Biologie du tissu adipeux et dépôts graisseux ectopiques

Vue d'ensemble

Le tissu adipeux n'est pas une réserve énergétique passive mais un organe dynamique qui stocke et mobilise l'énergie, isole l'organisme, protège les organes et communique avec le cerveau, le foie, le muscle squelettique, le pancréas, le système immunitaire et le cœur. Il se compose d'adipocytes matures, de préadipocytes et d'autres cellules progénitrices, ainsi que de cellules endothéliales, de fibroblastes et de plusieurs types de cellules immunitaires. Les propriétés biologiques du tissu adipeux varient en outre selon les différents dépôts anatomiques [1,2].

Le risque métabolique n'est donc pas déterminé uniquement par la masse grasse totale. Au moins aussi importants sont :

• le lieu de stockage de la graisse
• le fait que le tissu adipeux s'étende par un plus grand nombre d'adipocytes ou par des adipocytes plus volumineux
• la capacité de la vascularisation et de la matrice extracellulaire à s'adapter à l'expansion
• le degré d'inflammation et de fibrose
• la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux et sa capacité à freiner la lipolyse après le repas
• sa sécrétion d'adipokines
• le début d'une accumulation de lipides dans des organes comme le foie, le muscle squelettique, le pancréas et le cœur

Un tissu adipeux sous-cutané fonctionnel peut servir de tampon métabolique. Lorsque sa capacité de stockage devient insuffisante, le flux d'acides gras augmente vers le tissu adipeux viscéral et vers des organes qui ne sont normalement pas adaptés au stockage lipidique prolongé. Cela contribue à l'insulinorésistance, à la dyslipidémie athérogène, à la maladie stéatosique du foie associée à une dysfonction métabolique, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires [1,2].

Tissu adipeux blanc, brun et beige

Tissu adipeux blanc

Le tissu adipeux blanc constitue la plus grande partie du tissu adipeux chez l'adulte. L'adipocyte blanc mature contient habituellement une grande vacuole lipidique qui occupe l'essentiel de la cellule et refoule le noyau en périphérie. Les triglycérides sont stockés après le repas et peuvent, lors du jeûne ou de l'activité physique, être hydrolysés en glycérol et en acides gras libres.

L'insuline stimule la captation du glucose et la lipogenèse et inhibe la lipolyse. Les catécholamines et les peptides natriurétiques peuvent au contraire stimuler la lipolyse. Dans un adipocyte sain, ces processus sont finement régulés, de sorte que le tissu adipeux capte les lipides lorsque l'apport énergétique est élevé et les libère lorsque d'autres organes ont besoin de substrats énergétiques.

Le tissu adipeux blanc remplit aussi des fonctions mécaniques et thermiques. La graisse sous-cutanée limite les déperditions de chaleur, et la graisse entourant notamment les reins, les yeux et les articulations assure amortissement et soutien. L'enseignement moderne le plus important est toutefois que le tissu adipeux blanc fonctionne comme un organe endocrine et immunologique, et pas seulement comme un site de stockage.

Tissu adipeux brun

Les adipocytes bruns contiennent de nombreuses petites gouttelettes lipidiques, des mitochondries abondantes et un niveau d'expression élevé de la protéine découplante UCP1. Lorsque l'UCP1 est activée, les protons peuvent retraverser la membrane mitochondriale interne sans entraîner la synthèse d'ATP. L'énergie issue de l'oxydation des substrats est alors convertie en chaleur. C'est le fondement de la thermogenèse sans frisson [3].

L'activation est principalement commandée par la libération sympathique de noradrénaline lors de l'exposition au froid. Le tissu adipeux brun capte et oxyde alors à la fois des acides gras et du glucose. Ce tissu est particulièrement important chez le nouveau-né mais existe aussi chez l'adulte, principalement dans les régions cervicales profondes, sus-claviculaires, paravertébrales et médiastinales. Son activité peut être mise en évidence par TEP au FDG après stimulation par le froid dans un contexte de recherche [4].

La quantité de tissu adipeux brun actif tend à être plus faible avec l'âge et lorsque la masse grasse corporelle est plus importante. L'acclimatation au froid peut en augmenter l'activité et a amélioré, dans de petites études chez l'homme, le métabolisme du glucose et la sensibilité à l'insuline. La quantité totale de tissu adipeux brun chez l'adulte reste toutefois limitée, et sa contribution à la dépense énergétique quotidienne est généralement trop faible pour entraîner à elle seule une perte de poids cliniquement significative [4,5].

Tissu adipeux beige

Les adipocytes beiges apparaissent principalement au sein du tissu adipeux blanc sous-cutané. À l'état non stimulé, ils ressemblent à des adipocytes blancs, mais peuvent, par exemple après une exposition prolongée au froid, acquérir un contenu mitochondrial plus élevé, une expression d'UCP1 et une capacité thermogénique. Ce processus est habituellement appelé brunissement.

Les adipocytes bruns classiques et les adipocytes beiges se recoupent sur le plan fonctionnel mais ont des origines développementales en partie différentes. Les adipocytes beiges peuvent se former par différenciation de cellules progénitrices spécifiques et probablement aussi par conversion phénotypique d'adipocytes blancs matures. L'importance relative de ces mécanismes varie selon les dépôts adipeux et les états physiologiques [4].

Le brunissement est clairement favorable sur le plan métabolique dans plusieurs modèles animaux, mais sa transposition au traitement chez l'homme est difficile. La stimulation adrénergique peut activer le tissu adipeux thermogénique mais peut en même temps augmenter la fréquence cardiaque et la pression artérielle. Il n'existe à ce jour aucun traitement établi utilisant l'activation du tissu adipeux brun ou beige comme méthode autonome contre l'obésité [5].

Hypertrophie et hyperplasie adipocytaires

Le tissu adipeux peut s'étendre selon deux modalités fondamentalement différentes. L'hypertrophie signifie que les adipocytes existants augmentent de taille. L'hyperplasie signifie que de nouveaux adipocytes se forment par recrutement et différenciation de cellules progénitrices.

Les deux processus surviennent lors de la prise de poids, mais leur importance relative varie selon les individus et les dépôts. En cas d'excédent énergétique limité, les adipocytes existants stockent davantage de triglycérides. Si le tissu possède une bonne capacité adipogénique, de nouveaux adipocytes, petits et sensibles à l'insuline, peuvent se former. La charge lipidique se répartit alors sur un plus grand nombre de cellules. Cette expansion est considérée comme plus favorable qu'une hypertrophie marquée [2,6].

L'adipogenèse est régulée par un réseau de facteurs de transcription dans lequel PPAR-gamma et C/EBP-alpha jouent un rôle central. Les cellules progénitrices doivent d'abord être engagées dans la lignée adipocytaire, puis subir une différenciation terminale. L'adipocyte mature acquiert notamment une sensibilité à l'insuline, des transporteurs du glucose, des enzymes lipogéniques et la capacité de sécréter des adipokines. Les propriétés des cellules progénitrices diffèrent entre le tissu adipeux sous-cutané, viscéral et propre à chaque organe [7].

Les adipocytes hypertrophiques présentent souvent :

• une moindre sensibilité à l'insuline
• une lipolyse basale plus élevée
• une moins bonne inhibition de la lipolyse après le repas
• une libération accrue d'acides gras libres
• une production plus faible d'adiponectine
• une sécrétion accrue de chimiokines et de médiateurs pro-inflammatoires
• un risque accru d'hypoxie, de stress cellulaire et de mort cellulaire

Les gros adipocytes ne sont donc pas seulement des réserves énergétiques plus volumineuses : ils présentent un phénotype biologique modifié. L'hypertrophie est particulièrement défavorable lorsque l'angiogenèse, l'innervation et le remodelage de la matrice extracellulaire ne suivent pas le rythme de l'expansion.

L'hyperplasie n'est pas toujours sans inconvénient. Une masse grasse totale importante peut entraîner une morbidité mécanique et un risque métabolique à long terme, même si les adipocytes fonctionnent relativement bien. À l'échelle tissulaire, une expansion reposant sur de nombreux adipocytes de petite taille s'accompagne toutefois généralement d'une meilleure action de l'insuline et de moins de dépôts graisseux ectopiques que la même masse grasse répartie sur quelques adipocytes très volumineux [2,6].

Le tissu adipeux, organe endocrine

Le tissu adipeux sécrète des hormones, des cytokines, des chimiokines, des facteurs de croissance, des substances vasoactives, des lipides, des vésicules extracellulaires et des micro-ARN. Ces signaux agissent localement au sein du tissu adipeux, sur les organes adjacents ou de manière systémique par la circulation. Le terme générique d'adipokines est souvent employé, bien que nombre de ces substances soient aussi produites par d'autres types cellulaires [8].

La fonction sécrétoire du tissu adipeux influence notamment :

• l'appétit et l'équilibre énergétique
• l'insulinosécrétion et la sensibilité à l'insuline
• la production hépatique de glucose et le métabolisme lipidique hépatique
• la captation musculaire du glucose
• l'inflammation et la fonction immunitaire
• le tonus vasculaire et l'endothélium
• la pression artérielle
• l'hémostase et la fibrinolyse
• la fonction reproductive
• le remodelage osseux

Le profil sécrétoire dépend du dépôt adipeux, de la taille des adipocytes, des hormones sexuelles, de l'équilibre énergétique, de l'oxygénation et du degré d'inflammation. Toutes les adipokines ne proviennent pas des adipocytes eux-mêmes. Dans l'obésité, une part importante, par exemple, du facteur de nécrose tumorale alpha, de l'interleukine 6 et de plusieurs chimiokines peut être produite par les macrophages et d'autres cellules de la fraction stroma-vasculaire du tissu adipeux.

Le tissu adipeux dysfonctionnel se caractérise souvent par une diminution de la sécrétion de signaux insulinosensibilisants, par exemple l'adiponectine et l'adipsine, tandis que la résistine, la protéine 4 de liaison au rétinol et plusieurs médiateurs inflammatoires augmentent. Cela modifie la communication avec le foie, le pancréas, le cœur et d'autres organes cibles [9].

Adipokines : leptine, adiponectine et résistine

Leptine

La leptine est produite principalement par les adipocytes blancs, et ses concentrations circulantes reflètent grossièrement les réserves énergétiques de l'organisme. L'hormone agit sur l'hypothalamus et diminue la faim, tout en signalant que la disponibilité énergétique est suffisante, notamment pour la reproduction et une fonction neuroendocrine normale.

Dans le déficit congénital en leptine, l'absence de l'hormone entraîne une hyperphagie marquée et une obésité sévère. Dans l'obésité commune, en revanche, les concentrations de leptine sont le plus souvent élevées. Malgré cela, la diminution attendue de l'appétit fait défaut, ce que l'on décrit habituellement comme une résistance à la leptine. Les mécanismes possibles sont une altération du transport à travers la barrière hémato-encéphalique et une perturbation de la signalisation dans les neurones sensibles à la leptine.

La leptine exerce aussi des effets sur le système immunitaire, le système sympathique, les plaquettes, l'endothélium et la paroi vasculaire. Des concentrations élevées de leptine ont été associées à l'inflammation, à l'hypertension et à l'athérosclérose, mais ces associations sont fortement influencées par la masse grasse et l'insulinorésistance concomitantes. La leptine ne doit donc pas être interprétée comme une mesure isolée du risque cardiovasculaire [10,11].

Adiponectine

L'adiponectine est produite principalement par les adipocytes, mais se distingue de la leptine en ce que ses concentrations circulantes diminuent souvent en cas d'obésité viscérale et de dysfonction adipocytaire. L'hormone favorise l'oxydation des acides gras et est associée à une meilleure action de l'insuline, à des effets anti-inflammatoires et à une action protectrice sur la paroi vasculaire.

De faibles concentrations d'adiponectine sont associées à l'insulinorésistance, au diabète de type 2, à la maladie stéatosique du foie et aux maladies cardiovasculaires. Ces associations ne sont toutefois pas simples. Dans certaines pathologies avancées, en particulier l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rénale, des concentrations élevées peuvent être observées et refléter une élimination modifiée, un catabolisme ou une signalisation compensatrice.

L'adiponectine présente un intérêt biologique mais n'est pas utilisée en routine comme examen diagnostique dans l'obésité ou les maladies métaboliques.

Résistine

Chez l'animal de laboratoire, la résistine est produite en grande partie par les adipocytes et a été associée à l'insulinorésistance. Chez l'homme, une part importante provient en revanche des monocytes et des macrophages. La résistine est associée à l'inflammation, à l'atteinte endothéliale et à la maladie athéroscléreuse, mais son rôle propre dans l'insulinorésistance humaine est moins clair que celui de la leptine et de l'adiponectine [9,11].

Autres molécules de signalisation

Le tissu adipeux produit aussi, entre autres, l'adipsine, la chémérine, l'omentine, la visfatine, l'apeline, le facteur de croissance des fibroblastes 21 et la protéine 4 de liaison au rétinol. Certains signaux sont à prédominance protectrice, d'autres à prédominance délétère, mais beaucoup ont des effets dépendant du contexte. La distinction entre bonnes et mauvaises adipokines est donc une simplification.

Graisse sous-cutanée et graisse viscérale

Différences anatomiques et fonctionnelles

Le tissu adipeux sous-cutané se situe entre la peau et le fascia et constitue habituellement le plus grand dépôt adipeux de l'organisme. Le tissu adipeux viscéral se situe à l'intérieur de la cavité abdominale, notamment dans l'épiploon et le mésentère. La graisse rétropéritonéale est parfois comptée séparément, mais elle est souvent incluse dans des mesures plus larges de la graisse intra-abdominale.

La graisse sous-cutanée est hétérogène. La graisse sous-cutanée abdominale diffère de la graisse glutéo-fémorale des cuisses et des fesses. Le tissu adipeux glutéo-fémoral possède une bonne capacité à capter et à retenir à long terme les acides gras. Il peut ainsi servir de tampon métabolique limitant le flux lipidique vers le foie et d'autres organes [1].

Les adipocytes viscéraux présentent en moyenne une activité lipolytique plus élevée et sont moins sensibles à l'effet antilipolytique de l'insuline. Les acides gras et le glycérol mésentériques peuvent atteindre le foie par la circulation porte. Cela peut contribuer à la synthèse hépatique de triglycérides, à la production de glucose et à la production de VLDL [12].

Le tissu adipeux viscéral contient souvent davantage de cellules immunitaires et présente un profil sécrétoire plus pro-inflammatoire que le tissu adipeux sous-cutané glutéo-fémoral. Le risque métabolique reflète en même temps un dysfonctionnement systémique plus large : une quantité élevée de graisse viscérale coïncide souvent avec une capacité d'expansion sous-cutanée limitée, une stéatose hépatique et d'autres dépôts graisseux ectopiques [12,13].

Sexe, âge et hormones

Avant la ménopause, les femmes stockent en moyenne une plus grande proportion de graisse en sous-cutané, en particulier dans la région glutéo-fémorale, tandis que les hommes ont plus souvent une proportion plus élevée de graisse viscérale. La signalisation œstrogénique contribue à cette différence. Après la ménopause, le dépôt viscéral relatif augmente et le profil de risque métabolique se modifie [14,15].

Le vieillissement, l'inactivité physique, le manque de sommeil, la prédisposition génétique et les modifications hormonales influencent aussi la répartition. L'indice de masse corporelle ne peut donc pas à lui seul prédire la quantité de graisse viscérale.

Importance clinique

Les dépôts graisseux viscéraux et ectopiques sont plus fortement associés à l'insulinorésistance et aux maladies cardiométaboliques que la graisse sous-cutanée des cuisses et des fesses. Des personnes ayant le même indice de masse corporelle peuvent avoir des risques métaboliques très différents. Même une personne dont l'indice de masse corporelle est normal peut présenter une association défavorable de faible masse musculaire, de graisse viscérale abondante et de stéatose hépatique. À l'inverse, une personne obèse peut avoir une masse grasse sous-cutanée importante mais relativement peu de graisse viscérale et ectopique [1,13].

Le tour de taille apporte davantage d'informations sur l'accumulation centrale de graisse que l'indice de masse corporelle seul, mais ne permet pas de distinguer la graisse abdominale sous-cutanée de la graisse viscérale. La tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique permettent de quantifier beaucoup mieux les dépôts, mais ne sont pas utilisées en routine dans le seul but d'évaluer le risque métabolique.

Inflammation du tissu adipeux

Le tissu adipeux sain contient des cellules immunitaires qui participent à l'entretien du tissu, à son remodelage et à l'élimination des cellules mortes. L'inflammation n'est donc pas pathologique en soi. Une inflammation brève et régulée est nécessaire, entre autres, à l'angiogenèse et à l'expansion du tissu adipeux. Le problème apparaît lorsque le processus devient chronique [16].

Les adipocytes hypertrophiques peuvent développer une hypoxie relative lorsque la vascularisation ne croît pas au même rythme que la taille des cellules. Le stress mécanique, le stress du réticulum endoplasmique, le stress oxydatif, les acides gras libres et la mort cellulaire contribuent à la libération de chimiokines. Les monocytes sont recrutés depuis la circulation et se différencient en macrophages.

Les macrophages s'accumulent souvent autour des adipocytes morts ou gravement lésés et forment des structures en couronne. Ils captent les lipides et les débris cellulaires et produisent notamment de l'interleukine 1 bêta, de l'interleukine 6, du facteur de nécrose tumorale alpha et du CCL2. Ces médiateurs peuvent amplifier la lipolyse, altérer l'action de l'insuline et recruter d'autres cellules immunitaires [16,17].

La classification classique en macrophages M2 anti-inflammatoires et macrophages M1 pro-inflammatoires est utile sur le plan pédagogique mais simplificatrice sur le plan biologique. Les analyses sur cellule unique révèlent plusieurs sous-populations, dont des macrophages associés aux lipides aux fonctions diverses. Certains peuvent limiter les lésions tissulaires en prenant en charge les lipides, tandis que d'autres entretiennent l'inflammation et la fibrose [17].

Les lymphocytes T, les lymphocytes B, les polynucléaires neutrophiles, les mastocytes et les cellules lymphoïdes innées participent également. Dans le tissu adipeux métaboliquement sain, les lymphocytes T régulateurs et plusieurs cellules immunitaires assurant le maintien tissulaire sont relativement prédominants. Dans l'obésité, l'équilibre se déplace souvent vers un environnement plus inflammatoire.

Les kinases inflammatoires peuvent inhiber les voies de signalisation de l'insuline en modifiant la phosphorylation des substrats du récepteur de l'insuline. Les lipides bioactifs tels que les diacylglycérols et les céramides peuvent simultanément agir sur les voies de signalisation intracellulaires dans le tissu adipeux, le foie et le muscle. L'inflammation du tissu adipeux et l'excès lipidique se renforcent donc mutuellement [18,19].

Les études chez l'homme montrent des associations nettes entre inflammation du tissu adipeux et insulinorésistance, mais la chaîne causale complète est plus difficile à établir chez l'homme que dans les modèles animaux. L'inflammation est une composante importante de la dysfonction adipocytaire, mais n'est pas la seule explication de la maladie métabolique.

Capacité d'expansion du tissu adipeux et dysfonction adipocytaire

L'hypothèse de l'expansibilité part du principe que le tissu adipeux sous-cutané possède une capacité individuelle et limitée à stocker les triglycérides de manière sûre. Cette capacité dépend de la génétique, de l'âge, des hormones sexuelles, de l'évolution pondérale antérieure, de l'adipogenèse, de la vascularisation, de la matrice extracellulaire et du degré d'inflammation [2,6].

Lorsque l'expansion fonctionne bien, on observe ce qui suit :

1. Des cellules progénitrices sont recrutées et forment de nouveaux adipocytes.
2. Le réseau capillaire croît au rythme du tissu.
3. La matrice extracellulaire se réorganise sans fibrose marquée.
4. Les adipocytes conservent leur sensibilité à l'insuline.
5. La lipolyse est efficacement inhibée après le repas.
6. Les acides gras sont stockés sous forme de triglycérides relativement inertes.
7. Le profil des adipokines reste relativement favorable.

Lorsque la capacité est dépassée, l'hypertrophie, l'hypoxie, la fibrose, l'inflammation et l'insulinorésistance prédominent au contraire. L'insuline ne parvient alors plus à freiner suffisamment la lipolyse, ce qui augmente l'apport d'acides gras libres et de glycérol au foie. Parallèlement, le tissu adipeux devient moins apte à prendre en charge les lipoprotéines circulantes riches en triglycérides.

La matrice extracellulaire joue un double rôle. Un certain remodelage est nécessaire à l'expansion, mais un dépôt marqué de collagène rigidifie le tissu et limite la possibilité d'expansion des adipocytes. La fibrose peut ainsi favoriser le stress cellulaire et le débordement lipidique alors même que la masse grasse totale n'est pas extrême.

La notion de seuil graisseux personnel exprime le fait que différents individus développent des dépôts graisseux ectopiques et une décompensation métabolique à des niveaux différents de masse grasse totale. Les personnes dont la capacité de stockage sous-cutanée est faible peuvent donc développer un diabète de type 2 avec un indice de masse corporelle relativement bas, tandis que d'autres peuvent stocker beaucoup plus de graisse en sous-cutané avant que le métabolisme du glucose et des lipides ne soit sérieusement affecté [6].

Le phénotype de l'obésité métaboliquement saine est associé à moins de graisse hépatique et viscérale, à une meilleure capacité d'expansion sous-cutanée, à moins d'inflammation et à une meilleure condition physique que l'obésité métaboliquement non saine. Il ne doit toutefois pas être considéré comme permanent ni dénué de risque. Une proportion importante développe avec le temps des anomalies métaboliques, et le risque est plus élevé que chez les personnes métaboliquement saines sans obésité [30].

Dépôts graisseux ectopiques dans le foie, le muscle et le pancréas

Les dépôts graisseux ectopiques correspondent à l'accumulation de lipides dans ou autour de tissus qui ne sont pas spécialisés dans le stockage énergétique prolongé. Le stock de triglycérides n'est pas toujours directement toxique. Il peut initialement protéger la cellule en séquestrant les acides gras. Les lésions sont plutôt liées à un excès chronique de substrats, à une oxydation insuffisante, à l'inflammation et à la formation d'intermédiaires lipidiques réactifs.

Foie

La graisse hépatique provient de plusieurs voies :

• les acides gras libres issus de la lipolyse du tissu adipeux
• les lipides alimentaires
• la lipogenèse de novo hépatique, principalement à partir de substrats glucidiques
• un défaut d'exportation ou d'oxydation des triglycérides

Lorsque le foie devient insulinorésistant, l'inhibition de la production de glucose par l'insuline peut s'altérer, tandis que la signalisation lipogénique persiste en partie. Il peut en résulter une association d'augmentation de la production de glucose, d'hyperinsulinémie, de lipogenèse persistante et d'augmentation de la sécrétion de VLDL [19].

La maladie stéatosique du foie est étroitement liée à l'insulinorésistance et au diabète de type 2. La relation est bidirectionnelle. Le diabète augmente le risque de maladie hépatique évolutive, tandis que la stéatose hépatique et l'insulinorésistance hépatique contribuent à l'hyperglycémie et à la dyslipidémie athérogène [20].

La seule quantité de triglycérides ne détermine pas si la stéatose évolue vers l'inflammation et la fibrose. Les facteurs génétiques, la composition des lipides, le stress oxydatif, la fonction mitochondriale, la réponse immunitaire et une maladie métabolique concomitante influencent le risque. La graisse hépatique peut être présente même en l'absence d'obésité, en particulier en cas de faible capacité de stockage sous-cutanée ou de prédisposition génétique.

Muscle squelettique

La graisse du muscle squelettique peut se situer entre les groupes musculaires, entre les fibres musculaires ou sous forme de petites gouttelettes lipidiques à l'intérieur des fibres musculaires. Ces dépôts ont une signification biologique différente. Le tissu adipeux intermusculaire ressemble aux autres tissus adipeux blancs et peut contribuer à une inflammation locale. Les triglycérides intramyocellulaires constituent en revanche un substrat énergétique normal et rapidement disponible lors de l'activité physique.

Une teneur élevée en lipides intramyocellulaires est souvent associée à l'insulinorésistance, mais la relation n'est pas linéaire. Les athlètes d'endurance peuvent avoir d'importantes réserves de triglycérides intramyocellulaires tout en ayant une très bonne sensibilité à l'insuline. C'est ce que l'on appelle le paradoxe de l'athlète [21].

La différence tient notamment au renouvellement des lipides. Les muscles entraînés possèdent davantage de mitochondries, une capacité oxydative élevée et de petites gouttelettes lipidiques proches des mitochondries. Les lipides y sont rapidement renouvelés pendant l'effort. En cas d'insulinorésistance, on observe plus souvent des gouttelettes lipidiques plus volumineuses et localisées de façon plus défavorable, ainsi qu'une accumulation de diacylglycérols, de céramides et d'autres intermédiaires qui perturbent la signalisation de l'insuline.

La myostéatose est une notion d'imagerie plus large désignant une infiltration graisseuse accrue et une diminution de la densité musculaire. Elle est associée à une moindre force musculaire, à une moindre mobilité et à un moins bon pronostic dans plusieurs maladies chroniques, mais ne doit pas être assimilée à la sarcopénie. La sarcopénie requiert une diminution de la force musculaire et habituellement une diminution de la masse ou de la qualité musculaire [22].

Pancréas

La graisse peut s'accumuler à la fois entre les lobules pancréatiques et à l'intérieur des cellules du parenchyme. La quantité de graisse pancréatique est associée à l'obésité, à l'accumulation de graisse viscérale, à l'insulinorésistance et au diabète de type 2. Les mécanismes lésionnels possibles sont l'inflammation locale, le stress oxydatif, l'atteinte de la microcirculation et l'exposition des cellules bêta à des intermédiaires lipidiques toxiques.

Il est toutefois plus difficile d'établir un lien de causalité direct entre graisse pancréatique et défaillance des cellules bêta qu'entre graisse hépatique et insulinorésistance hépatique. La graisse pancréatique est répartie de manière hétérogène et les méthodes de mesure varient. Elle peut donc être à la fois un marqueur de dépôts graisseux ectopiques généralisés et un facteur local contribuant à l'altération de l'insulinosécrétion [9].

La graisse ectopique est-elle réversible ?

La graisse ectopique est dynamique. La perte de poids obtenue par un déficit énergétique réduit habituellement la graisse hépatique assez rapidement. L'activité physique peut améliorer l'action de l'insuline et réduire la graisse hépatique même en cas de variation pondérale limitée. Dans une revue systématique des interventions sur le mode de vie, la graisse ectopique hépatique et cardiaque a diminué, tandis que les résultats concernant le pancréas et les lipides intramyocellulaires étaient plus incertains. L'association d'une modification alimentaire et de l'exercice physique a produit un effet plus important que l'exercice seul [23].

Dans le muscle squelettique, l'objectif thérapeutique n'est pas nécessairement d'éliminer tous les triglycérides intramyocellulaires. L'entraînement en endurance peut plutôt réorganiser les gouttelettes lipidiques, augmenter la capacité mitochondriale et améliorer le renouvellement des lipides malgré une quantité de triglycérides inchangée, voire augmentée [21].

Graisse épicardique et périvasculaire

Définitions

La graisse épicardique se situe entre le myocarde et le péricarde viscéral. Elle est en contact direct avec le muscle cardiaque et les artères coronaires sans fascia de séparation et est vascularisée par la circulation coronaire. La graisse paracardiaque se situe à l'extérieur du péricarde pariétal. Le tissu adipeux périvasculaire entoure les artères et les artérioles de nombreux organes [24,25].

La graisse intramyocardique, c'est-à-dire les gouttelettes lipidiques à l'intérieur des cardiomyocytes, constitue un autre dépôt et ne doit pas être confondue avec le tissu adipeux épicardique.

Fonctions physiologiques

Le tissu adipeux épicardique et périvasculaire sain peut :

• fournir un soutien mécanique
• servir de réserve énergétique locale
• tamponner des concentrations élevées d'acides gras
• sécréter de l'adiponectine et des facteurs vasorelaxants
• moduler le tonus vasculaire et l'inflammation locale

Ces dépôts étant situés directement au contact du myocarde et de la paroi vasculaire, leurs molécules de signalisation peuvent atteindre le tissu cible par diffusion ou par les vasa vasorum de la paroi vasculaire.

Dysfonction

Lorsque ces dépôts s'étendent, ils peuvent devenir hypoxiques et inflammatoires. La sécrétion se déplace alors de l'adiponectine et des médiateurs vasorelaxants vers, entre autres, l'interleukine 6, le facteur de nécrose tumorale alpha, la résistine et des signaux oxydatifs. Cela peut contribuer à la dysfonction endothéliale, à la vasoconstriction, à la prolifération des cellules musculaires lisses et à un remodelage fibrotique [25,26].

Un volume accru de graisse épicardique est associé à la maladie coronaire et à la fibrillation atriale. Le tissu adipeux péri-atrial pourrait favoriser une inflammation locale et une fibrose atriale. La quantité de graisse épicardique est cependant fortement corrélée à l'adiposité abdominale viscérale, et une grande partie des données repose sur des études observationnelles. Il n'est donc pas toujours possible de déterminer quelle part du risque est d'origine locale et quelle part reflète une dysfonction métabolique générale [25,27].

La graisse épicardique peut être mesurée par échocardiographie, tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique. Ces méthodes mesurent en partie des propriétés différentes, et il n'existe pas de seuils cliniques standardisés. La mesure est donc utilisée principalement comme information complémentaire et en recherche, et non comme critère diagnostique autonome.

La lipodystrophie, image en miroir

La lipodystrophie montre clairement que la maladie métabolique ne nécessite pas une masse grasse totale importante. Ces affections se caractérisent par une absence généralisée ou partielle de tissu adipeux fonctionnel. Elles peuvent être congénitales ou acquises.

Lorsque les réserves sous-cutanées sûres font défaut, les triglycérides ne peuvent pas être stockés normalement. Les lipides sont alors redirigés vers le foie, le muscle et d'autres organes. Il peut en résulter :

• une insulinorésistance sévère
• un diabète
• une hypertriglycéridémie marquée
• une maladie stéatosique du foie et une stéatohépatite
• un syndrome des ovaires polykystiques
• une cardiomyopathie et des maladies cardiovasculaires

Les concentrations de leptine sont particulièrement basses dans la lipodystrophie généralisée, ce qui contribue à l'hyperphagie et aggrave l'excédent énergétique. La lipodystrophie peut donc être considérée comme une image en miroir biologique de l'obésité : dans un cas, il existe beaucoup de tissu adipeux qui ne peut plus stocker l'énergie de manière sûre ; dans l'autre, il y a d'emblée trop peu de tissu adipeux fonctionnel [28].

Le diagnostic est clinique et repose sur le profil de perte graisseuse, l'anamnèse, l'examen clinique et le profil métabolique. Des photographies corporelles prises à des âges antérieurs, la mesure des plis cutanés, la DXA ou l'imagerie par résonance magnétique peuvent l'étayer. Les concentrations de leptine se recoupent entre les différents groupes et ne peuvent à elles seules ni confirmer ni exclure le diagnostic. L'analyse génétique est utile en cas de suspicion de forme héréditaire [28,29].

Les patients atteints de la plupart des formes de lipodystrophie doivent faire l'objet d'un suivi à la recherche d'un diabète, d'une dyslipidémie et d'une atteinte hépatique, rénale et cardiaque. La métréleptine peut améliorer l'hyperphagie, le contrôle glycémique, les triglycérides et la stéatose hépatique dans la lipodystrophie généralisée hypoleptinémique et chez des patients sélectionnés atteints de lipodystrophie partielle [28]. La disponibilité et les indications approuvées varient selon les pays, et la prescription en Suède doit être évaluée selon la réglementation nationale en vigueur.

Obésité métaboliquement saine et maladie métabolique chez les personnes de poids normal

La notion d'obésité métaboliquement saine désigne des personnes obèses qui, à un moment donné, n'ont ni diabète, ni hypertension, ni dyslipidémie marquée. Ce groupe présente souvent moins de graisse hépatique et de tissu adipeux viscéral, davantage de graisse sous-cutanée des membres inférieurs, moins d'inflammation du tissu adipeux et une meilleure condition physique que les personnes atteintes d'obésité métaboliquement non saine [30].

Ce phénotype n'est cependant ni défini de façon homogène ni stable. Beaucoup évoluent, avec l'âge ou la poursuite de la prise de poids, vers une obésité métaboliquement non saine. Même les personnes qui restent métaboliquement saines ont un risque plus élevé de certaines complications futures que les personnes métaboliquement saines sans obésité.

Le phénotype inverse existe aussi : des personnes ayant un indice de masse corporelle normal mais beaucoup de graisse viscérale, de graisse hépatique, une faible masse musculaire et une insulinorésistance. Cela souligne que le poids corporel ne peut pas remplacer l'évaluation de la pression artérielle, de la glycémie, des lipides sanguins, du tour de taille et de l'atteinte des organes.

Évaluation de la répartition des graisses et de la graisse ectopique

Anthropométrie

L'indice de masse corporelle est simple et utile pour les études de population, mais ne distingue pas la masse grasse de la masse musculaire et renseigne peu sur la répartition des graisses. Le tour de taille complète l'indice de masse corporelle en rendant compte de l'accumulation centrale de graisse, mais ne permet pas de distinguer la graisse abdominale viscérale de la graisse abdominale sous-cutanée.

L'impédancemétrie peut estimer la masse grasse totale, mais elle est influencée par l'état d'hydratation, une prise alimentaire récente, l'activité physique et l'appareillage de mesure. La méthode ne suffit pas pour une quantification fiable de la graisse viscérale ou ectopique [31].

Imagerie

L'imagerie par résonance magnétique offre une grande précision pour la graisse des organes et la répartition des graisses. La tomodensitométrie peut fournir des informations importantes lorsque l'examen est déjà réalisé pour une autre raison, mais ne doit pas être prescrite dans le seul but de mesurer la graisse en l'absence de question clinique précise. Les mesures de la graisse par imagerie manquent en outre souvent de seuils cliniques uniformes [22,31].

Interprétation clinique

Le message central est que le tissu adipeux peut être à la fois protecteur et pathogène. Un adipocyte sain fixe les acides gras riches en énergie dans un stock de triglycérides relativement inerte et protège ainsi le foie, le muscle, le pancréas, les vaisseaux et le cœur. Cette fonction exige une adipogenèse, une vascularisation, une signalisation insulinique et un remodelage tissulaire fonctionnels.

Le risque métabolique augmente lorsque :

• la capacité de stockage sous-cutanée est faible
• les adipocytes deviennent fortement hypertrophiques
• le tissu adipeux devient hypoxique, fibrotique et inflammatoire
• l'insuline ne freine plus la lipolyse
• le profil des adipokines devient défavorable
• la graisse viscérale et ectopique augmente
• la capacité oxydative du muscle est faible

La graisse mal placée est donc souvent plus dangereuse que la même quantité de graisse dans un dépôt sous-cutané fonctionnel. Cela ne signifie pas qu'une masse grasse totale importante soit sans danger. L'obésité peut, même sans dysfonction métabolique manifeste, entraîner des complications mécaniques, respiratoires, reproductives et musculosquelettiques. La répartition des graisses et la fonction du tissu adipeux expliquent surtout pourquoi le risque varie autant entre des personnes de poids corporel comparable.

Sources

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10. Landecho MF et al. Relevance of Leptin and Other Adipokines in Obesity-Associated Cardiovascular Risk. Nutrients 2019. PMID: 31694146
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