Gammapathie monoclonale de signification rénale : diagnostic et traitement

Résumé

La gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS) est un concept regroupant les atteintes rénales causées par une immunoglobuline monoclonale néphrotoxique produite par un petit clone B ou plasmocytaire, sans que ce clone remplisse lui-même les critères hématologiques établis d'une hémopathie maligne nécessitant un traitement. La MGRS n'est donc pas une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) avec une néphropathie concomitante. Un lien de causalité probable entre la protéine monoclonale et l'atteinte rénale est indispensable. Le diagnostic repose habituellement sur la biopsie rénale avec microscopie optique, immunofluorescence et microscopie électronique. L'électrophorèse et l'immunofixation des protéines sériques et urinaires ainsi que le dosage des chaînes légères libres sériques doivent être réalisés, mais des résultats négatifs n'excluent pas une MGRS. L'examen médullaire avec cytométrie en flux et cytogénétique permet d'identifier le clone.

Les manifestations cliniques comprennent une albuminurie ou une autre protéinurie, un syndrome néphrotique, une hématurie, une dégradation progressive de la fonction rénale, un syndrome de Fanconi et, dans certains cas, une amylose systémique, une cryoglobulinémie ou une maladie médiée par le complément. Le traitement cible le clone producteur de la protéine, même lorsque la masse tumorale est faible. La maladie d'origine plasmocytaire est habituellement traitée par un schéma à base de bortézomib ou de daratumumab, tandis qu'un clone B CD20 positif est habituellement traité par un schéma à base de rituximab. L'objectif est une réponse hématologique rapide et profonde, idéalement une très bonne réponse partielle ou une réponse complète, car celle-ci est nettement associée à une meilleure réponse rénale et à une diminution du risque d'insuffisance rénale terminale. Dans la glomérulonéphrite proliférative avec dépôts d'immunoglobuline monoclonale (PGNMID) sans clone détectable, le traitement est plus incertain et doit être individualisé. La fonction rénale, la protéinurie, le degré de lésions chroniques à la biopsie, l'âge biologique du patient et la possibilité d'une future transplantation rénale doivent être pris en compte. La transplantation rénale est possible, mais le risque de récidive est élevé si la maladie hématologique n'est pas bien contrôlée.

Contexte et épidémiologie

Définition

L'International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group définit la MGRS par deux conditions simultanées :

1. Une ou plusieurs lésions rénales sont causées par une immunoglobuline monoclonale néphrotoxique.
2. Le clone B ou plasmocytaire sous-jacent ne remplit pas à lui seul les critères hématologiques en vigueur de traitement d'un myélome multiple, d'une macroglobulinémie de Waldenström, d'une leucémie lymphoïde chronique ou d'une autre hémopathie lymphoproliférative maligne [1].

Le concept a été introduit pour mettre en évidence qu'un petit clone peut provoquer une atteinte rénale irréversible alors qu'il aurait auparavant été classé comme MGUS et laissé sans traitement [2]. La MGRS constitue donc une indication thérapeutique fondée sur l'atteinte d'organe, et non sur la taille du clone.

Le myélome indolent, la macroglobulinémie de Waldenström indolente, la lymphocytose B monoclonale et les lymphomes de bas grade peuvent relever de la MGRS s'ils ne nécessitent pas de traitement par ailleurs. En revanche, si le patient remplit les critères d'une hémopathie maligne nécessitant un traitement, l'affection est classée selon l'hémopathie, et non comme une MGRS. Les cylindres tubulaires de chaînes légères, ou néphropathie à cylindres myélomateux, sont considérés comme une manifestation rénale définissant le myélome et sortent donc en règle générale du cadre de la MGRS [1].

L'amylose AL peut constituer une maladie associée à une MGRS lorsqu'un petit clone plasmocytaire provoque une amylose rénale sans autre événement définissant le myélome. En pratique clinique, on utilise toutefois souvent le diagnostic spécifique d'amylose AL, en particulier en cas de maladie systémique.

Fréquence

L'incidence exacte de la MGRS dans la population est inconnue. L'affection est probablement sous-diagnostiquée, car :

• les protéines monoclonales peuvent être présentes à des concentrations très faibles
• la biopsie rénale n'est pas toujours réalisée chez les patients âgés atteints de maladie rénale chronique
• une composante monoclonale détectée peut être considérée à tort comme une MGUS sans conséquence
• certaines lésions, en particulier la PGNMID, sont souvent dépourvues de composante monoclonale circulante détectable.

La MGUS concerne environ 3 % des personnes de plus de 50 ans, environ 5 % des plus de 70 ans et jusqu'à 8 % des hommes âgés. La maladie rénale chronique est également fréquente dans ces tranches d'âge. L'association d'une MGUS et d'une néphropathie ne signifie donc pas automatiquement une MGRS [1]. Dans une cohorte de biopsies portant sur 280 patients atteints de gammapathie monoclonale et de néphropathie, 33 % présentaient une lésion de MGRS. L'amylose AL était la plus fréquente, suivie de la PGNMID, de la maladie des dépôts de chaînes légères, de la glomérulonéphrite cryoglobulinémique de type I et de la tubulopathie proximale à chaînes légères [3].

Physiopathologie et classification

Le type d'atteinte rénale est principalement déterminé par la structure, la charge, la solubilité et la capacité d'auto-agrégation de l'immunoglobuline monoclonale, ainsi que par son interaction avec la matrice, les cellules ou le système du complément. La taille du clone a moins d'importance. Un très petit clone peut ainsi produire une protéine fortement néphrotoxique [1,4].

L'atteinte peut résulter :

• d'un dépôt organisé sous forme de fibrilles, de microtubules ou de cristaux
• d'un dépôt non organisé, granuleux ou linéaire
• d'une accumulation intracellulaire dans les cellules tubulaires proximales ou les histiocytes
• d'une activation du complément sans dépôt d'immunoglobuline manifeste
• d'une lésion endothéliale et d'une microangiopathie thrombotique.

Principales lésions rénales associées à une MGRS

La MIDD et l'amylose touchent souvent plusieurs compartiments rénaux. La PGNMID est en revanche habituellement limitée aux glomérules. Dans la glomérulopathie à C3 et la microangiopathie thrombotique, tout dépôt d'immunoglobuline peut faire défaut, ce qui rend plus difficile la démonstration du lien avec la gammapathie [1,4].

Présentation clinique

Manifestations rénales

Une MGRS doit être suspectée devant une gammapathie monoclonale associée à l'un des éléments suivants :

• albuminurie ou protéinurie d'apparition récente ou croissante
• syndrome néphrotique
• hématurie glomérulaire
• baisse rapide ou inexpliquée du DFGe
• insuffisance rénale aiguë sans autre explication évidente
• syndrome de Fanconi ou autre dysfonction tubulaire proximale
• C3 ou C4 bas associé à une glomérulonéphrite
• réapparition, après transplantation rénale, d'une néphropathie jusque-là inexpliquée.

Une protéinurie à prédominance d'albumine oriente vers une atteinte glomérulaire, par exemple une amylose, une MIDD ou une PGNMID. Un écart important entre protéinurie totale et albuminurie suggère une excrétion de chaînes légères ou une autre protéinurie tubulaire. La bandelette urinaire pour l'albumine peut donc sous-estimer l'importance de la maladie.

Dans une large cohorte de MIDD, 69 % des patients avaient un DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m² et 18 % nécessitaient un traitement de suppléance rénale dès le diagnostic. Le délai médian entre la découverte de l'anomalie rénale et le diagnostic de MIDD était d'environ 12 mois [5].

La PGNMID se présente le plus souvent comme une glomérulopathie chronique. Environ la moitié des patients ont un syndrome néphrotique, environ deux tiers une altération de la fonction rénale et jusqu'à 80 % une hématurie. Le syndrome néphritique aigu est moins fréquent. Un C3 ou un C4 bas n'est observé que chez une minorité de patients [6,7].

Dans l'amylose rénale, la protéinurie est habituellement à prédominance d'albumine et souvent néphrotique. Une hématurie isolée est rare. Une amylose AL doit être particulièrement suspectée en cas d'insuffisance cardiaque associée à des parois ventriculaires épaissies, d'hypotension orthostatique, de neuropathie autonome ou périphérique, de macroglossie ou de purpura périorbitaire [8].

Indices extrarénaux

Bilan et diagnostic

Principes

Le bilan d'une MGRS requiert une collaboration entre néphrologue, hématologue et néphropathologiste. La biopsie rénale identifie la lésion. Le bilan hématologique identifie le clone producteur et détermine si le patient présente une MGRS ou une hémopathie maligne avérée.

flowchart TD
A["Composante monoclonale et<br>atteinte rénale"] --> B["Quantifier protéinurie,<br>albuminurie, hématurie et DFGe"]
B --> C["Électrophorèse et immunofixation<br>sériques et urinaires, sFLC"]
C --> D["La néphropathie a-t-elle<br>une autre cause certaine ?"]
D -->|"Non ou incertain"| E["Biopsie rénale : microscopie optique,<br>immunofluorescence et microscopie électronique"]
D -->|"Oui"| F["Traiter la cause alternative<br>et suivre l'évolution rénale"]
E --> G["Lésion associée à une MGRS"]
G --> H["Examen médullaire : morphologie,<br>cytométrie en flux, FISH et génétique"]
H --> I["Classer le clone<br>plasmocytaire ou B"]
I --> J["Traitement ciblant le clone et<br>traitement rénal de soutien"]
E --> K["Pas de lésion de MGRS"]
K --> F

Bilan biologique initial

Le bilan doit comprendre :

• hémogramme avec formule leucocytaire
• créatinine, DFGe, urée et ionogramme
• calcium, phosphate, bicarbonates et acide urique
• albumine, bilan hépatique et lactate déshydrogénase
• quantification de la protéinurie totale et de l'albuminurie, de préférence sur les urines de 24 heures ou par des rapports validés
• sédiment urinaire
• électrophorèse et immunofixation des protéines sériques
• électrophorèse et immunofixation des protéines urinaires
• chaînes légères libres sériques, sFLC, avec rapport kappa/lambda
• IgG, IgA et IgM
• C3 et C4
• cryoglobulines en cas de tableau clinique évocateur ou de glomérulonéphrite proliférative
• hépatite B, hépatite C et VIH en cas de cryoglobulinémie ou avant un traitement immunosuppresseur.

L'association de l'immunofixation sérique, de l'immunofixation urinaire et des sFLC offre la sensibilité la plus élevée. Dans l'amylose AL, leur utilisation conjointe permet de mettre en évidence une anomalie monoclonale chez environ 97 % des patients [8].

Les deux chaînes légères libres augmentent en cas de baisse de la filtration glomérulaire. Le rapport est donc plus informatif qu'une concentration isolée. Un intervalle de référence fréquemment utilisé pour le rapport kappa/lambda lorsque le DFGe est inférieur à 60 ml/min/1,73 m² est de 0,37 à 3,10, contre environ 0,26 à 1,65 en cas de fonction rénale normale [3,9]. Il convient de se conformer à la méthode d'analyse et aux intervalles adaptés à la fonction rénale propres au laboratoire. Un rapport normal n'exclut pas une maladie à immunoglobuline monoclonale entière ni une PGNMID.

Quand faut-il réaliser une biopsie rénale ?

La biopsie rénale est recommandée en présence d'une gammapathie monoclonale associée à :

• une altération inexpliquée de la fonction rénale
• une protéinurie qui ne s'explique pas raisonnablement par une autre maladie
• une évolution atypique ou rapide dans un contexte de diabète ou d'hypertension artérielle
• une hématurie glomérulaire
• un syndrome de Fanconi ou une dysfonction tubulaire proximale inexpliquée
• une suspicion de glomérulopathie à C3 ou de microangiopathie thrombotique
• une suspicion de récidive après transplantation rénale.

Une protéinurie d'au moins 1,5 g par 24 heures, une hématurie, un rapport sFLC anormal et une protéine monoclonale urinaire augmentent la probabilité de MGRS, mais une protéinurie plus faible n'exclut pas le diagnostic. Le modèle de la Mayo Clinic intègre également le diabète, la créatinine, le C3 et la pression artérielle systolique. Pour un seuil de risque calculé de 10 %, la sensibilité était de 98,9 % et la spécificité de 50,5 %. Le modèle doit être utilisé comme aide à la décision, et non comme substitut au jugement clinique ou à la biopsie [3].

L'âge avancé n'est pas en soi une contre-indication. Le risque d'hémorragie majeure après biopsie rénale chez les patients atteints de MGRS ne semble pas plus élevé que chez les autres patients biopsiés et se situe aux alentours de 4 % dans les données du consensus [1]. Une biopsie par voie transjugulaire peut être envisagée en cas de risque hémorragique particulièrement élevé.

La biopsie peut parfois être évitée si l'amylose AL a déjà été formellement confirmée sur un autre tissu, si le type d'amylose a été correctement établi et si la manifestation rénale est typique. En cas de doute sur le type d'amylose, de manifestation rénale atypique ou de suspicion d'une autre lésion rénale associée, une biopsie rénale doit être réalisée.

Diagnostic anatomopathologique

La biopsie doit être évaluée par :

1. Microscopie optique, y compris coloration au rouge Congo en cas de suspicion d'amylose.
2. Immunofluorescence pour IgG, IgA, IgM, kappa, lambda, C3, C1q et fibrinogène.
3. Détermination des sous-classes d'IgG lorsqu'une IgG monoclonale entière est suspectée.
4. Microscopie électronique pour la localisation et l'ultrastructure des dépôts.
5. Techniques complémentaires si nécessaire.

L'immunofluorescence sur tissu inclus en paraffine après digestion par une protéase peut révéler des dépôts monoclonaux masqués. Environ 5 à 10 % des patients atteints de gammapathie monoclonale présentant initialement un aspect de glomérulopathie à C3 peuvent en réalité avoir une glomérulonéphrite membranoproliférative avec dépôts d'immunoglobuline masqués [1].

La seule restriction à une chaîne légère ou à une sous-classe d'IgG ne prouve pas toujours la monoclonalité. La glomérulonéphrite fibrillaire et certaines autres maladies à complexes immuns peuvent présenter une pseudo-monotypie. Le marquage DNAJB9, l'immunofluorescence sur paraffine et parfois la spectrométrie de masse sont nécessaires à une classification correcte [4,10].

En cas d'amylose, la protéine amyloïde doit être typée. La présence d'une MGUS ne prouve pas une amylose AL, car les patients âgés peuvent avoir simultanément une amylose ATTR, AA ou héréditaire. La microdissection laser couplée à la spectrométrie de masse est la méthode de référence lorsque l'immunomarquage est négatif, contradictoire ou incertain [8].

Recherche de cryoglobulines

Lors du prélèvement pour la recherche de cryoglobulines, les tubes, le transport et la coagulation doivent être maintenus à au moins 37 °C jusqu'à la séparation du sérum. Un refroidissement inapproprié avant la séparation est une cause fréquente de faux négatif. Le sérum est ensuite incubé au froid et un éventuel précipité doit se redissoudre au réchauffement. En cas de forte suspicion clinique et de recherche négative, l'analyse doit être répétée deux ou trois fois [11].

Bilan hématologique du clone

Une fois une lésion de MGRS identifiée, il convient habituellement de réaliser :

• un myélogramme et une biopsie ostéomédullaire
• une immunohistochimie et une cytométrie en flux multiparamétrique
• une FISH et une analyse de biologie moléculaire pertinente
• une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne en cas de suspicion de lymphome
• une TDM corps entier à faible dose, une IRM ou une TEP-TDM au FDG en cas de suspicion de maladie plasmocytaire
• une biopsie ganglionnaire en présence d'une adénopathie pathologique.

La protéine monoclonale sanguine ou urinaire doit concorder avec la chaîne lourde et la chaîne légère du dépôt. Une discordance impose de réexaminer si la gammapathie est réellement responsable de la lésion rénale.

Le clone est particulièrement difficile à mettre en évidence dans la PGNMID. Seuls environ 30 % des patients ont une protéine monoclonale détectable ou un clone médullaire démontrable [6,7]. Un bilan hématologique négatif ne remet donc pas en cause un diagnostic histologique bien étayé.

Diagnostics différentiels

Néphropathie non liée à une MGRS en présence d'une MGUS

Les diagnostics alternatifs fréquents sont :

• la néphropathie diabétique
• la néphropathie hypertensive ou ischémique
• la néphropathie à IgA
• la glomérulopathie extramembraneuse primitive
• la glomérulonéphrite associée aux ANCA
• la néphrite tubulo-interstitielle médicamenteuse
• l'atteinte tubulaire aiguë
• la glomérulonéphrite infectieuse.

Dans la cohorte de la Mayo Clinic, deux tiers des patients biopsiés atteints de gammapathie monoclonale avaient un diagnostic rénal autre que la MGRS. La néphropathie diabétique et l'artériosclérose étaient les plus fréquentes [3].

Myélome multiple et autres hémopathies malignes nécessitant un traitement

Une anémie, une hypercalcémie, des lésions lytiques, un pourcentage élevé de plasmocytes ou un autre événement définissant le myélome orientent vers un myélome multiple. La néphropathie à cylindres myélomateux est en règle générale considérée comme une néphropathie définissant le myélome. Des adénopathies symptomatiques, des cytopénies, une organomégalie, une hyperviscosité ou des symptômes généraux peuvent témoigner d'un lymphome, d'une leucémie lymphoïde chronique ou d'une macroglobulinémie de Waldenström nécessitant un traitement [1].

Autres formes d'amylose

Les amyloses AA, ATTR, ALECT2 et héréditaires peuvent coexister avec une MGUS. Une classification erronée en amylose AL expose à une chimiothérapie inefficace et toxique. Le typage de l'amylose est donc obligatoire [8].

Maladies mimant une PGNMID

La PGNMID doit être distinguée :

• de la glomérulonéphrite cryoglobulinémique de type I
• de la glomérulopathie immunotactoïde
• de la glomérulonéphrite fibrillaire
• de la MIDD
• de la néphropathie lupique
• de la glomérulonéphrite infectieuse
• de la glomérulopathie extramembraneuse avec dépôts pseudo-monotypiques.

La PGNMID se définit par une glomérulonéphrite proliférative ou membranoproliférative, des dépôts glomérulaires monotypiques, des dépôts granuleux en microscopie électronique et l'absence des aspects typiques de cryoglobulines. L'IgG3-kappa est la plus fréquente, mais des formes IgG1, IgG2, IgA, IgM et à chaîne légère seule existent [6,7].

Traitement

Objectifs généraux

Le traitement doit :

• interrompre la production de l'immunoglobuline néphrotoxique
• préserver ou améliorer la fonction rénale
• réduire la protéinurie et les autres manifestations rénales
• prévenir l'insuffisance rénale terminale
• permettre une transplantation rénale sûre
• prévenir la récidive sur le greffon rénal
• en cas d'amylose AL systémique, réduire le risque de progression de l'atteinte cardiaque et des autres atteintes d'organe.

Le traitement cible le clone, et non les dépôts. Les exceptions sont les échanges plasmatiques en urgence pour certaines cryoprotéines circulantes ainsi que l'inhibition du complément dans des affections médiées par le complément soigneusement sélectionnées.

Les essais thérapeutiques randomisés font défaut pour la plupart des lésions de MGRS. Les recommandations reposent donc sur de petites cohortes, sur le consensus MGRS et sur les principes thérapeutiques des hémopathies malignes plasmocytaires ou B correspondantes [12,13].

Choix selon le type de clone

Exemples de posologies

Les posologies ci-dessous reflètent des schémas d'études publiées. Elles ne sont pas universelles pour toutes les MGRS. La posologie doit être décidée par l'hématologue et adaptée à l'âge, à la fragilité, à l'atteinte cardiaque, à la neuropathie, aux infections, aux cytopénies et à la fonction rénale.

En Suède, la disponibilité, le remboursement et l'indication autorisée peuvent différer des schémas des études internationales. Plusieurs traitements de la MGRS sans hémopathie maligne avérée peuvent nécessiter une évaluation individuelle et un ancrage pluridisciplinaire.

Amylose AL

Dans l'amylose AL nouvellement diagnostiquée, le daratumumab associé au bortézomib, au cyclophosphamide et à la dexaméthasone constitue un traitement de première ligne établi au niveau international pour de nombreux patients. Dans l'étude ANDROMEDA, l'ajout du daratumumab a permis une réponse hématologique complète chez 53,3 % des patients, contre 18,1 % avec le CyBorD seul. Une réponse rénale à six mois a été observée chez 53,0 % et 23,9 % des patients, respectivement [14].

Les patients atteints d'amylose cardiaque avancée sont particulièrement exposés à l'hypotension, aux arythmies, à la surcharge hydrosodée et à la mortalité liée au traitement. La dexaméthasone et les solutés intraveineux doivent être utilisés avec prudence. L'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée chez des patients soigneusement sélectionnés, en bon état général et avec une atteinte cardiaque limitée [16].

MIDD et tubulopathie proximale à chaînes légères

Le traitement à base de bortézomib est fréquent, car ce médicament induit une réduction plasmocytaire rapide et peut être utilisé en cas d'altération sévère de la fonction rénale. L'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques peut être envisagée chez les patients éligibles.

Dans une cohorte de 88 patients atteints de MIDD, 42 % ont obtenu au moins une très bonne réponse partielle hématologique. Une telle réponse était nettement plus fréquente après un traitement à base d'inhibiteur du protéasome ou une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques qu'après des schémas plus anciens. Une réponse rénale a été observée chez 53 % des patients en réponse hématologique complète, contre 24 % sans réponse complète. La survie rénale à cinq ans était de 57 % [5]. Une revue systématique soutient le traitement à base de bortézomib et l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, mais les données reposent essentiellement sur de petites séries rétrospectives [17].

Dans la tubulopathie proximale à chaînes légères, une normalisation des sFLC et une stabilisation du DFGe peuvent être obtenues, mais une dysfonction tubulaire et un syndrome de Fanconi constitués peuvent persister. Le phosphate, les bicarbonates, le potassium et la vitamine D doivent être supplémentés selon les besoins.

PGNMID

Si un clone est mis en évidence, le traitement doit le cibler. En cas de clone plasmocytaire, on utilise habituellement un traitement à base de bortézomib ou de daratumumab. En cas de clone B CD20 positif, on utilise habituellement le rituximab.

Lorsqu'aucun clone ne peut être identifié, le traitement est incertain. Les patients présentant une protéinurie faible et stable, un DFGe stable et une faible activité inflammatoire peuvent, dans certains cas, être surveillés sous traitement néphroprotecteur. Une protéinurie néphrotique, une baisse du DFGe, une glomérulonéphrite active ou une fibrose irréversible peu étendue plaident au contraire pour un traitement empirique ciblant le clone.

Dans une étude ouverte de phase 2, dix patients évaluables atteints de PGNMID ont été traités par daratumumab. Tous ont obtenu, à un moment donné, une réponse rénale partielle ou complète. La protéinurie médiane est passée de 4 346 mg par 24 heures à 1 264 mg par 24 heures à douze mois, tandis que la fonction rénale restait stable. Trois patients ont rechuté après l'arrêt du traitement [15]. Ces résultats sont prometteurs, mais l'étude était de petite taille et sans groupe contrôle.

Dans une cohorte de 29 cas de MGRS sans clone détectable, presque tous des PGNMID, 9 des 24 patients (38 %) ayant une protéinurie supérieure à 0,5 g/g de créatinine au diagnostic ont obtenu une réponse rénale complète et 6 (25 %) une réponse rénale partielle. Les traitements étaient très hétérogènes. Une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire marquées étaient associées à une moindre probabilité de réponse complète [9]. La corticothérapie seule repose globalement sur des données faibles et ne doit pas remplacer un traitement ciblant le clone en cas de maladie évolutive.

Glomérulopathie à C3 avec gammapathie monoclonale

Les immunoglobulines monoclonales et polyclonales peuvent activer la voie alterne du complément. Dans une cohorte de 41 patients, 44 % avaient un C3 bas et 78 % un C5b-9 soluble élevé. Les immunoglobulines de 65 % des patients testés étaient capables d'amplifier l'activité de la C3 convertase in vitro, mais des mécanismes monoclonaux comme polyclonaux étaient en cause [18].

Un traitement ciblant le clone est justifié lorsque la clinique, la biopsie et l'exploration du complément étayent un lien. Si la composante monoclonale diminue sans amélioration rénale, le diagnostic doit être réexaminé. Une glomérulopathie à C3 d'origine génétique ou médiée par des autoanticorps peut exister indépendamment de la gammapathie. Les inhibiteurs du complément peuvent alors être envisagés après une évaluation spécialisée spécifique.

Cryoglobulinémie

La cryoglobulinémie de type I est traitée en ciblant le clone monoclonal. Les échanges plasmatiques constituent un traitement adjuvant en cas de :

• glomérulonéphrite rapidement progressive
• hyperviscosité
• purpura étendu ou nécrose cutanée
• ischémie digitale
• atteinte neurologique ou autre atteinte d'organe grave.

Les échanges plasmatiques éliminent la cryoglobuline circulante mais n'en suppriment pas la production ; ils doivent donc être associés à un traitement ciblant le clone. Le rituximab peut initialement augmenter le taux d'IgM ou de cryoglobuline. En cas de concentration protéique élevée ou d'hyperviscosité, des échanges plasmatiques avant le rituximab peuvent réduire le risque d'une telle élévation transitoire [11].

Traitement néphroprotecteur et de soutien

Le traitement ciblant le clone doit être associé à la prise en charge habituelle de la maladie rénale chronique :

• inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II en cas d'albuminurie, si la pression artérielle et la fonction rénale le permettent
• évaluation individuelle des inhibiteurs de SGLT2, en l'absence de données spécifiques à la MGRS
• diurétiques de l'anse en cas d'œdèmes
• traitement antihypertenseur
• statine selon le risque cardiovasculaire
• thromboprophylaxie en cas de syndrome néphrotique marqué, après évaluation individuelle du risque
• vaccinations et prophylaxie anti-infectieuse avant le traitement ciblant le clone
• adaptation posologique des médicaments à élimination rénale
• traitement de l'anémie, de l'acidose et des troubles minéraux et osseux selon les principes de prise en charge de la MRC.

En cas d'amylose AL avec hypotension dysautonomique ou amylose cardiaque, le blocage du système rénine-angiotensine est souvent mal toléré. Le traitement diurétique doit être mis en balance avec le risque d'hypotension et d'altération de la perfusion des organes.

Suivi et pronostic

Surveillance

Pendant le traitement actif, on surveille habituellement toutes les deux à quatre semaines :

• l'hémogramme
• la créatinine, le DFGe et l'ionogramme
• l'albumine
• le bilan hépatique
• les sFLC et leur rapport
• la composante monoclonale mesurable dans le sérum et les urines
• la toxicité propre au traitement.

La protéinurie, l'albuminurie et le sédiment urinaire doivent être évalués au moins tous les trois mois pendant le traitement initial. Après obtention d'une réponse stable, les intervalles peuvent être allongés à trois à six mois.

En cas d'amylose AL, les marqueurs cardiaques et la fonction des organes atteints doivent être surveillés. En cas de cryoglobulinémie, on suit les manifestations cutanées, neurologiques et vasculaires. En cas de glomérulopathie à C3, on suit le C3 et, si disponibles, les marqueurs pertinents du complément.

Évaluation de la réponse

La réponse hématologique est évaluée selon les critères propres au clone concerné ou à l'amylose AL. Lorsque les chaînes légères libres sont mesurables, l'objectif est au minimum une très bonne réponse partielle et idéalement une réponse complète. Dans une cohorte multicentrique récente, 75 % des patients ayant obtenu au moins une très bonne réponse partielle hématologique ont eu une réponse rénale, contre aucun des patients en maladie hématologique stable [19].

La réponse rénale est évaluée sur la protéinurie et le DFGe. Un critère général pratique est une diminution d'au moins 30 % de la protéinurie sans dégradation du DFGe de plus de 25 %. Dans la PGNMID, la réponse complète a souvent été définie par une protéinurie inférieure à 0,5 g par 24 heures avec une fonction rénale stable, et la réponse partielle par une diminution d'au moins 50 % jusqu'à une valeur inférieure à 3 g par 24 heures [9,15].

Pour l'amylose AL rénale, une réponse graduée a été proposée :

Dans une cohorte de 732 patients, une réponse rénale plus profonde était nettement associée à un risque moindre de traitement de suppléance rénale et à une meilleure survie. Le risque à cinq ans de traitement de suppléance rénale, évalué selon la réponse à six mois, était de 11 % en l'absence de réponse rénale, de 12 % en cas de réponse partielle, de 2,1 % en cas de très bonne réponse partielle et de 0 % en cas de réponse complète [20].

La réponse rénale survient souvent plus tard que la réponse hématologique. Une protéinurie persistante au cours des premiers mois ne signifie donc pas automatiquement un échec thérapeutique si la réponse hématologique est profonde et le DFGe stable.

Nouvelle biopsie rénale

Une nouvelle biopsie n'est pas systématique. Elle peut être envisagée en cas de :

• dégradation rapide inexpliquée
• suspicion d'une nouvelle néphropathie
• discordance entre réponse hématologique et progression rénale
• suspicion de récidive après transplantation
• doute entre glomérulonéphrite active et lésions chroniques irréversibles.

Dans la MGRS sans clone détectable, les biopsies répétées n'ont le plus souvent apporté qu'une information limitée et ont surtout montré une aggravation de la fibrose interstitielle et de l'atrophie tubulaire [9].

Pronostic

Le pronostic dépend :

• du type de lésion de MGRS
• du DFGe au diagnostic
• de l'importance de la protéinurie
• de l'étendue de la glomérulosclérose, de la fibrose interstitielle et de l'atrophie tubulaire
• de l'atteinte systémique d'organes, en particulier de l'amylose cardiaque
• de la rapidité d'obtention d'une réponse hématologique
• de la profondeur et de la durée de la réponse.

Dans les cohortes publiées, la PGNMID évolue vers l'insuffisance rénale terminale chez environ 20 à 25 % des patients en quelques années [6,7]. Dans la MIDD, un DFGe inférieur à 20 ml/min/1,73 m² au diagnostic est un facteur pronostique défavorable important [5]. Un diagnostic précoce, avant la constitution de lésions chroniques étendues, est donc déterminant.

Transplantation rénale

La MGRS n'est pas une contre-indication absolue à la transplantation rénale, mais la maladie non traitée récidive fréquemment. Dans une série de maladie des dépôts de chaînes légères (LCDD), de glomérulopathie à C3 et de tubulopathie proximale à chaînes légères, la récidive était nettement plus fréquente chez les patients non traités. Dans la LCDD, 89 % (8 sur 9) des patients non traités ont présenté une récidive histologique, contre 30 % (3 sur 10) des patients traités au préalable. Parmi les cinq patients ayant obtenu une réponse hématologique complète avant la transplantation, aucun n'est décédé et un seul a perdu son greffon au cours d'un suivi prolongé [21].

Avant la transplantation, il convient de viser une réponse hématologique stable et aussi profonde que possible, idéalement une réponse complète lorsque celle-ci est mesurable. La PGNMID sans clone détectable est plus difficile à gérer, faute de biomarqueur hématologique. La décision requiert une évaluation conjointe du néphrologue transplanteur, de l'hématologue et du néphropathologiste. Après la transplantation, une surveillance rapprochée de la protéinurie, des sFLC, de l'immunofixation et de la fonction rénale est nécessaire, avec un seuil bas pour la réalisation d'une biopsie du greffon.

Sources

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2. Leung N et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012. PMID: 23047823
3. Klomjit N et al. The Mayo MGRS Prediction Tool calculates the risk of finding monoclonal gammopathy of renal significance in a kidney biopsy in patients with monoclonal gammopathy. Kidney International 2025. PMID: 40403931
4. Sethi S et al. The Complexity and Heterogeneity of Monoclonal Immunoglobulin-Associated Renal Diseases. Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 29703839
5. Kourelis TV et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. American Journal of Hematology 2016. PMID: 27501122
6. Bridoux F et al. Proliferative glomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits: a nephrologist perspective. Nephrology Dialysis Transplantation 2021. PMID: 33494099
7. Lin L, Chen N. A Review on the Diagnosis and Treatment of Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin Deposits. International Journal of General Medicine 2022. PMID: 36540764
8. Feitosa VA et al. Renal amyloidosis: a new time for a complete diagnosis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2022. PMID: 36197414
9. Terashita M et al. Clinical Outcomes of Monoclonal Gammopathy of Renal Significance Without Detectable Clones. Kidney International Reports 2023. PMID: 38106576
10. Aucouturier P et al. A Fresh Perspective on Monoclonal Gammopathies of Renal Significance. Kidney International Reports 2021. PMID: 34386655
11. Chen YP et al. Cryoglobulinemic vasculitis and glomerulonephritis: concerns in clinical practice. Chinese Medical Journal 2019. PMID: 31283654
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17. Masood A et al. Treatment of Light Chain Deposition Disease: A Systematic Review. Journal of Hematology 2022. PMID: 36118549
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21. Heybeli C et al. Kidney Transplantation in Patients With Monoclonal Gammopathy of Renal Significance-Associated Lesions: A Case Series. American Journal of Kidney Diseases 2022. PMID: 34175375