Hémochromatose primitive : diagnostic et traitement

Résumé

L'hémochromatose primitive est un syndrome héréditaire de surcharge en fer, le plus souvent dû en Suède à l'homozygotie pour le variant HFE p.Cys282Tyr, couramment désigné C282Y. La maladie se caractérise par une élévation du coefficient de saturation de la transferrine et par un dépôt progressif de fer, principalement dans le foie. La pénétrance clinique est très variable, mais une surcharge en fer non traitée peut entraîner fibrose hépatique, cirrhose, carcinome hépatocellulaire, arthropathie, diabète, hypogonadisme et cardiomyopathie.

En cas de suspicion, on dose le coefficient de saturation de la transferrine et la ferritine. Chez un homozygote C282Y, un coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 45 % et une ferritine supérieure à 200 µg/L chez la femme non ménopausée, ou un coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 50 % et une ferritine supérieure à 300 µg/L chez l'homme et la femme ménopausée, suffisent au diagnostic selon l'European Association for the Study of the Liver (EASL) 2022 [1]. Pour les autres génotypes, il faut démontrer une surcharge hépatique en fer par IRM ou biopsie hépatique et exclure les causes secondaires.

Le stade de fibrose doit être évalué au diagnostic, en première intention de manière non invasive. Une ferritine inférieure à 1 000 µg/L, un bilan hépatique normal et une élasticité hépatique basse plaident fortement contre une fibrose avancée. Une ferritine supérieure à 1 000 µg/L, des aminotransférases élevées ou une élasticité hépatique au-dessus d'un seuil bas justifient un bilan hépatologique approfondi.

Le traitement de première intention est la saignée thérapeutique, habituellement 400 à 500 mL de sang total chaque semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à une ferritine d'environ 50 µg/L, mais pas plus basse. Un traitement d'entretien est ensuite instauré, avec un intervalle individualisé et une ferritine cible de 50 à 100 µg/L. Les patients présentant une fibrose avancée ou une cirrhose doivent se voir proposer une surveillance du carcinome hépatocellulaire tous les six mois. Les apparentés au premier degré doivent se voir proposer un dépistage ciblé par bilan martial et analyse HFE.

Contexte et épidémiologie

L'hémochromatose désigne un dépôt pathologique de fer résultant d'une régulation insuffisante de l'absorption du fer par l'organisme. Le terme d'hémochromatose primitive doit être réservé aux affections d'origine génétique, tandis que la surcharge en fer secondaire est due, par exemple, à des transfusions répétées, à une érythropoïèse inefficace ou à une hépatopathie chronique.

L'hémochromatose liée à HFE est de loin la forme la plus fréquente dans les populations d'origine nord-européenne. L'homozygotie C282Y concerne environ 1 personne sur 200 à 300 dans plusieurs populations nord-européennes, avec une prévalence plus élevée dans certaines régions d'origine celtique [2]. L'homozygotie C282Y est retrouvée chez plus de 80 % des patients atteints d'hémochromatose cliniquement manifeste de phénotype nord-européen typique [3].

Génotype n'est pas synonyme de maladie. La pénétrance biochimique, définie par une élévation du coefficient de saturation de la transferrine ou de la ferritine, est nettement supérieure à la pénétrance clinique. Parmi les homozygotes C282Y, les hommes développent plus souvent et plus tôt que les femmes une surcharge en fer significative. Les menstruations, la grossesse et les pertes sanguines contribuent à un début plus tardif chez la femme. L'alcool, la dysfonction métabolique, la stéatose hépatique, les hépatites virales et d'autres facteurs génétiques modulent le risque d'atteinte d'organe.

Dans une vaste analyse prospective de l'UK Biobank, les hommes homozygotes C282Y présentaient à l'âge de 80 ans une incidence cumulée plus élevée d'hépatopathie, de cancer du foie et de chirurgie prothétique articulaire que les personnes sans les variants HFE courants. L'incidence cumulée d'hémochromatose diagnostiquée était de 56,4 % chez les hommes et de 40,5 % chez les femmes, mais la plupart n'étaient pas diagnostiqués à l'inclusion [4]. Ces résultats indiquent que la pénétrance est cliniquement pertinente, en particulier chez l'homme âgé, alors même que les évolutions individuelles varient considérablement.

L'association C282Y/H63D, dite hétérozygotie composite, a une faible pénétrance. Dans une cohorte canadienne, 10,1 % présentaient une surcharge en fer documentée et 5,3 % une maladie liée à la surcharge en fer après un suivi allant jusqu'à dix ans [5]. De grandes données populationnelles n'ont pas montré de surrisque net d'hépatopathie sévère ni de mortalité en cas de C282Y/H63D ou d'homozygotie H63D [4]. Ces génotypes ne doivent donc pas, à eux seuls, conduire à un diagnostic ni à un traitement.

Les formes rares sont dues à des variants pathogènes de HJV, HAMP, TFR2 ou SLC40A1. L'hémochromatose juvénile, habituellement liée à HJV ou HAMP, peut entraîner une surcharge en fer marquée, un hypogonadisme, un diabète et une insuffisance cardiaque avant l'âge de 30 ans, et touche les deux sexes [6]. L'exposé qui suit porte principalement sur l'hémochromatose liée à HFE chez l'adulte, avec des indications sur les situations où une forme rare doit être suspectée.

Physiopathologie

L'organisme ne dispose d'aucun mécanisme régulé d'excrétion active du fer. L'équilibre martial est donc principalement contrôlé par l'absorption duodénale et par la libération du fer recyclé par les macrophages.

L'hepcidine, produite par le foie, se lie à l'exportateur de fer ferroportine et entraîne son internalisation et sa dégradation. L'absorption intestinale du fer et sa libération par les macrophages diminuent ainsi toutes deux. Dans l'hémochromatose liée à HFE, la réponse de l'hepcidine est insuffisante par rapport aux réserves en fer de l'organisme. La ferroportine reste active, le coefficient de saturation de la transferrine augmente et le fer est transporté en continu vers le plasma et les organes parenchymateux [3].

Lorsque la capacité de fixation de la transferrine est dépassée, du fer non lié à la transferrine apparaît. Celui-ci est capté notamment par les hépatocytes, le pancréas, l'hypophyse et les cardiomyocytes. Le fer intracellulaire favorise le stress oxydatif, la peroxydation lipidique, l'inflammation et la fibrogenèse. Le foie est généralement le premier organe où une atteinte cliniquement significative peut être mise en évidence.

Le coefficient de saturation de la transferrine s'élève souvent avant la ferritine. La ferritine reflète avant tout le fer de réserve, mais c'est aussi une protéine de la phase aiguë, ce qui en limite la spécificité. Une ferritine élevée sans élévation du coefficient de saturation de la transferrine traduit donc plus souvent une inflammation, une dysfonction métabolique, une hépatopathie liée à l'alcool, une affection maligne ou une néphropathie qu'une hémochromatose classique liée à HFE [7].

Tableau clinique

Quand suspecter une hémochromatose ?

Le diagnostic est de plus en plus souvent posé avant l'apparition des manifestations tardives typiques. Une suspicion doit être évoquée devant :

• Une élévation inexpliquée du coefficient de saturation de la transferrine.
• Une hyperferritinémie persistante, en particulier associée à une élévation du coefficient de saturation de la transferrine.
• Des aminotransférases élevées de façon inexpliquée ou une hépatopathie chronique.
• Une fibrose hépatique ou une cirrhose sans explication suffisante.
• Une arthropathie des deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes.
• Une chondrocalcinose ou une arthrose précoce du genou, de la hanche ou de la cheville.
• Un diabète associé à une atteinte hépatique, une pigmentation cutanée ou un hypogonadisme.
• Un hypogonadisme hypogonadotrope inexpliqué.
• Une cardiomyopathie ou une arythmie associée à une surcharge en fer biochimique.
• Un apparenté au premier degré atteint d'hémochromatose liée à HFE.
• Une surcharge en fer marquée chez une personne de moins de 30 ans.

La fatigue, l'altération de l'état général et les arthralgies diffuses sont des symptômes fréquents mais non spécifiques. L'hémochromatose ne doit pas être diagnostiquée sur la seule base de tels symptômes ou d'une ferritine élevée isolée.

Manifestations hépatiques

Le foie est l'organe cible pronostique le plus important. Au début de l'évolution, le patient peut être asymptomatique et ne présenter qu'une élévation des aminotransférases. La poursuite du dépôt de fer peut conduire à une fibrose, une cirrhose, une hypertension portale, une insuffisance hépatique et un carcinome hépatocellulaire.

La ferritine au diagnostic est un marqueur de risque puissant. Dans une étude fondée sur la biopsie, aucun homozygote C282Y ni aucun sujet C282Y/H63D ayant une ferritine inférieure à 1 000 µg/L ne présentait de fibrose avancée ou de cirrhose, alors que le risque était nettement plus élevé au-delà de ce seuil [8]. La ferritine doit toutefois être interprétée en tenant compte de la consommation d'alcool, d'une hépatopathie métabolique, du bilan hépatique et de la mesure de la fibrose.

Manifestations articulaires

L'arthropathie hémochromatosique touche typiquement les deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes, mais aussi les poignets, les hanches, les genoux et les chevilles. Sur le plan radiologique, l'aspect peut ressembler à une arthropathie à pyrophosphate de calcium avec chondrocalcinose. L'arthropathie peut apparaître avant que la ferritine ne soit fortement élevée et s'améliore souvent moins avec la déplétion en fer que l'atteinte hépatique et les symptômes généraux.

Manifestations endocriniennes

Le dépôt de fer dans le pancréas et le foie peut contribuer à un diabète, mais le diabète de type 2 commun et la dysfonction métabolique sont également très fréquents et doivent être évalués comme des facteurs de risque distincts. Le dépôt de fer hypophysaire peut entraîner un hypogonadisme hypogonadotrope avec baisse de la libido, dysfonction érectile, aménorrhée ou infertilité. Une hypothyroïdie et d'autres endocrinopathies sont possibles mais moins spécifiques.

Manifestations cardiaques

L'atteinte cardiaque est rare dans la maladie liée à HFE dépistée précocement, mais peut survenir en cas de surcharge en fer importante ou prolongée. Une atteinte précoce peut se traduire par une dysfonction diastolique, puis par une cardiomyopathie dilatée, une insuffisance cardiaque ou une arythmie. La ferritine sérique n'est pas suffisamment corrélée au fer myocardique pour exclure une atteinte cardiaque chez un patient symptomatique [9].

L'hémochromatose juvénile doit être particulièrement envisagée chez le patient jeune associant coefficient de saturation de la transferrine très élevé, ferritine fortement augmentée, hypogonadisme et insuffisance cardiaque [6].

Manifestations cutanées

L'hyperpigmentation gris-brun ou bronzée est une manifestation tardive, observée surtout dans la maladie évoluée. L'association hyperpigmentation, diabète et cirrhose est aujourd'hui rare, car davantage de patients sont diagnostiqués plus tôt.

Bilan et diagnostic

Bilan biologique initial

La première étape consiste à doser simultanément :

• La ferritine.
• Le coefficient de saturation de la transferrine, calculé à partir du fer sérique et de la transferrine ou de la capacité totale de fixation du fer.
• L'hémogramme.
• ALAT, ASAT, PAL, GGT et bilirubine.
• La CRP.
• La créatinine.
• La glycémie à jeun ou l'HbA1c.
• L'albumine et l'INR en cas de suspicion d'hépatopathie avancée.

Le jeûne n'est pas systématiquement requis selon les recommandations actuelles, mais le fer sérique présente une variabilité biologique. Une valeur élevée inattendue ou limite doit donc être confirmée sur un nouveau prélèvement, en particulier si la ferritine est normale et la suspicion clinique faible.

Ces seuils sont des repères diagnostiques et ne remplacent ni les intervalles de référence du laboratoire ni l'évaluation clinique globale [1,7].

Génotypage HFE

Chez les personnes d'origine nord-européenne présentant une suspicion biochimique, on recherche en premier lieu C282Y. De nombreux laboratoires recherchent simultanément H63D. Le résultat s'interprète comme suit :

Chez les homozygotes C282Y ayant des paramètres martiaux typiques, ni la biopsie hépatique ni l'IRM ne sont normalement nécessaires pour confirmer le diagnostic lui-même. Le bilan doit plutôt viser l'importance de la surcharge en fer, la fibrose hépatique et les atteintes d'organes extrahépatiques.

Chez les patients porteurs d'autres génotypes, l'hémochromatose ne doit pas être diagnostiquée sur la seule base de la ferritine et du coefficient de saturation de la transferrine. Dans cette situation, l'EASL exige la démonstration d'un dépôt hépatique de fer par IRM ou biopsie hépatique [1]. Ceci est particulièrement important en cas de C282Y/H63D, où une hépatopathie métabolique ou liée à l'alcool associée explique souvent mieux l'hyperferritinémie.

Algorithme diagnostique

flowchart TD
A["Suspicion de surcharge en fer"] --> B["Doser ferritine,<br>saturation de la transferrine,<br>hémogramme et bilan hépatique"]
B -->|"Saturation de la transferrine normale"| C["Explorer une hyperferritinémie réactionnelle<br>et les causes secondaires"]
B -->|"Saturation de la transferrine élevée"| D["Confirmer l'anomalie persistante<br>et réaliser l'analyse HFE"]
D -->|"Homozygotie C282Y"| E["Évaluer ferritine,<br>fibrose et atteinte d'organe"]
D -->|"Autre génotype"| F["IRM avec quantification<br>du fer hépatique"]
F -->|"Pas de surcharge hépatique en fer"| C
F -->|"Surcharge hépatique en fer"| G["Exclure une cause secondaire<br>et envisager un panel de gènes"]
E --> H["Saignées en cas de surcharge en fer"]
G --> H
H --> I["Traitement d'entretien<br>et suivi adapté au risque"]

Évaluation du fer hépatique et de la fibrose hépatique

Tout patient ayant une hémochromatose confirmée doit bénéficier d'une évaluation structurée de la fibrose au diagnostic. Les éléments suivants doivent être pris en compte conjointement :

• La ferritine, en particulier si elle dépasse 1 000 µg/L.
• ALAT et ASAT.
• Les plaquettes, l'albumine et l'INR.
• Le FIB-4 ou un autre marqueur simple de fibrose validé.
• L'élastographie impulsionnelle.
• L'échographie en cas de suspicion d'hépatopathie chronique ou d'hypertension portale.
• La quantification du fer hépatique par IRM lorsque le diagnostic ou l'importance de la surcharge en fer est incertain.

L'EASL indique qu'une élasticité hépatique inférieure ou égale à 6,4 kPa peut servir à exclure une fibrose avancée, mais le niveau de preuve et la validation sont limités [10]. Dans une comparaison prospective avec la biopsie, l'élasticité hépatique était en moyenne de 17,2 kPa aux stades F3 à F4, contre 4,9 kPa en l'absence de fibrose avancée. Les valeurs inférieures à 6,4 kPa ou supérieures à 13,9 kPa classaient correctement de nombreux patients, tandis que les valeurs intermédiaires ne permettaient pas de conclusions fiables [11].

L'IRM permet de quantifier le fer hépatique par des méthodes calibrées fondées sur le R2 ou le R2* et renseigne sur la répartition du fer. L'IRM est particulièrement utile lorsque :

• Le patient n'est pas homozygote C282Y.
• La ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine sont discordants.
• Une surcharge en fer secondaire est envisagée.
• La biopsie hépatique est inadaptée.
• Une surcharge en fer cardiaque doit être évaluée.

La biopsie hépatique n'est pas systématiquement nécessaire. Elle doit être envisagée si le stade de fibrose reste incertain après le bilan non invasif, si la ferritine dépasse 1 000 µg/L, en cas de bilan hépatique perturbé faisant suspecter une hépatopathie associée, ou lorsque l'histologie peut modifier la prise en charge [10].

Évaluation des atteintes d'organes extrahépatiques

Le bilan est adapté aux symptômes et à l'importance de la surcharge en fer :

• HbA1c ou glycémie à jeun chez tous les patients.
• Examen clinique des articulations, avec radiographies en cas d'arthropathie typique.
• Testostérone, SHBG, LH et FSH chez l'homme présentant des troubles de la libido ou de l'érection.
• Bilan équivalent de l'axe gonadotrope chez la femme présentant une aménorrhée ou une infertilité.
• ECG et échocardiographie en cas de surcharge en fer marquée, de palpitations, de syncope, de dyspnée ou d'insuffisance cardiaque.
• IRM cardiaque avec T2* en cas de suspicion de fer myocardique, de cardiomyopathie inexpliquée ou d'hémochromatose juvénile.
• Ostéodensitométrie en cas d'hypogonadisme, de fracture ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose.

L'hepcidine ne doit pas être dosée en routine. Les méthodes ne sont pas standardisées et le résultat modifie rarement la prise en charge [10].

Quand suspecter une hémochromatose primitive rare ?

Un panel de gènes ou une exploration génétique ciblée doit être discuté avec un spécialiste lorsque le patient présente une surcharge en fer parenchymateuse confirmée sans génotype HFE explicatif, en particulier en cas de :

• Début avant l'âge de 30 ans.
• Atteinte cardiaque ou endocrinienne marquée.
• Ferritine et coefficient de saturation de la transferrine très élevés.
• Agrégation familiale ne suivant pas la transmission HFE attendue.
• Surcharge en fer chez une personne sans origine nord-européenne.
• Aspect atypique à l'IRM.
• Anémie inexpliquée ou coefficient de saturation de la transferrine bas.

HJV et HAMP sont responsables de l'hémochromatose juvénile. TFR2 peut entraîner un phénotype intermédiaire ou de début précoce. Les variants de SLC40A1 peuvent soit provoquer une ferroportine résistante à l'hepcidine avec un phénotype d'hémochromatose classique, soit une maladie de la ferroportine avec dépôt de fer macrophagique, coefficient de saturation de la transferrine normal ou bas et tendance à l'anémie [12].

Diagnostics différentiels

L'hyperferritinémie est beaucoup plus fréquente que l'hémochromatose primitive. La ferritine ne doit jamais être interprétée isolément.

Lorsque la ferritine dépasse 10 000 µg/L, une hémochromatose liée à HFE isolée est une explication unique improbable. Une inflammation sévère, une lymphohistiocytose hémophagocytaire, une maladie de Still de l'adulte, une atteinte hépatique aiguë et une affection maligne doivent être envisagées [7].

Traitement

Indication de la déplétion en fer

Les saignées sont recommandées dans l'hémochromatose liée à HFE avec surcharge en fer biochimique, en particulier en cas de ferritine élevée. Un traitement ne doit pas être instauré sur la seule base d'un variant génétique si la ferritine est normale et qu'aucun argument ne plaide pour un dépôt de fer.

Chez les sujets C282Y/H63D ou homozygotes H63D, les saignées ne doivent être envisagées que lorsque la surcharge en fer a été confirmée par IRM ou biopsie hépatique et que les causes secondaires ont été évaluées. Le bénéfice d'un traitement systématique dans ces génotypes est incertain.

L'objectif est de prévenir les atteintes d'organes avant qu'elles ne deviennent irréversibles. Il n'existe pas d'essais randomisés avec groupe témoin non traité, pour des raisons éthiques et pratiques. Une revue Cochrane a retrouvé un niveau de preuve très faible pour les comparaisons entre les différentes méthodes de déplétion en fer, mais la saignée reste la référence sur la base d'une longue expérience clinique, de son effet physiologique et des données observationnelles [13].

Saignées, phase d'induction

À chaque séance, on prélève habituellement 400 à 500 mL de sang total, ce qui correspond à environ 200 à 250 mg de fer. Le volume peut être réduit chez les patients de faible poids, âgés, cardiaques ou présentant une mauvaise tolérance.

Le schéma habituel est le suivant :

• 400 à 500 mL chaque semaine.
• Toutes les deux semaines en cas de moins bonne tolérance, de surcharge en fer modérée ou de comorbidités.
• Contrôle de l'hémoglobine avant chaque saignée ou au moins à intervalles rapprochés.
• Ferritine environ toutes les quatre séances au début, plus souvent à l'approche de la cible.

Si l'hémoglobine descend sous 120 g/L, l'intervalle entre les séances doit généralement être allongé. Si l'hémoglobine est inférieure à 110 g/L, les saignées sont suspendues jusqu'à ce que la cause ait été évaluée et que le taux d'hémoglobine se soit rétabli. Une baisse de l'hémoglobine plus rapide que prévu doit faire rechercher un saignement, une hémolyse, une néphropathie, une hémopathie médullaire ou une autre anémie.

L'objectif de la phase d'induction est une ferritine d'environ 50 µg/L, mais la ferritine ne doit pas être délibérément abaissée en dessous. Le coefficient de saturation de la transferrine peut rester élevé malgré des réserves épuisées et ne doit pas servir de seul critère pour poursuivre des saignées intensives [1,10].

La phase d'induction peut durer de quelques mois à plus de deux ans selon la charge en fer initiale, l'intervalle entre les séances et la tolérance. Une estimation approximative du fer mobilisé peut être calculée à partir du nombre de saignées, chaque saignée standard correspondant à environ 0,2 à 0,25 g de fer.

Traitement d'entretien

Lorsque la ferritine a atteint la cible, le traitement passe à un programme d'entretien individualisé. Il faut généralement deux à six saignées par an, mais la variabilité est importante. Certains patients réaccumulent très peu de fer et peuvent être suivis sans saignées programmées, tandis que d'autres nécessitent un traitement tous les deux ou trois mois.

La cible est une ferritine de 50 à 100 µg/L. Chez le sujet âgé ou chez les patients tolérant mal une ferritine basse, une cible individuelle légèrement plus élevée peut être acceptée. La carence martiale doit être évitée.

Contrôler la ferritine et l'hémogramme deux à quatre fois par an jusqu'à stabilisation des besoins d'entretien. Les contrôles peuvent ensuite souvent être espacés à une à deux fois par an.

Érythraphérèse

L'érythraphérèse retire sélectivement les érythrocytes et restitue le plasma et les autres composants sanguins. Cette méthode peut être indiquée en cas de :

• Nécessité d'une déplétion en fer rapide.
• Mauvaise tolérance des pertes volémiques.
• Cardiopathie.
• Thrombopénie ou hypoprotidémie.
• Très grand nombre de saignées prévisibles.
• Forte préférence du patient et disponibilité locale.

Dans un essai randomisé, il a fallu en moyenne 9 érythraphérèses contre 27 saignées pour atteindre une ferritine de 50 µg/L [14]. En traitement d'entretien, 1,9 aphérèse contre 3,3 saignées par an étaient nécessaires, mais l'aphérèse était plus coûteuse et n'apportait pas d'amélioration nette de la qualité de vie globale [15]. Cette méthode ne remplace donc pas la saignée comme choix systématique de première intention.

Chélation du fer

La chélation du fer n'est pas un traitement de routine de l'hémochromatose liée à HFE. Elle peut être envisagée par un spécialiste lorsque les saignées et l'érythraphérèse ne sont pas réalisables, par exemple en cas de :

• Anémie associée.
• Abord veineux impossible.
• Instabilité hémodynamique.
• Insuffisance cardiaque marquée nécessitant une réduction rapide du fer sans effet volémique.
• Hémochromatose juvénile sévère rare.

Le déférasirox a été étudié à la dose de 10 mg/kg une fois par jour, mais son utilisation dans l'hémochromatose primitive se fait généralement hors autorisation de mise sur le marché et impose une surveillance étroite des effets indésirables rénaux, hépatiques et hématologiques [10]. La déféroxamine et la défériprone peuvent être indiquées dans des situations particulières, principalement en cas de surcharge en fer cardiaque sévère, mais doivent être maniées par des centres expérimentés en chélation du fer.

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les inhibiteurs de la pompe à protons réduisent l'absorption du fer non héminique. Dans un petit essai randomisé, le pantoprazole 40 mg par jour a réduit le besoin de saignées d'entretien chez des homozygotes C282Y [16]. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent toutefois pas être prescrits systématiquement pour la seule hémochromatose, car un traitement prolongé comporte ses propres risques et ne remplace pas la déplétion en fer. Ils peuvent être envisagés en complément lorsqu'il existe parallèlement une indication établie liée à l'acidité gastrique ou un besoin inhabituellement élevé de saignées.

Alimentation, alcool et mode de vie

Les saignées sont plus efficaces que des restrictions alimentaires étendues. Le patient n'a donc pas besoin de suivre un régime pauvre en fer généralisé, mais doit recevoir les conseils suivants :

• Éviter les suppléments de fer et les préparations multivitaminées contenant du fer.
• Éviter les suppléments de vitamine C à forte dose, car la vitamine C augmente l'absorption du fer.
• Une consommation normale de fruits et légumes n'a pas à être limitée.
• Limiter les grandes quantités de viande rouge et d'aliments enrichis en fer, tout en évitant un régime inutilement restrictif.
• Limiter l'alcool. En cas de cirrhose, l'abstinence complète est recommandée.
• Traiter l'obésité, le diabète, l'hypertension artérielle et la dyslipidémie afin de réduire une atteinte hépatique métabolique associée.
• Éviter les huîtres crues et les autres fruits de mer crus en cas de surcharge en fer active, en raison du risque d'infection grave à Vibrio vulnificus [10].

Les patients dont les paramètres martiaux sont stables peuvent, dans certains établissements de transfusion, être acceptés comme donneurs de sang, à condition de satisfaire aux exigences de sécurité habituelles. L'organisation et la réglementation suédoises peuvent varier selon les régions et les centres de transfusion.

Traitement des complications d'organes

Le diabète, l'insuffisance cardiaque, les arythmies, l'hypogonadisme, l'ostéoporose et l'arthropathie sont traités selon les recommandations habituelles, parallèlement à la déplétion en fer. Les saignées peuvent améliorer le bilan hépatique, la fatigue, la pigmentation cutanée et une atteinte cardiaque débutante. En revanche, une arthropathie, un diabète et un hypogonadisme constitués ne régressent souvent pas complètement.

En cas de cirrhose décompensée ou de carcinome hépatocellulaire, le patient est évalué selon les critères habituels de transplantation hépatique. Les séries récentes montrent une survie acceptable après transplantation, mais les infections, les cardiopathies et la récidive tumorale exigent une attention particulière [17].

Grossesse

Chez une patiente enceinte sans hépatopathie avancée et présentant une surcharge en fer légère ou modérée, les saignées peuvent généralement être suspendues. La grossesse entraîne en elle-même une perte de fer importante. La carence martiale doit être évitée, car elle comporte des risques à la fois pour la femme enceinte et pour le fœtus.

Si les saignées doivent être poursuivies, leur intensité doit être réduite et la ferritine ne doit pas être abaissée en dessous d'environ 45 µg/L. Une supplémentation en fer n'est donnée qu'en cas de carence martiale documentée et après évaluation individuelle [10].

Suivi et pronostic

Effet du traitement

Une hémochromatose diagnostiquée et traitée précocement, sans fibrose avancée, est associée à un bon pronostic. Le risque de cirrhose, de diabète, de cardiomyopathie et de carcinome hépatocellulaire diminue lorsque la surcharge en fer est traitée avant l'apparition d'atteintes d'organes permanentes.

La fibrose peut régresser après une déplétion en fer efficace. Dans une étude à long terme portant sur des homozygotes C282Y au stade F3 ou F4 au diagnostic, 38,6 % avaient ensuite régressé à un stade F2 au plus. Un carcinome hépatocellulaire est survenu chez 52,3 % de ceux qui restaient au stade F3 à F4, contre 4,8 % après régression à un stade F2 au plus [18]. L'étude était rétrospective et sélectionnée, mais montre que l'amélioration de la fibrose a une importance pronostique.

Une ferritine supérieure à 1 000 µg/L au diagnostic est associée à un moins bon pronostic à long terme. Dans deux cohortes traitées, le risque de décès lié à la surcharge en fer était environ cinq fois plus élevé chez les patients dont la ferritine initiale dépassait 1 000 µg/L [19]. Cela souligne la nécessité d'une évaluation rapide de la fibrose et d'un traitement actif en cas de surcharge en fer importante.

Surveillance du cancer du foie

Les patients cirrhotiques doivent bénéficier d'une surveillance du carcinome hépatocellulaire par échographie hépatique tous les six mois. L'alpha-fœtoprotéine (AFP) peut y être associée selon la pratique hépatologique locale, mais ne remplace pas l'échographie.

L'EASL recommande d'inclure également dans la surveillance les patients ayant une fibrose avancée, correspondant au stade F3, bien que cette recommandation soit plus faible que pour la cirrhose [1]. La surveillance doit en règle générale être poursuivie après la déplétion en fer. Chez les patients dont la fibrose avancée a nettement régressé, le risque de cancer est plus faible mais pas nul [18].

Un âge avancé au diagnostic, le sexe masculin, le diabète, une consommation excessive d'alcool, une ferritine initiale élevée et une surcharge en fer prolongée augmentent le risque de carcinome hépatocellulaire [18,20].

Programme de suivi

Un programme de suivi pratique après la fin de la phase d'induction comprend :

Le coefficient de saturation de la transferrine n'a pas besoin d'être normalisé avant le début de la phase d'entretien. Une valeur restant élevée avec une ferritine dans la zone cible doit en premier lieu conduire à vérifier l'observance, les conditions de prélèvement et une éventuelle hépatopathie associée, et non automatiquement à des saignées plus fréquentes.

Enquête familiale

Tous les apparentés adultes au premier degré d'un patient atteint d'hémochromatose liée à HFE confirmée doivent se voir proposer :

• Un dosage de la ferritine.
• Un coefficient de saturation de la transferrine.
• Un génotypage HFE ciblé après information et consentement.

Les frères et sœurs ont la plus forte probabilité de partager le génotype à risque. Chez les enfants d'un homozygote C282Y, l'analyse de l'autre parent biologique permet parfois de déterminer si l'enfant peut ou non être homozygote. Le test génétique des mineurs est rarement urgent, car la maladie typique liée à HFE n'entraîne généralement pas d'atteinte d'organe pendant l'enfance. L'hémochromatose juvénile constitue une exception importante.

L'enquête familiale ciblée est nettement plus efficace qu'un dépistage populationnel large et s'est révélée coût-efficace dans des modèles économiques [21]. En revanche, le dépistage génétique systématique de l'ensemble de la population asymptomatique n'est pas recommandé, principalement en raison de la pénétrance variable et de l'incertitude de la balance entre bénéfice, surdiagnostic et traitement [22].

Sources

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35662478
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