219
4. Frade S et al. Exercise as adjunctive therapy for systemic lupus erythematosus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2023. PMID: 37073886
5. Dai X et al. Systemic lupus erythematosus: updated insights on the pathogenesis, diagnosis, prevention and therapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy 2025. PMID: 40097390
6. Yazdany J et al. Systemic lupus erythematosus; stroke and myocardial infarction risk: a systematic review and meta-analysis. RMD Open 2020. PMID: 32900883
7. Velo-García A et al. The diagnosis and management of the haematologic manifestations of lupus. Journal of Autoimmunity 2016. PMID: 27461045
8. Carrión-Barberà I et al. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: A review. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33609799
9. Shin JI et al. Systemic Lupus Erythematosus and Lung Involvement: A Comprehensive Review. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 36431192
10. Mosca M et al. European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies. Annals of the Rheumatic Diseases 2010. PMID: 19892750
11. Bertsias GK et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations. Annals of the Rheumatic Diseases 2010. PMID: 20724309
12. Navarra SV et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011. PMID: 21296403
13. Morand EF et al. Trial of Anifrolumab in Active Systemic Lupus Erythematosus. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 31851795
14. Kirou KA et al. Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus? A risk-benefit assessment. Frontiers in Immunology 2022. PMID: 36119023
15. Hannon CW et al. Interventions for cutaneous disease in systemic lupus erythematosus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 33687069
16. Houssiau FA et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis and Rheumatism 2002. PMID: 12209517
17. Houssiau FA et al. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Annals of the Rheumatic Diseases 2010. PMID: 19155235
18. Furie R et al. Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32937045
19. Rovin BH et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis: AURORA 1. Lancet 2021. PMID: 33971155
20. Sammaritano LR et al. 2024 American College of Rheumatology Guideline for the Screening, Treatment, and Management of Lupus Nephritis. Arthritis & Rheumatology 2025. PMID: 40331662
21. Tektonidou MG et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. PMID: 31092409
22. Andreoli L et al. EULAR recommendations for women's health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Annals of the Rheumatic Diseases 2017. PMID: 27457513