Granulomatose avec polyangéite (GPA) : diagnostic et traitement

Résumé

La granulomatose avec polyangéite (GPA) est une vascularite nécrosante et granulomateuse associée aux ANCA, qui touche principalement les voies aériennes supérieures et inférieures ainsi que les reins. Le diagnostic repose sur une évaluation globale de la clinique, du profil d'atteinte d'organes, des ANCA anti-PR3 ou anti-MPO, de l'imagerie et de l'histopathologie. Les ANCA anti-PR3 sont les plus fréquents, mais des ANCA négatifs n'excluent pas une GPA, en particulier dans les formes localisées. Une analyse d'urine avec examen du sédiment, une créatininémie et un scanner thoracique doivent être réalisés précocement, car la glomérulonéphrite et les lésions pulmonaires peuvent être cliniquement silencieuses. Une biopsie doit être recherchée, avant tout rénale ou d'un autre site actif et accessible sans risque excessif, mais le traitement d'une atteinte aiguë menaçant un organe ne doit pas être retardé dans l'attente de la biopsie.

La GPA menaçant un organe ou le pronostic vital est traitée par rituximab ou cyclophosphamide associé aux glucocorticoïdes. Le rituximab est particulièrement indiqué en cas de rechute, d'ANCA anti-PR3, d'exposition antérieure importante au cyclophosphamide ou de projet de grossesse. Une décroissance plus rapide des glucocorticoïdes réduit les infections graves sans dégradation démontrée de la survie ni du pronostic rénal. Dans certains cas sélectionnés, l'avacopan peut remplacer une grande partie de la corticothérapie. Les échanges plasmatiques ne sont pas réalisés de façon systématique, mais peuvent être envisagés au cas par cas en cas de risque très élevé d'insuffisance rénale définitive ou de maladie anti-MBG associée. Après obtention de la rémission, un traitement d'entretien est recommandé, en premier lieu par rituximab, généralement pendant au moins 24 à 48 mois. Le suivi doit reposer sur les symptômes, l'examen clinique, les urines, la fonction rénale et la toxicité thérapeutique. Une variation isolée du titre des ANCA ne justifie pas à elle seule une intensification du traitement.

Contexte et épidémiologie

La GPA appartient aux vascularites associées aux ANCA, avec la polyangéite microscopique et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite. La maladie se caractérise par une inflammation granulomateuse nécrosante des voies aériennes et une vascularite nécrosante pauci-immune touchant principalement les petits vaisseaux. Les capillaires, les veinules et les artérioles sont typiquement atteints, mais les vaisseaux de moyen calibre peuvent aussi être concernés.

L'incidence rapportée varie selon les populations, d'environ 2 à 12 cas par million d'habitants et par an. La prévalence a augmenté grâce à l'amélioration de la survie et se situe, dans les séries européennes, entre environ 24 et 218 par million. La maladie peut débuter à tout âge, mais elle est plus fréquente à l'âge moyen et chez l'adulte plus âgé. La répartition entre les sexes est à peu près équilibrée [1].

Les anciennes dénominations telles que granulomatose de Wegener ne doivent plus être utilisées. Le terme GPA décrit à la fois la formation de granulomes et l'inflammation vasculaire, et constitue la terminologie internationale établie.

La GPA généralisée non traitée a une mortalité très élevée. L'immunosuppression moderne a radicalement transformé le pronostic, mais la maladie expose toujours à un risque important de maladie rénale chronique, de séquelles définitives des voies aériennes, de surdité, d'atteinte visuelle, d'infections et de toxicité liée au traitement. Environ la moitié des patients présentent au moins une rechute dans les cinq ans. Les ANCA anti-PR3, des rechutes antérieures et les manifestations granulomateuses des voies aériennes sont associés à un risque de rechute plus élevé [1,2].

Physiopathologie

La physiopathologie a des implications à la fois pour le phénotype et pour le traitement. Les associations génétiques suivent largement la spécificité des ANCA plutôt que la classification clinique traditionnelle. Les ANCA anti-PR3 sont fortement associés à la GPA, tandis que les ANCA anti-MPO sont plus fréquents dans la polyangéite microscopique. Une minorité de patients atteints de GPA clinique ont toutefois des ANCA anti-MPO ou sont ANCA-négatifs.

Les signaux inflammatoires conduisent les neutrophiles à exprimer la protéinase 3 et la myéloperoxydase à leur surface. Les ANCA peuvent alors activer des neutrophiles préstimulés (amorcés), ce qui entraîne leur adhésion à l'endothélium et la libération de protéases, d'espèces réactives de l'oxygène et de pièges extracellulaires des neutrophiles. La voie alterne du complément, en particulier le C5a et le récepteur du C5a, amplifie le recrutement et l'activation des neutrophiles. Ce mécanisme sous-tend l'utilisation de l'avacopan, inhibiteur du récepteur du C5a [3].

L'inflammation granulomateuse joue un rôle particulièrement important dans les voies aériennes supérieures, l'orbite et les poumons. Elle implique des macrophages, des cellules présentatrices d'antigène, des lymphocytes T et des lymphocytes B. Les lésions granulomateuses ne suivent pas toujours le titre des ANCA aussi nettement que la capillarite rénale et pulmonaire. Un patient peut donc développer, par exemple, une sténose sous-glottique ou une inflammation orbitaire malgré des ANCA faibles ou négatifs et une maladie systémique par ailleurs quiescente.

Tableau clinique

Mode de début et signes généraux

Le mode de début va de symptômes ORL ou respiratoires localisés d'évolution lente jusqu'à l'hémorragie pulmonaire fulminante et la glomérulonéphrite rapidement progressive. Fièvre, asthénie, amaigrissement, myalgies, arthrite ou arthralgies migratrices sont présentes chez environ la moitié des patients et peuvent précéder de plusieurs semaines ou mois une atteinte d'organe manifeste [2].

L'association d'une atteinte ORL destructrice prolongée, de nodules pulmonaires et d'un sédiment urinaire néphritique est classique, mais la triade complète n'est pas obligatoire. Le diagnostic doit en particulier être évoqué devant une atteinte inexpliquée de plusieurs des systèmes d'organes suivants.

ORL et voies aériennes centrales

Les manifestations ORL surviennent à un moment de l'évolution chez une grande majorité des patients. Les croûtes nasales, l'obstruction nasale, les sécrétions sanglantes et la sinusite résistante au traitement sont les plus fréquentes. La destruction cartilagineuse peut conduire à une perforation septale et à un nez en selle. Une otite peut être la première manifestation, et la surdité peut être de transmission, de perception ou mixte [2].

La sténose sous-glottique survient chez environ 10 à 20 % des patients. Elle peut s'installer progressivement et se traduire par une dysphonie, une toux sèche, un stridor ou un bruit respiratoire monophonique, à tort interprété comme un asthme. L'atteinte des voies aériennes peut rester localement active malgré une rémission dans les autres organes. Un stridor chez un patient atteint de GPA doit être évalué en urgence par un ORL ou un spécialiste expérimenté en endoscopie bronchique.

Poumons

Une atteinte pulmonaire est rapportée chez environ 62 à 90 % des patients. Les nodules ou lésions pseudotumorales sont les plus fréquents et peuvent être multiples, bilatéraux et excavés. L'excavation impose un diagnostic différentiel actif avec une infection bactérienne, une tuberculose, une infection fongique et une néoplasie [2,4].

L'hémorragie alvéolaire diffuse est due à une capillarite pulmonaire. Les signes typiques sont une dyspnée récente, une hypoxémie, des infiltrats diffus et une baisse de l'hémoglobine. L'hémoptysie est absente chez une proportion importante de patients, et son absence n'exclut donc pas le diagnostic. L'association d'une hémorragie alvéolaire et d'une glomérulonéphrite constitue un syndrome pneumo-rénal.

Reins

Une atteinte rénale apparaît chez environ 70 à 85 % des patients au cours de l'évolution, mais une altération de la fonction rénale n'est présente que chez une minorité lors du premier contact [2]. L'aspect histologique habituel est celui d'une glomérulonéphrite nécrosante segmentaire et focale à croissants, avec peu ou pas de dépôts immuns.

L'hématurie, les hématies dysmorphiques et les cylindres hématiques sont plus évocateurs que l'importance de la protéinurie. L'atteinte rénale peut rester asymptomatique jusqu'à une perte fonctionnelle importante. Une créatininémie normale n'exclut pas une glomérulonéphrite active, car une élévation précoce de la créatinine peut rester dans l'intervalle de référence du laboratoire.

Yeux, système nerveux et autres organes

L'épisclérite est souvent moins menaçante, tandis que la sclérite nécrosante, la vascularite rétinienne, l'inflammation orbitaire et l'atteinte du nerf optique menacent l'organe. Une baisse visuelle récente, une diplopie, une exophtalmie ou une douleur oculaire intense imposent une évaluation ophtalmologique urgente.

La neuropathie périphérique se présente typiquement sous la forme d'une mononévrite multiple douloureuse, asymétrique et d'installation progressive par à-coups. La pachyméningite hypertrophique peut entraîner céphalées, atteinte des nerfs crâniens et manifestations de voisinage hypophysaire. Les lésions cutanées sont souvent un purpura palpable, mais des nodules, des ulcérations et des nécroses s'observent également.

Bilan et diagnostic

Évaluation en urgence

Les éléments suivants justifient un bilan hospitalier urgent et souvent un traitement immédiat :

• créatininémie croissante avec hématurie ou cylindres hématiques
• hypoxémie, infiltrats pulmonaires diffus ou suspicion d'hémorragie alvéolaire
• stridor ou suspicion de sténose sous-glottique
• baisse visuelle, compression orbitaire ou sclérite nécrosante
• mononévrite multiple avec déficits moteurs
• symptômes cérébraux, pachyméningite ou atteinte cardiaque
• ischémie ou hémorragie gastro-intestinale.

flowchart TD
A["Suspicion clinique<br>de GPA"] --> B["Cartographier l'atteinte<br>d'organes et le rythme évolutif"]
B --> C["Hémogramme, CRP,<br>créatinine, bandelette urinaire<br>et sédiment urinaire"]
B --> D["ANCA anti-PR3 et<br>anti-MPO"]
B --> E["Scanner thoracique et bilan<br>ORL et d'organes ciblé"]
C --> F["Atteinte menaçant un organe<br>ou le pronostic vital ?"]
D --> F
E --> F
F -->|Oui| G["Prélèvements microbiologiques<br>et biopsie rapide, débuter<br>le traitement sans délai"]
F -->|Non| H["Rechercher une confirmation<br>histologique avant<br>traitement"]
G --> I["Rituximab ou<br>cyclophosphamide plus<br>glucocorticoïde, dans certains<br>cas avec avacopan"]
H --> J["Diagnostic global clinique,<br>sérologique, radiologique<br>et histologique"]

Bilan initial devant une suspicion de GPA. Les trois axes du bilan sont menés en parallèle. En cas d'atteinte menaçant un organe ou le pronostic vital, les prélèvements microbiologiques et la biopsie sont réalisés rapidement, mais le traitement n'est pas différé dans l'attente du résultat histologique [12].

Anamnèse et examen clinique

Rechercher en particulier une sinusite prolongée, des épistaxis, une modification de l'audition, une dysphonie, un stridor, une toux, une hémoptysie, une dyspnée, des urines foncées, des œdèmes, une douleur oculaire, une modification de la vision, une éruption cutanée, des déficits neurologiques focaux, de la fièvre, un amaigrissement et les expositions médicamenteuses. Interroger sur la consommation de cocaïne, de lévamisole, d'hydralazine, de propylthiouracile et d'autres substances susceptibles d'induire une vascularite à ANCA.

L'examen clinique doit comprendre le nez et la cavité buccale, les oreilles et l'audition, les poumons, le cœur, la pression artérielle, la peau, les articulations, l'examen neurologique périphérique et les yeux. Rechercher un nez en selle, un purpura, des nécroses et un déficit moteur asymétrique.

Bilan biologique de base

Le bilan initial doit comprendre au minimum :

• hémogramme avec formule leucocytaire
• CRP et vitesse de sédimentation
• créatinine, DFGe, électrolytes, albumine et bilan hépatique
• bandelette urinaire, examen microscopique des urines et quantification de l'albuminurie ou de la protéinurie
• ANCA anti-PR3 et anti-MPO
• immunoglobulines, en particulier avant rituximab
• C3 et C4
• AAN, anti-MBG et, si besoin, cryoglobulines
• hémocultures et microbiologie ciblée en cas de fièvre ou d'infiltrats pulmonaires
• dépistage de l'hépatite B, de l'hépatite C, du VIH et de la tuberculose avant immunosuppression
• test de grossesse lorsque pertinent.

Troponine, peptide natriurétique, ECG, échocardiographie ou IRM cardiaque sont utilisés en cas de suspicion d'atteinte cardiaque.

ANCA

Les immunodosages antigène-spécifiques de haute qualité pour les ANCA anti-PR3 et anti-MPO sont recommandés en première intention. L'immunofluorescence indirecte n'a pas besoin de les précéder [5,6]. Dans une méta-analyse, les immunodosages anti-PR3 avaient, selon la méthode, une sensibilité d'environ 80 à 87 % et une spécificité de 97 à 98 % pour la vascularite associée aux ANCA. Ces performances s'appliquent à une population cliniquement sélectionnée et sont moindres en cas de prescription non ciblée [5].

Les ANCA anti-PR3 sont fortement en faveur d'une GPA dans un contexte clinique adapté. Les ANCA anti-MPO n'excluent pas une GPA, mais doivent conduire à évaluer soigneusement une polyangéite microscopique, une granulomatose éosinophilique avec polyangéite et une vascularite médicamenteuse. Des dosages anti-PR3 et anti-MPO négatifs n'excluent pas une GPA localisée ou histologiquement prouvée.

Les ANCA ne doivent pas être utilisés comme dépistage général devant une asthénie, des arthralgies ou une élévation isolée de la CRP. Des résultats positifs s'observent notamment au cours des infections, des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, des hépatopathies auto-immunes et des pathologies médicamenteuses.

Imagerie et endoscopie

Un scanner thoracique doit être réalisé devant une suspicion de GPA, même si la radiographie thoracique est normale. Les anomalies fréquentes sont des nodules, des excavations, des condensations, des opacités en verre dépoli et un épaississement ou une sténose de la trachée et des bronches. L'aspect n'est pas spécifique et ne permet pas à lui seul de distinguer une vascularite d'une infection ou d'une néoplasie [2].

Le scanner des sinus et des os temporaux est utilisé en cas de symptômes ORL prolongés, de surdité ou de suspicion de maladie destructrice. L'IRM est l'examen de première intention en cas d'atteinte orbitaire, de pachyméningite, d'atteinte des nerfs crâniens ou de suspicion de myocardite.

La bronchoscopie est utilisée pour les prélèvements microbiologiques, la cartographie d'une atteinte des voies aériennes centrales et les biopsies ciblées. En cas d'hémorragie alvéolaire, le lavage broncho-alvéolaire devient progressivement plus hémorragique, mais l'examen doit être mis en balance avec le risque en cas d'hypoxémie sévère. Une infection doit être activement exclue avant ou parallèlement à l'intensification de l'immunosuppression.

Biopsie

Une biopsie est recommandée lorsqu'elle est réalisable sur le plan pratique et médical. Choisir un site actif ayant une forte probabilité diagnostique et un risque acceptable.

La biopsie rénale a une forte valeur diagnostique en présence d'un sédiment néphritique actif et apporte en outre une information pronostique. La proportion de glomérules normaux, la fibrose interstitielle, l'atrophie tubulaire et le DFGe initial prédisent le risque d'insuffisance rénale terminale ultérieure [7].

Une biopsie négative n'exclut pas une GPA. En cas d'atteinte menaçant immédiatement un organe, les prélèvements tissulaires doivent être réalisés rapidement, mais le traitement immunosuppresseur ne doit pas être différé si le délai risque d'entraîner des lésions d'organe définitives.

Critères de classification

Les critères ACR/EULAR 2022 sont des critères de classification destinés à la recherche, et non des critères diagnostiques. Ils ne doivent être appliqués qu'après avoir établi l'existence d'une vascularite des petits ou moyens vaisseaux et exclu les pathologies mimétiques pertinentes [8].

Un score d'au moins 5 classe la maladie comme GPA. Les critères peuvent sous-estimer une GPA histologiquement nette mais MPO-positive ou ANCA-négative et ne doivent pas remplacer l'évaluation clinique spécialisée [8].

Diagnostics différentiels

L'infection est le principal diagnostic différentiel et peut coexister chez un patient ayant une GPA active. Endocardite, sepsis staphylococcique, tuberculose, aspergillose invasive et autres infections fongiques peuvent donner des nodules pulmonaires, une hématurie, un syndrome inflammatoire et une positivité des ANCA.

Traitement

Principes thérapeutiques

Le traitement comporte une phase d'induction de la rémission et une phase d'entretien de la rémission. Le choix dépend du caractère menaçant ou non pour un organe ou le pronostic vital, des rechutes antérieures, de la spécificité des ANCA, de la fonction rénale, de l'âge, des infections, des traitements antérieurs, du projet de grossesse et de la dose cumulée de cyclophosphamide. La prise en charge doit être coordonnée par une équipe expérimentée dans les vascularites et, si besoin, en néphrologie, rhumatologie, pneumologie, ORL, ophtalmologie et réanimation.

Les atteintes menaçant un organe comprennent notamment la glomérulonéphrite active, l'hémorragie alvéolaire, l'atteinte oculaire menaçant la vision, la compression orbitaire, la mononévrite multiple motrice, l'atteinte cardiaque et l'obstruction imminente des voies aériennes centrales.

flowchart TD
A["GPA active"] --> B["Atteinte menaçant un organe<br>ou le pronostic vital ?"]
B -->|Oui| C["Rituximab ou<br>cyclophosphamide"]
B -->|Non| D["Rituximab, ou<br>méthotrexate si maladie limitée<br>et fonction rénale<br>suffisante"]
C --> E["Créatinine supérieure à environ<br>300 µmol/L, dialyse récente<br>ou anti-MBG ?"]
E -->|Oui| F["Envisager les échanges<br>plasmatiques au cas par cas"]
E -->|Non| G["Glucocorticoïde avec<br>décroissance rapide,<br>dans certains cas avacopan"]
F --> G
D --> G
G --> H["Rémission<br>obtenue ?"]
H -->|Oui| I["Entretien par rituximab<br>pendant au moins 24–48 mois,<br>sinon azathioprine<br>ou méthotrexate"]
H -->|Non| J["Reconsidérer le diagnostic,<br>exclure une infection, changer<br>ou renforcer l'induction"]

Séquence de prise en charge de la GPA active. Les échanges plasmatiques ne sont pas réalisés systématiquement, mais envisagés au cas par cas en cas de risque très élevé d'insuffisance rénale définitive, et une maladie anti-MBG associée constitue une indication distincte. La dose de glucocorticoïde est réduite vers 5 mg de prednisolone par jour en 4–5 mois. Le méthotrexate n'est pas utilisé seul en cas de glomérulonéphrite, d'hémorragie alvéolaire ou d'autre manifestation menaçant un organe. D'après EULAR 2022 [12] et PEXIVAS [11].

Induction de la rémission dans la GPA menaçant un organe ou le pronostic vital

Le rituximab ou le cyclophosphamide est associé aux glucocorticoïdes. Dans l'étude RAVE, le rituximab n'était pas inférieur au cyclophosphamide oral : une rémission complète sans prednisone à six mois a été obtenue chez respectivement 64 et 53 % des patients. En cas de maladie en rechute, les proportions correspondantes étaient de 67 et 42 % [9]. Les synthèses systématiques confirment une efficacité globale d'induction équivalente et un avantage du rituximab en cas de rechute [3].

Le rituximab doit être particulièrement envisagé en cas de :

• GPA en rechute
• ANCA anti-PR3 et risque élevé de rechute
• exposition antérieure importante au cyclophosphamide
• projet de grossesse
• antécédent de cystite hémorragique
• nécessité d'éviter un risque supplémentaire de néoplasie.

Le cyclophosphamide peut être approprié en cas de maladie très rapidement progressive, d'insuffisance rénale sévère, d'efficacité insuffisante d'un traitement antérieur par rituximab ou lorsque le rituximab ne peut pas être utilisé. Les bolus intraveineux permettent une dose cumulée plus faible et moins de leucopénie que le traitement oral quotidien, mais s'accompagnent d'un risque de rechute à long terme plus élevé. Dans le suivi de CYCLOPS, 39,5 % des patients ont rechuté après bolus contre 20,8 % après traitement oral quotidien, sans différence de survie ni de fonction rénale finale [10].

Des bolus intraveineux de méthylprednisolone peuvent être envisagés en cas de menace immédiate pour le rein, le poumon, la vision ou le système nerveux central. Les données sur leur bénéfice supplémentaire sont limitées, et les fortes doses augmentent probablement le risque infectieux et métabolique. Il convient donc d'utiliser la dose raisonnable la plus faible et d'éviter les cures systématiques de 3 g chez les patients fragiles.

PEXIVAS a montré qu'un schéma de glucocorticoïdes à dose réduite était non inférieur à la dose standard pour le critère décès ou insuffisance rénale terminale et réduisait les infections graves au cours de la première année, rapport des taux d'incidence 0,69 [11]. L'EULAR recommande une décroissance vers 5 mg d'équivalent prednisolone par jour en quatre à cinq mois [12].

Avacopan

L'avacopan bloque le récepteur du C5a et peut être utilisé dans le cadre d'une stratégie d'épargne cortisonique, en association avec le rituximab ou le cyclophosphamide. Dans ADVOCATE, l'avacopan n'était pas inférieur à un schéma de prednisone à la semaine 26 et a permis une proportion plus élevée de rémission maintenue à la semaine 52. Dans le groupe rituximab, la rémission maintenue était de 71,0 % sous avacopan et de 56,1 % sous prednisone [13].

L'avacopan ne doit pas être utilisé comme seul traitement immunosuppresseur d'induction. Le bilan hépatique doit être contrôlé avant et pendant le traitement. L'expérience est limitée en cas de DFGe inférieur à 15 ml/min/1,73 m², de besoin de dialyse et d'hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation mécanique. En Suède, la disponibilité, le statut de remboursement et les procédures régionales d'introduction peuvent restreindre son utilisation et doivent être vérifiés au moment de la prescription.

Posologies

Les doses doivent être adaptées à l'âge, à la fonction rénale, aux cytopénies, au poids corporel, aux comorbidités et aux protocoles locaux de perfusion.

Maladie ne menaçant pas un organe

Dans la GPA active sans menace pour la fonction rénale, le poumon, la vision, la fonction nerveuse ou une autre fonction d'organe vitale, le rituximab peut rester le traitement de première intention, en particulier en cas d'ANCA anti-PR3 ou de rechute. Le méthotrexate peut être utilisé avec un glucocorticoïde en cas de maladie limitée et de fonction rénale suffisante. Le méthotrexate ne doit pas être utilisé comme seul immunosuppresseur en cas de glomérulonéphrite, d'hémorragie alvéolaire ou d'autre manifestation menaçant un organe.

Le mycophénolate mofétil peut induire une rémission dans les vascularites à ANCA ne menaçant pas immédiatement le pronostic vital, mais entraîne davantage de rechutes que le cyclophosphamide, surtout en cas d'ANCA anti-PR3. Il constitue donc principalement une alternative lorsque le rituximab, le cyclophosphamide et le méthotrexate ne conviennent pas [3].

Échanges plasmatiques

PEXIVAS a inclus 704 patients atteints de vascularite associée aux ANCA sévère. Le décès ou l'insuffisance rénale terminale est survenu chez 28,4 % des patients avec échanges plasmatiques et 31,0 % sans, hazard ratio 0,86, intervalle de confiance à 95 % 0,65 à 1,13 [11]. Les échanges plasmatiques n'ont pas non plus nettement amélioré l'évolution en cas d'hémorragie alvéolaire.

Les échanges plasmatiques ne doivent donc pas être réalisés de façon systématique. Ils peuvent être envisagés au cas par cas en cas de glomérulonéphrite rapidement progressive avec un risque très élevé de dialyse définitive, en particulier lorsque la créatinine dépasse environ 300 µmol/L, et de façon plus marquée lorsqu'elle dépasse 500 µmol/L ou en cas de dialyse récente. Le possible bénéfice rénal à court terme doit être mis en balance avec l'augmentation du risque infectieux [3,12]. Une maladie anti-MBG associée constitue une indication forte distincte.

Traitement d'entretien

Une fois la rémission obtenue, le cyclophosphamide doit être arrêté et remplacé par un traitement d'entretien moins toxique. Le rituximab est recommandé en premier lieu, en particulier dans la GPA, en cas d'ANCA anti-PR3 ou de rechute antérieure.

Dans MAINRITSAN, des rechutes majeures sont survenues chez 5 % des patients sous rituximab et 29 % sous azathioprine au mois 28 [14]. Dans RITAZAREM, qui portait sur des patients en rechute, le rituximab a réduit le risque de rechute par rapport à l'azathioprine, hazard ratio 0,41. Malgré le rituximab, 15 % des patients ont rechuté dès la période de traitement de deux ans, et les rechutes ont augmenté après l'arrêt du traitement [15].

L'azathioprine ou le méthotrexate sont des alternatives raisonnables lorsque le rituximab ne peut pas être utilisé. Le méthotrexate nécessite une fonction rénale suffisante. Le mycophénolate mofétil est moins efficace que l'azathioprine pour la prévention des rechutes.

L'entretien doit généralement être poursuivi au moins 24 à 48 mois après l'obtention de la rémission. Un traitement plus long doit être envisagé en cas d'ANCA anti-PR3, de rechute antérieure, d'atteinte ORL ou pulmonaire persistante et de rechute antérieure menaçant un organe. La durée du traitement doit parallèlement être mise en balance avec les infections, l'hypogammaglobulinémie et l'altération de la réponse vaccinale.

Traitement local des atteintes ORL, orbitaires et des voies aériennes

L'immunosuppression systémique ne suffit pas toujours en cas de complications structurelles. Une sténose sous-glottique active peut nécessiter une injection locale de glucocorticoïde, une dilatation au ballonnet, un traitement au laser ou chirurgical. Une sténose fibreuse répond souvent mal à l'intensification de l'immunosuppression systémique. Des interventions répétées peuvent être nécessaires.

Une masse ou une inflammation orbitaire requiert une collaboration entre ophtalmologiste, neuroradiologue et parfois chirurgien ORL. Une biopsie est souvent nécessaire pour exclure une infection, une maladie associée aux IgG4 et une néoplasie. La chirurgie nasale reconstructrice doit en règle générale n'être planifiée qu'une fois la maladie inactive de façon stable.

Prophylaxie anti-infectieuse et toxicité thérapeutique

Le triméthoprime-sulfaméthoxazole est recommandé en prophylaxie anti-Pneumocystis pendant le traitement par cyclophosphamide ou rituximab et pendant les périodes de corticothérapie à forte dose. Dans une analyse de RAVE, 82 % des infections graves sont survenues au cours des six premiers mois, et la prophylaxie était associée à un risque plus faible d'infection grave [16]. La prophylaxie ne doit pas être considérée comme un traitement établi de prévention des rechutes de GPA. Une méta-analyse ultérieure n'a pas retrouvé de réduction certaine du risque de rechute [17].

Le statut vaccinal doit être revu avant l'immunosuppression. Administrer si possible les vaccins contre la grippe, le pneumocoque, la covid-19 et le zona avant le rituximab. Les vaccins vivants doivent être évités en cas d'immunosuppression importante. Contrôler l'hépatite B avant le rituximab et envisager une prophylaxie antivirale avec un infectiologue en cas d'infection ancienne ou en cours.

Les autres mesures comprennent la prévention de l'ostéoporose, le contrôle de la pression artérielle et du diabète, la prise en charge du risque cardiovasculaire, une protection gastrique lorsqu'elle est indiquée et un conseil en matière de fertilité avant le cyclophosphamide. Proposer une préservation du sperme ou des ovocytes lorsque le délai le permet.

Le cyclophosphamide expose à un risque dose-dépendant d'infertilité, de cystite hémorragique, de myélodysplasie, de leucémie et de cancer de la vessie. Dans des méta-analyses, la vascularite associée aux ANCA a été associée à une fréquence accrue surtout de cancers cutanés non mélanocytaires, de leucémies et de cancers de la vessie [18]. Dans une cohorte suédoise en population, l'augmentation du risque était particulièrement marquée pour le carcinome épidermoïde cutané et le cancer de la vessie [19].

Suivi et pronostic

Suivi clinique

Les contrôles doivent être rapprochés pendant l'induction, souvent toutes les semaines ou toutes les deux semaines au début, puis environ toutes les quatre à douze semaines selon l'activité de la maladie et le traitement. Après obtention d'une rémission stable, un suivi au long cours reste nécessaire car des rechutes peuvent survenir plusieurs années après l'arrêt du traitement.

À chaque contrôle, il convient d'évaluer :

• les symptômes ORL, pulmonaires, rénaux, oculaires, cutanés et neurologiques
• la pression artérielle, le poids et l'examen ciblé des organes
• l'hémogramme, la créatinine, le DFGe, le bilan hépatique et la CRP
• la bandelette urinaire, le sédiment et l'albuminurie ou la protéinurie
• les immunoglobulines avant et pendant les cures répétées de rituximab
• les infections, les vaccinations et les effets indésirables médicamenteux
• l'exposition cumulée aux glucocorticoïdes et au cyclophosphamide
• les séquelles d'organes définitives, la capacité fonctionnelle et la qualité de vie.

Les scanners répétés de façon systématique doivent être évités lorsque la clinique et des examens plus simples suffisent. Répéter l'imagerie en cas de symptômes pulmonaires persistants ou nouveaux, de nodules, de sténose des voies aériennes ou de suspicion d'infection ou de néoplasie. Audiométrie, endoscopie ORL, explorations fonctionnelles respiratoires, contrôle ophtalmologique ou évaluation neurologique fonctionnelle sont réalisés selon le phénotype.

Évaluation d'une rechute

Une rechute correspond à une vascularite active nouvelle ou récidivante après rémission. Elle doit être distinguée :

• d'une infection
• de lésions tissulaires définitives
• d'effets indésirables des glucocorticoïdes
• d'une maladie thromboembolique
• d'une néoplasie
• d'une sténose sous-glottique ou bronchique fibreuse
• d'une douleur chronique et d'une asthénie sans inflammation objective.

Une hématurie nouvelle doit être confirmée par l'examen du sédiment et évaluée conjointement avec la créatinine et la protéinurie. Une hématurie microscopique isolée persistante peut traduire des lésions chroniques, mais une hématurie croissante ou la réapparition d'hématies dysmorphiques et de cylindres plaident en faveur d'une activité.

ANCA au cours du suivi

Les ANCA anti-PR3 peuvent être suivis dans le cadre de l'évaluation globale, en particulier en cas d'antécédent de capillarite rénale ou pulmonaire. Dans la cohorte RAVE, une élévation du titre des ANCA anti-PR3 était associée à un risque plus élevé de rechute sévère, mais de nombreuses élévations n'ont pas été suivies de rechute clinique et des rechutes sont survenues sans élévation préalable [20].

Le traitement ne doit donc pas être intensifié sur la seule base d'ANCA persistants ou en hausse. Un tel résultat justifie plutôt une nouvelle anamnèse, un examen clinique, une analyse d'urine, une évaluation de la fonction rénale et, si besoin, un suivi plus rapproché. De même, des ANCA négatifs ne garantissent pas la rémission, en particulier dans les atteintes granulomateuses ORL, orbitaires ou des voies aériennes.

Pronostic

Le traitement moderne induit une rémission chez la plupart des patients, mais la GPA est habituellement une maladie chronique à rechutes. Dans les cohortes récentes, la survie à dix ans approche 75 % ou plus [1]. La mortalité précoce est principalement due à une vascularite sévère et aux infections, tandis que les complications tardives comprennent la maladie rénale chronique, la maladie cardiovasculaire, les néoplasies et la toxicité thérapeutique cumulée.

La perte de fonction rénale, l'atteinte auditive, le nez en selle, la sténose sous-glottique, la neuropathie périphérique et l'atteinte visuelle peuvent devenir définitifs même après une rémission immunologique. L'objectif n'est donc pas uniquement de contrôler l'inflammation, mais aussi de minimiser la toxicité médicamenteuse, d'assurer la rééducation, de préserver la fonction et de traiter précocement les complications structurelles.

Sources

1. Terrier B et al. French recommendations for the management of systemic necrotizing vasculitides: polyarteritis nodosa and ANCA-associated vasculitides. Orphanet Journal of Rare Diseases 2020. PMID: 33372616
2. Potentas-Policewicz M, Fijolek J. Granulomatosis with polyangiitis: clinical characteristics and updates in diagnosis. Frontiers in Medicine 2024. PMID: 39257888
3. Schirmer JH et al. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: part 1, treatment of granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. RMD Open 2023. PMID: 37479496
4. Ambrogi E et al. Pulmonary pathology in vasculitis. Pathologica 2024. PMID: 38767542
5. Guchelaar NAD et al. The value of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies testing for the diagnosis of ANCA-associated vasculitis, a systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Reviews 2021. PMID: 33197574
6. Bossuyt X et al. Position paper: Revised 2017 international consensus on testing of ANCAs in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. Nature Reviews Rheumatology 2017. PMID: 28905856
7. Sanchez-Alamo B et al. Systematic literature review informing the 2022 update of the EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: Part 2, treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and diagnosis and general management of AAV. RMD Open 2023. PMID: 37349121
8. Pyo JY et al. Comparison of the 2022 ACR/EULAR Classification Criteria for Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis with Previous Criteria. Yonsei Medical Journal 2023. PMID: 36579374
9. Stone JH et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2010. PMID: 20647199
10. Harper L et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases 2012. PMID: 22128076
11. Walsh M et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32053298
12. Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 36927642
13. Geetha D et al. Efficacy and safety of avacopan in patients with ANCA-associated vasculitis receiving rituximab in a randomised trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2024. PMID: 37979959
14. Guillevin L et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCA-associated vasculitis. New England Journal of Medicine 2014. PMID: 25372085
15. Smith RM et al. Rituximab versus azathioprine for maintenance of remission for patients with ANCA-associated vasculitis and relapsing disease: an international randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36958796
16. Odler B et al. Risk factors for serious infections in ANCA-associated vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2023. PMID: 36702528
17. Monti S et al. The role of trimethoprim/sulfametoxazole in reducing relapses and risk of infections in ANCA-associated vasculitis: a meta-analysis. Rheumatology 2021. PMID: 33752235
18. Shang W et al. Incidence of Cancer in ANCA-Associated Vasculitis: A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One 2015. PMID: 25973882
19. Heijl C et al. Malignancies in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis: A Population-based Cohort Study. Journal of Rheumatology 2020. PMID: 31474595
20. Fussner LA et al. Factors Determining the Clinical Utility of Serial Measurements of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies Targeting Proteinase 3. Arthritis & Rheumatology 2016. PMID: 26882078