Anémie secondaire : causes, bilan et traitement

Résumé

L'anémie secondaire est une anémie acquise causée par une autre maladie, un traitement ou un trouble physiologique. Les causes fréquentes sont l'inflammation, la maladie rénale chronique, la carence martiale secondaire à un saignement ou à une malabsorption, les affections malignes, l'hépatopathie, les maladies endocriniennes, les médicaments et leurs associations. L'anémie est habituellement définie par une Hb inférieure à 120 g/L chez la femme non enceinte et inférieure à 130 g/L chez l'homme, mais les intervalles de référence du laboratoire et le contexte clinique du patient doivent être pris en compte [1].

Le bilan doit commencer par un hémogramme comprenant le VGM, les réticulocytes, un frottis sanguin, la ferritine, le coefficient de saturation de la transferrine, la CRP, la créatinine avec le DFGe, le bilan hépatique, la vitamine B12 et les folates. Une ferritine basse confirme la carence martiale, mais une ferritine normale ou élevée n'exclut pas une carence martiale associée en cas d'inflammation. La réponse réticulocytaire distingue une production diminuée d'une perte sanguine ou d'une hémolyse. Une anémie associée à d'autres cytopénies, un frottis sanguin pathologique, une macrocytose marquée, une hémolyse, une chute rapide de l'Hb ou une résistance au traitement inexpliquée justifient un bilan hématologique ciblé.

Le traitement vise en premier lieu la cause sous-jacente. La carence martiale doit être à la fois traitée et explorée sur le plan étiologique. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) ont des indications établies mais limitées, principalement dans la maladie rénale chronique et la chimiothérapie palliative. L'objectif n'est pas de normaliser l'Hb. La transfusion de concentrés de globules rouges est décidée en fonction des symptômes, de l'état hémodynamique, du saignement et des comorbidités, et non uniquement sur une valeur d'Hb.

Contexte et épidémiologie

Le terme d'anémie secondaire est employé de différentes manières. Au sens strict, il désigne l'anémie des maladies chroniques, aujourd'hui souvent appelée anémie inflammatoire. Au sens clinique large, il englobe toutes les anémies survenant secondairement à une autre maladie ou à un traitement. C'est le sens large qui est retenu ici, en se concentrant sur l'adulte présentant une anémie acquise, principalement arégénérative. Les hémoglobinopathies congénitales, les anémies hémolytiques primitives, l'aplasie médullaire, le syndrome myélodysplasique et les autres maladies médullaires primitives sont traités comme diagnostics différentiels.

Les seuils traditionnels de l'OMS sont une Hb inférieure à 120 g/L chez la femme non enceinte et inférieure à 130 g/L chez l'homme [1]. Une Hb abaissée est toutefois un constat, pas un diagnostic. L'équilibre hydrique, la grossesse, l'altitude, le tabagisme, le sexe, l'âge et la méthode de laboratoire influencent la valeur. L'hémodilution en cas d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale ou de grossesse peut entraîner une Hb basse sans diminution correspondante de la masse globulaire. La déshydratation peut masquer une anémie.

L'anémie inflammatoire est l'une des formes d'anémie les plus fréquentes chez les patients hospitalisés et les malades chroniques. Elle survient au cours des infections, des maladies auto-immunes et auto-inflammatoires, des affections malignes, de la maladie rénale chronique, de l'insuffisance cardiaque, des maladies pulmonaires chroniques et de l'obésité [2]. Chez le sujet âgé, l'anémie est souvent multifactorielle. Environ un tiers des cas est lié à une carence nutritionnelle, un tiers à une inflammation chronique ou à une maladie rénale, et une part restante demeure inexpliquée malgré le bilan [3].

L'anémie secondaire est cliniquement importante même lorsqu'elle est légère. Chez le sujet âgé, elle est associée à la fragilité, aux chutes, à une altération des capacités physiques, au déclin cognitif et à une mortalité accrue, mais ces associations ne prouvent pas qu'un traitement visant à augmenter l'Hb améliore le pronostic [3]. Dans les maladies cardiaques et rénales, l'anémie peut à la fois signaler une maladie sous-jacente plus sévère et contribuer elle-même à la dyspnée, à la tachycardie et à la diminution de la tolérance à l'effort.

Causes et physiopathologie

Anémie inflammatoire

L'anémie inflammatoire est habituellement normocytaire et normochrome, mais peut devenir légèrement microcytaire. Elle est typiquement arégénérative, avec une réponse réticulocytaire insuffisante.

Les cytokines inflammatoires, en particulier l'interleukine 6, stimulent la production hépatique d'hepcidine. L'hepcidine se lie à l'exportateur de fer ferroportine et diminue ainsi à la fois l'absorption intestinale du fer et la libération du fer recyclé par les macrophages. Il en résulte un fer circulant bas et une érythropoïèse limitée par le fer malgré des réserves martiales normales ou augmentées. L'inflammation inhibe en outre les progéniteurs érythroïdes, raccourcit la durée de vie des érythrocytes et atténue la réponse normale de l'érythropoïétine à l'anémie [2].

Le profil biologique typique est le suivant :

• fer sérique bas
• coefficient de saturation de la transferrine bas
• transferrine normale ou basse
• ferritine normale ou élevée
• CRP élevée ou autres signes d'inflammation
• production réticulocytaire basse ou insuffisamment élevée

L'anémie inflammatoire est un diagnostic d'exclusion. Une carence martiale absolue associée est fréquente et ne peut être exclue par une ferritine normale.

Maladie rénale chronique

L'anémie rénale résulte principalement d'une production d'érythropoïétine insuffisante au regard de la sévérité de l'anémie. Le déficit en érythropoïétine devient souvent plus marqué lorsque le DFGe descend sous environ 30 mL/min/1,73 m². Les mécanismes contributifs sont l'inflammation, l'élévation de l'hepcidine, la carence martiale absolue ou fonctionnelle, le raccourcissement de la survie érythrocytaire, les toxines urémiques et les pertes sanguines liées aux prélèvements ou à la dialyse [4].

L'anémie est habituellement normocytaire et arégénérative. Le diagnostic d'anémie rénale suppose que les autres causes curables, en particulier la carence martiale, le saignement, les carences vitaminiques et l'hémolyse, aient été évaluées.

Carence martiale secondaire à une perte sanguine ou à une malabsorption

La carence martiale n'est pas synonyme d'anémie inflammatoire, mais les deux coexistent souvent. Les causes fréquentes sont :

• saignements menstruels
• saignement gastro-intestinal
• anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires associés à une source de saignement
• dons de sang ou prélèvements fréquents
• maladie inflammatoire chronique de l'intestin
• maladie cœliaque
• gastrite atrophique
• antécédent de chirurgie gastrique ou bariatrique
• apports insuffisants, souvent associés à d'autres facteurs

La carence martiale peut être normocytaire à un stade précoce. La microcytose et l'hypochromie apparaissent habituellement plus tard. Une thrombocytose peut être présente.

Cancer et traitements anticancéreux

L'anémie associée au cancer peut être due à l'inflammation, au saignement, à des carences nutritionnelles, à une atteinte rénale, à un envahissement médullaire, à une hémolyse, à la chimiothérapie, à la radiothérapie ou à une association de ces facteurs. L'anémie induite par la chimiothérapie est le plus souvent arégénérative. Un envahissement médullaire doit être évoqué en cas de thrombopénie ou de leucopénie associée, de tableau leucoérythroblastique, de dacryocytes, de douleurs osseuses ou d'anémie disproportionnée.

Hépatopathie et consommation excessive d'alcool

L'anémie au cours des hépatopathies est souvent multifactorielle. Les mécanismes possibles sont le saignement gastro-intestinal, la gastropathie d'hypertension portale, les varices, l'hypersplénisme, l'inflammation, la carence en folates, la toxicité médullaire de l'alcool et l'hémolyse. L'alcool et l'hépatopathie entraînent souvent une macrocytose, même en l'absence de carence en folates. Une hépatopathie avancée peut entraîner une thrombopénie et une leucopénie par hypersplénisme [5].

Carence en vitamine B12 et en folates

La carence en vitamine B12 est principalement due à une gastrite auto-immune avec déficit en facteur intrinsèque, à une chirurgie gastrique, à une atteinte iléale ou à une résection iléale, à une malabsorption prolongée et, plus rarement, à un régime végétalien strict sans supplémentation. La metformine et un traitement antisécrétoire prolongé peuvent y contribuer [6].

La carence peut entraîner une macrocytose, une pancytopénie, une érythropoïèse inefficace, une élévation de la lactate déshydrogénase (LDH) et de la bilirubine libre ainsi que des réticulocytes bas. Des manifestations neurologiques peuvent survenir sans anémie ni macrocytose. La carence en folates s'observe notamment en cas d'apports insuffisants, de consommation excessive d'alcool, de malabsorption, de besoins accrus et de traitement par antifolates.

Causes endocriniennes et systémiques

L'hypothyroïdie peut entraîner une anémie normocytaire ou macrocytaire. L'hypogonadisme, l'insuffisance surrénalienne et l'insuffisance hypophysaire sont des causes moins fréquentes. L'insuffisance cardiaque peut entraîner une inflammation, une atteinte rénale, une carence martiale et une hémodilution. La carence martiale touche environ la moitié des patients atteints d'insuffisance cardiaque stable et peut altérer la capacité physique même en l'absence d'anémie [7].

Médicaments

Les médicaments peuvent provoquer une anémie par plusieurs mécanismes :

• myélosuppression, par exemple chimiothérapie, certains immunosuppresseurs et linézolide
• macrocytose ou perturbation de la synthèse de l'ADN, par exemple hydroxyurée, méthotrexate et certains antiviraux
• hémolyse, par exemple par mécanisme immunologique ou stress oxydatif
• saignement, par exemple sous anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et AINS
• altération de l'absorption du fer ou de la vitamine B12
• atteinte rénale

La chronologie, les modifications de dose, les comorbidités et la récupération après l'arrêt sont des indices diagnostiques importants. Un médicament ne doit pas être retenu comme seule explication avant que des causes plus graves n'aient été évaluées.

Tableau clinique

Les symptômes dépendent du niveau d'Hb, de la vitesse de la baisse, de l'âge, du niveau d'activité physique et de la réserve cardiopulmonaire. Une anémie d'installation lente peut être remarquablement peu symptomatique malgré une Hb basse.

Les symptômes fréquents sont :

• fatigue et diminution de l'endurance
• dyspnée d'effort
• palpitations
• vertiges ou lipothymie
• céphalées
• troubles de la concentration
• aggravation d'un angor ou d'une insuffisance cardiaque
• faiblesse musculaire et perte d'autonomie fonctionnelle

L'anamnèse recherche activement un méléna, une hématochézie, une hématémèse, une hématurie, des ménorragies, des épistaxis récidivantes, un amaigrissement, de la fièvre, des sueurs nocturnes, une modification du transit, des douleurs abdominales, une diarrhée, des symptômes articulaires, des signes d'infection, la consommation d'alcool, l'alimentation, des antécédents de chirurgie gastro-intestinale et les médicaments.

L'examen clinique doit comprendre l'évaluation hémodynamique, la recherche de signes de saignement en cours, d'ictère, de pétéchies, d'adénopathies, d'hépatomégalie et de splénomégalie. Une glossite et des signes neurologiques peuvent orienter vers une carence en vitamine B12. Une splénomégalie peut être présente en cas d'hypertension portale, d'hémolyse, d'infection ou d'hémopathie.

Signes imposant une évaluation rapide

• instabilité hémodynamique ou suspicion de saignement majeur en cours
• douleur thoracique, syncope, dyspnée de repos ou insuffisance cardiaque d'apparition récente
• chute rapide de l'Hb
• anémie associée à une thrombopénie et à des schizocytes
• hémolyse marquée
• pancytopénie ou blastes dans le sang périphérique
• symptômes neurologiques récents en cas de suspicion de carence en vitamine B12
• fièvre et neutropénie
• suspicion de cancer gastro-intestinal

Bilan et diagnostic

Confirmer l'anémie et évaluer son évolution

Comparer avec les valeurs antérieures d'Hb, de VGM, de plaquettes et de leucocytes. Une baisse par rapport au niveau habituel du patient peut être cliniquement importante même si l'Hb reste proche de la limite de référence. Répéter le prélèvement si le résultat est inattendu ou si une erreur préanalytique, une perfusion ou un important mouvement hydrique ont pu influencer le résultat.

Le bilan initial doit habituellement comprendre :

• hémogramme avec indices érythrocytaires et IDR (indice de distribution des globules rouges)
• réticulocytes, de préférence en valeur absolue
• frottis sanguin périphérique
• ferritine, transferrine ou capacité totale de fixation du fer, et coefficient de saturation de la transferrine
• CRP
• créatinine et DFGe
• bilan hépatique
• vitamine B12 et folates
• LDH, bilirubine et haptoglobine en cas d'hémolyse possible
• TSH lorsque la clinique ou une macrocytose évoquent une hypothyroïdie

Selon la situation, on complète par une bandelette urinaire, l'albumine, la calcémie, une électrophorèse des protéines sériques, les chaînes légères libres, la sérologie de la maladie cœliaque, un test VIH, les sérologies des hépatites, un test direct à l'antiglobuline, les hormones sexuelles ou une imagerie et une endoscopie ciblées.

Utiliser les réticulocytes précocement

La numération des réticulocytes indique si la moelle osseuse répond de façon adéquate. En cas d'anémie, un pourcentage de réticulocytes normal ne doit pas être automatiquement interprété comme normal, car le pourcentage est influencé par la diminution du nombre d'érythrocytes.

• Des réticulocytes élevés orientent vers une perte sanguine, une hémolyse ou une récupération après traitement.
• Des réticulocytes bas ou insuffisamment élevés orientent vers une production diminuée, par exemple inflammation, maladie rénale, myélosuppression ou carence vitaminique.
• Une carence profonde en vitamine B12 peut donner des signes biologiques d'hémolyse mais des réticulocytes bas en raison d'une érythropoïèse intramédullaire inefficace.

En cas de macrocytose, un nombre absolu de réticulocytes supérieur à environ 100 × 10⁹/L oriente vers une perte sanguine ou une hémolyse, tandis que l'absence de réticulocytose rend plus probables l'alcool, l'hépatopathie, l'hypothyroïdie, les carences vitaminiques et le syndrome myélodysplasique [8].

Classer selon le VGM, sans raisonnement cloisonné

Le VGM peut être normal en cas de carence martiale associée à une carence en vitamine B12 ou en folates. La réticulocytose augmente le VGM. Une hyperglycémie marquée, des agglutinines froides et une hyperleucocytose importante peuvent donner un VGM faussement élevé [8].

Évaluer le statut martial au regard de l'inflammation

La ferritine est le principal examen isolé des réserves en fer, mais c'est aussi une protéine de la phase aiguë. Une ferritine inférieure à 30 µg/L a une spécificité élevée pour la carence martiale chez les patients consultant en soins, mais sa sensibilité est limitée [9]. En cas d'inflammation active, de maladie rénale chronique, d'hépatopathie ou de cancer, une carence martiale peut exister avec une ferritine nettement plus élevée.

Le coefficient de saturation de la transferrine est calculé à partir du fer sérique et de la transferrine ou de la capacité de fixation du fer. Une valeur inférieure à 20 pour cent oriente vers un apport de fer insuffisant à l'érythropoïèse, mais ne permet pas de distinguer avec certitude une carence martiale absolue d'une rétention inflammatoire du fer. Le fer sérique varie au cours du nycthémère et ne doit pas être utilisé seul.

Le récepteur soluble de la transferrine est moins influencé par l'inflammation et peut aider en cas de profil mixte difficile à interpréter, mais la disponibilité, la méthode et les intervalles de référence varient. Le contenu en hémoglobine des réticulocytes reflète la disponibilité du fer pour l'érythropoïèse des derniers jours et est moins influencé par l'inflammation que plusieurs marqueurs traditionnels, mais il n'existe pas de seuil universel [10]. Dans la maladie rénale avancée, aucun examen martial isolé n'a une précision diagnostique idéale [11].

Rechercher la cause de la carence martiale

Une carence martiale avérée n'est pas un diagnostic final. Chez l'homme et la femme ménopausée, une pathologie gastro-intestinale est retrouvée chez environ un tiers des patients consultant pour une anémie par carence martiale. La gastroscopie et la coloscopie sont donc la règle en cas d'anémie par carence martiale inexpliquée dans ces groupes [12].

Chez la femme non ménopausée, on évalue les saignements menstruels, une grossesse, l'alimentation et les symptômes gastro-intestinaux. Une exploration gastro-intestinale devient particulièrement nécessaire en cas d'âge avancé, d'antécédents familiaux, d'amaigrissement, de modification du transit, d'anémie disproportionnée, de carence martiale récidivante ou d'absence de réponse au traitement.

La sérologie de la maladie cœliaque doit être envisagée en cas de carence martiale inexpliquée. En cas d'anémie par carence martiale récidivante ou résistante au traitement malgré une gastroscopie et une coloscopie adéquates, une exploration de l'intestin grêle, souvent par vidéocapsule endoscopique, peut être indiquée [12].

Explorer une macrocytose

Une vitamine B12 inférieure à environ 150 pmol/L est fortement évocatrice d'une carence, les seuils variant selon les laboratoires. En cas de valeurs limites et de clinique compatible, l'acide méthylmalonique ou l'homocystéine peuvent aider. L'acide méthylmalonique est influencé par une diminution de la fonction rénale. L'homocystéine augmente aussi en cas de carence en folates, de carence en vitamine B6, d'hypothyroïdie et d'insuffisance rénale [6].

Un frottis sanguin montrant des macro-ovalocytes et des polynucléaires neutrophiles hypersegmentés est en faveur d'une origine mégaloblastique. Une macrocytose à globules ronds et des cellules cibles s'observent plus souvent dans l'anémie liée à une hépatopathie ou à l'alcool. Des neutrophiles dysplasiques, des plaquettes anormales, une monocytose ou d'autres cytopénies doivent faire suspecter un syndrome myélodysplasique [8].

Explorer une hémolyse

Une hémolyse est suspectée en cas de réticulocytose, d'élévation de la LDH et de la bilirubine libre et d'haptoglobine basse. Le frottis sanguin et le test direct à l'antiglobuline orientent la suite du bilan. Un test direct à l'antiglobuline positif est en faveur d'une hémolyse immunologique, tandis que des schizocytes associés à une thrombopénie orientent vers une hémolyse microangiopathique [13].

L'haptoglobine peut être difficile à interpréter en cas d'hépatopathie et d'inflammation. L'absence de réticulocytose n'exclut pas une hémolyse si une insuffisance rénale, une infection, une carence vitaminique ou une maladie médullaire associée freinent la réponse.

Quand un examen de la moelle osseuse est-il nécessaire ?

Un myélogramme et une biopsie ostéomédullaire sont envisagés en cas de :

• anémie avec leucopénie ou thrombopénie inexpliquée
• cellules anormales ou immatures dans le sang périphérique
• suspicion de syndrome myélodysplasique, de leucémie, de lymphome ou d'envahissement médullaire
• macrocytose marquée sans explication
• anémie arégénérative inexpliquée après un bilan de base adéquat
• absence de réponse à un traitement substitutif supposé efficace

Algorithme pratique

flowchart TD
A["Anémie confirmée<br>et Hb antérieures revues"] --> B["Hémogramme, VGM, IDR,<br>réticulocytes et frottis"]
B --> C["Réticulocytes nettement élevés"]
C -->|"Oui"| D["Rechercher saignement et hémolyse"]
C -->|"Non"| E["Explorer une production diminuée"]
E --> F["Ferritine, saturation de la transferrine,<br>CRP, DFGe, bilan hépatique"]
E --> G["Vitamine B12, folates,<br>TSH et médicaments"]
F --> H["Carence martiale ou profil mixte"]
H -->|"Oui"| I["Traitement martial et<br>recherche de la source du saignement"]
F --> J["Inflammation ou maladie rénale"]
J -->|"Oui"| K["Traiter la maladie sous-jacente<br>et évaluer un traitement spécifique de l'anémie"]
G --> L["Macrocytose, cytopénies<br>ou frottis pathologique"]
L -->|"Oui"| M["Avis hématologique<br>et envisager un examen médullaire"]
E --> N["Aucune explication ou<br>absence de réponse au traitement"]
N --> O["Bilan élargi<br>et avis spécialisé"]

Diagnostics différentiels

Traitement

Traiter la cause sous-jacente

Un traitement efficace d'une infection, d'une maladie inflammatoire ou d'un cancer peut améliorer l'anémie sans traitement spécifique visant à augmenter l'Hb. Dans la polyarthrite rhumatoïde et les autres maladies inflammatoires, le contrôle de l'activité de la maladie systémique est la mesure la plus importante [14].

La liste des médicaments doit être revue. Une suspicion de myélosuppression ou d'hémolyse d'origine médicamenteuse impose souvent un contact rapide avec le spécialiste responsable. Les anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires n'expliquent pas en eux-mêmes une carence martiale, mais augmentent la probabilité qu'une source de saignement préexistante devienne cliniquement significative.

Traitement martial

Le fer oral est le traitement de première intention lorsque l'absorption est jugée conservée, que l'anémie ne nécessite pas de correction rapide et que le traitement est toléré. Le fer est administré au maximum une fois par jour. Une prise un jour sur deux peut améliorer la tolérance et donner une absorption comparable chez certains patients [15].

Le fer intraveineux est envisagé en cas de :

• intolérance au fer oral
• absence d'augmentation de la ferritine ou de l'Hb malgré une observance vérifiée
• maladie inflammatoire chronique de l'intestin active avec absorption diminuée
• antécédent de chirurgie bariatrique ou autre malabsorption importante
• maladie rénale chronique, en particulier sous dialyse
• besoin d'une reconstitution plus rapide des réserves en fer
• pertes sanguines persistantes dépassant l'absorption orale possible

Dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, le fer intraveineux donne probablement un peu plus de réponses hématologiques que le fer oral, mais le niveau de certitude des preuves est faible et les études sont hétérogènes [16]. L'inflammation intestinale active doit être traitée parallèlement.

La vitamine C associée au fer oral est recommandée dans une revue d'experts américaine pour améliorer l'absorption [15], mais il ne s'agit pas d'une pratique uniforme au niveau international ni en Suède. L'association systématique de vitamine C doit donc être adaptée aux protocoles locaux, à l'alimentation et à la tolérance.

L'Hb doit normalement augmenter après l'instauration d'un traitement efficace. L'absence de réponse doit conduire à vérifier l'observance, un saignement persistant, une erreur diagnostique, une malabsorption, une inflammation, une maladie rénale ou une carence vitaminique associée.

Vitamine B12 et folates

En cas de symptômes neurologiques, d'anémie marquée ou de malabsorption probable, le traitement par vitamine B12 ne doit pas être retardé dans l'attente de tous les résultats. L'hydroxocobalamine intramusculaire est le traitement de premier choix en cas de malabsorption importante et de tableau symptomatique sévère. Un traitement oral à forte dose peut être efficace par absorption passive, mais en cas d'atteinte neurologique marquée ou d'observance incertaine, le traitement parentéral est plus sûr [6,17].

En cas de carence associée en vitamine B12 et en folates, la vitamine B12 est administrée avant ou en même temps que l'acide folique. Un traitement isolé par acide folique peut améliorer l'hémogramme tout en laissant une carence neurologique en vitamine B12 non traitée.

Les doses maximales exactes et les débits de perfusion du fer intraveineux varient selon les produits. Le résumé des caractéristiques du produit en vigueur et les protocoles locaux prévalent.

Maladie rénale chronique

Le traitement comprend la correction de la carence martiale, la réduction des pertes sanguines et, si nécessaire, les agents stimulant l'érythropoïèse. La décision d'instaurer un ASE doit reposer sur les symptômes, l'évolution de l'Hb, le risque transfusionnel, le stade de la maladie rénale et le risque thrombotique ou cardiovasculaire.

Les ASE peuvent augmenter l'Hb et réduire les besoins transfusionnels, mais la normalisation de l'Hb n'améliore pas la survie. Des cibles d'Hb plus élevées ont, dans les études, augmenté le risque d'AVC et de thrombose de l'abord de dialyse sans réduction certaine de la mortalité ou de l'insuffisance rénale terminale [18]. Une fourchette thérapeutique courante est d'environ 100 à 120 g/L, mais la cible et le seuil d'instauration sont individualisés. Une Hb supérieure à 130 g/L ne doit pas être recherchée sous ASE [4].

La posologie dépend de la spécialité et doit être titrée par le néphrologue responsable en fonction de l'évolution de l'Hb, du statut martial et du risque thérapeutique. Une augmentation rapide de l'Hb, une hypertension artérielle, un risque thrombotique et une résistance aux ASE imposent une réévaluation. Les causes fréquentes de mauvaise réponse sont la carence martiale, l'infection, l'inflammation, le saignement, l'hyperparathyroïdie, une dose de dialyse insuffisante et une maladie médullaire.

Les stabilisateurs du facteur induit par l'hypoxie (stabilisateurs de HIF) peuvent augmenter l'Hb et réduire les besoins transfusionnels dans la maladie rénale chronique, mais leur effet sur la mortalité, la fatigue et les événements cardiovasculaires est incertain [19]. La disponibilité et les restrictions de remboursement diffèrent selon les pays. En Suède, leur utilisation doit suivre l'indication approuvée en vigueur, les conditions de prise en charge par l'assurance médicaments et les protocoles néphrologiques.

Anémie associée au cancer

Un ASE peut être envisagé en cas d'anémie associée à la chimiothérapie lorsque le traitement n'a pas d'intention curative et que l'Hb est descendue sous 100 g/L. L'objectif est l'Hb la plus basse permettant de réduire les besoins transfusionnels, et non la normalisation. Les ASE ne doivent pas être administrés de façon systématique en cas d'anémie associée au cancer sans chimiothérapie myélosuppressive concomitante, à l'exception de certains patients atteints de syndrome myélodysplasique [20].

Les risques sont la maladie thromboembolique veineuse et un possible effet défavorable sur l'évolution du cancer dans certaines situations. Le patient doit être informé des bénéfices, des risques et de l'alternative que constitue la transfusion de concentrés de globules rouges. Le statut martial doit être évalué, car un traitement martial peut améliorer la réponse aux ASE et réduire les besoins transfusionnels [20].

Insuffisance cardiaque

Dans les études cliniques, la carence martiale au cours de l'insuffisance cardiaque est habituellement définie par une ferritine inférieure à 100 µg/L, ou une ferritine de 100 à 299 µg/L associée à un coefficient de saturation de la transferrine inférieur à 20 pour cent. Cette définition est pragmatique et la fiabilité de la ferritine en cas d'inflammation est limitée.

Le fer intraveineux peut être envisagé en cas d'insuffisance cardiaque symptomatique à fraction d'éjection réduite ou légèrement réduite associée à une carence martiale. Une méta-analyse de 15 essais randomisés incluant 6 649 participants a montré une amélioration de la qualité de vie et une réduction du risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque, mais aucun bénéfice certain sur la mortalité [21]. L'indication porte sur la carence martiale et ne dépend pas de la présence d'une anémie. Les ASE ne sont pas recommandés en traitement systématique de l'anémie au cours de l'insuffisance cardiaque en l'absence d'une autre indication établie.

Transfusion de concentrés de globules rouges

La transfusion corrige la diminution du transport de l'oxygène, mais pas la cause. La décision doit prendre en compte :

• les symptômes et les signes d'hypoxie tissulaire
• un saignement actif et la stabilité hémodynamique
• la vitesse de la baisse
• une cardiopathie ischémique
• une insuffisance cardiaque et le risque de surcharge circulatoire post-transfusionnelle
• la possibilité d'un traitement étiologique
• une future transplantation et le risque d'allo-immunisation

Chez l'adulte hospitalisé hémodynamiquement stable, une stratégie restrictive est habituellement recommandée, la transfusion étant envisagée lorsque l'Hb descend sous 70 g/L. Un seuil d'environ 80 g/L peut être utilisé en chirurgie orthopédique ou en cas de maladie cardiovasculaire connue, mais les symptômes et la clinique doivent guider la décision [22]. En cas de saignement majeur actif, l'Hb peut être initialement trompeuse.

Chez un patient stable, transfuser habituellement une unité à la fois et réévaluer la clinique et l'Hb avant toute transfusion supplémentaire. En cas d'anémie prolongée, d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale, le débit de perfusion et la charge volémique doivent être adaptés.

Anémie périopératoire

La chirurgie programmée offre la possibilité d'identifier et de traiter à l'avance une carence martiale, une carence vitaminique, une anémie rénale et un saignement. Le patient blood management repose sur l'optimisation de l'érythropoïèse, la réduction des pertes sanguines et l'application de principes transfusionnels restrictifs.

L'érythropoïétine préopératoire associée au fer peut réduire la proportion de patients nécessitant une transfusion, mais n'a pas montré de bénéfice certain sur la mortalité et doit être réservée à des patients sélectionnés après une évaluation individuelle du risque thrombotique [23].

Suivi et pronostic

Contrôle précoce de l'efficacité du traitement

Après l'instauration du traitement, on suit à la fois la réponse hématologique et la maladie sous-jacente.

Sous traitement martial, une augmentation de l'Hb d'environ 10 g/L en deux à quatre semaines est un signe pratique de réponse, même si le degré d'inflammation et la sévérité de l'anémie influencent l'évolution. Le contenu en hémoglobine des réticulocytes peut se modifier en quelques jours [10]. Poursuivre le fer après normalisation de l'Hb jusqu'à la reconstitution des réserves, souvent pendant plusieurs mois. Contrôler la ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine au plus tôt après un intervalle approprié, et non immédiatement après l'administration de fer intraveineux.

Après traitement par vitamine B12, une réticulocytose apparaît habituellement en une semaine. L'Hb et le VGM s'améliorent au cours des semaines suivantes et se normalisent souvent en six à huit semaines. Les symptômes neurologiques peuvent s'améliorer plus lentement et être irréversibles en cas de retard thérapeutique prolongé [6].

Sous ASE, l'Hb est contrôlée plus fréquemment lors de l'instauration et des modifications de dose. La pression artérielle, le statut martial et les complications thrombotiques doivent être surveillés. L'absence de réponse doit conduire à une réévaluation étiologique, et non à une simple augmentation de dose.

Réponse insuffisante au traitement

En l'absence d'augmentation de l'Hb, envisager :

• un défaut d'observance
• une dose inadaptée ou une durée de traitement trop courte
• une perte sanguine persistante
• une malabsorption
• une inflammation active
• une maladie rénale non traitée
• une carence combinée en fer, en vitamine B12 ou en folates
• une hémolyse
• un effet médicamenteux
• un syndrome myélodysplasique ou une autre maladie médullaire

Une carence martiale récidivante après correction initiale doit être considérée comme le signe d'une perte sanguine ou d'une malabsorption persistante jusqu'à preuve du contraire.

Pronostic

Le pronostic dépend principalement de la maladie sous-jacente. Une anémie inflammatoire légère peut s'améliorer lorsque l'activité de la maladie diminue. L'anémie rénale est souvent chronique et nécessite un suivi au long cours. Dans l'insuffisance cardiaque et le cancer, l'anémie est un marqueur d'une charge de morbidité plus élevée, mais une normalisation non spécifique de l'Hb n'améliore pas nécessairement la survie.

Chez le sujet âgé, une anémie inexpliquée ne doit pas être automatiquement attribuée au vieillissement normal. Les patients âgés présentent souvent plusieurs mécanismes concomitants et peuvent bénéficier de la correction d'une carence martiale ou vitaminique identifiable. Parallèlement, l'étendue des explorations invasives doit être adaptée aux comorbidités, à la fragilité, au bénéfice attendu et aux objectifs du patient [24].

Sources

1. Cappellini MD, Motta I. Anemia in Clinical Practice, Definition and Classification: Does Hemoglobin Change With Aging? Seminars in Hematology 2015. PMID: 26404438
2. Weiss G, Ganz T, Goodnough LT. Anemia of inflammation. Blood 2019. PMID: 30401705
3. Wacka E, Nicikowski J, Jarmuzek P et al. Anemia and Its Connections to Inflammation in Older Adults: A Review. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38610814
4. Portolés J, Martín L, Broseta JJ et al. Anemia in Chronic Kidney Disease: From Pathophysiology and Current Treatments, to Future Agents. Frontiers in Medicine 2021. PMID: 33842503
5. Gonzalez-Casas R, Jones EA, Moreno-Otero R. Spectrum of anemia associated with chronic liver disease. World Journal of Gastroenterology 2009. PMID: 19787828
6. Marchi G, Busti F, Zidanes AL et al. Cobalamin Deficiency in the Elderly. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2020. PMID: 32670521
7. Loncar G, Obradovic D, Thiele H et al. Iron deficiency in heart failure. ESC Heart Failure 2021. PMID: 33932115
8. Nagao T, Hirokawa M. Diagnosis and treatment of macrocytic anemias in adults. Journal of General and Family Medicine 2017. PMID: 29264027
9. Garcia-Casal MN, Pasricha SR, Martinez RX et al. Serum or plasma ferritin concentration as an index of iron deficiency and overload. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34028001
10. Gelaw Y, Woldu B, Melku M. The Role of Reticulocyte Hemoglobin Content for Diagnosis of Iron Deficiency and Iron Deficiency Anemia, and Monitoring of Iron Therapy: a Literature Review. Clinical Laboratory 2019. PMID: 31850722
11. Chung M, Moorthy D, Hadar N et al. Biomarkers for Assessing and Managing Iron Deficiency Anemia in Late-Stage Chronic Kidney Disease. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews 2012. PMID: 23230575
12. Snook J, Bhala N, Beales ILP et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
13. Müller A, Zimmermann R, Krause SW. Hemolytic anemias in adults. Deutsche Medizinische Wochenschrift 2011. PMID: 22048936
14. Masson C. Rheumatoid anemia. Joint Bone Spine 2011. PMID: 20851655
15. DeLoughery TG, Jackson CS, Ko CW et al. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796
16. Gordon M, Sinopoulou V, Iheozor-Ejiofor Z et al. Interventions for treating iron deficiency anaemia in inflammatory bowel disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 33471939
17. Wolffenbuttel BHR, McCaddon A, Ahmadi KR et al. A Brief Overview of the Diagnosis and Treatment of Cobalamin Deficiency. Food and Nutrition Bulletin 2024. PMID: 38987879
18. Vinhas J, Barreto C, Assunção J et al. Treatment of anaemia with erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease does not lower mortality and may increase cardiovascular risk: a meta-analysis. Nephron Clinical Practice 2012. PMID: 23182871
19. Natale P, Palmer SC, Jaure A et al. Hypoxia-inducible factor stabilisers for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2022. PMID: 36005278
20. Bohlius J, Bohlke K, Castelli R et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Advances 2019. PMID: 30971397
21. Sephien A, Dayto DC, Reljic T et al. Efficacy of Intravenous Iron in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction and Iron Deficiency: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Control Trials. American Journal of Cardiovascular Drugs 2024. PMID: 38519808
22. Carson JL, Stanworth SJ, Guyatt G et al. Red Blood Cell Transfusion: 2023 AABB International Guidelines. JAMA 2023. PMID: 37824153
23. Kaufner L, von Heymann C, Henkelmann A et al. Erythropoietin plus iron versus control treatment including placebo or iron for preoperative anaemic adults undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32790892
24. Lanier JB, Park JJ, Callahan RC. Anemia in Older Adults. American Family Physician 2018. PMID: 30252420