Critères diagnostiques américains (MEDPED) de l'hypercholestérolémie familiale

Contexte clinique

L'hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie autosomique dominante dont la prévalence dans la population est d'environ 1/200 à 1/500. En l'absence de traitement, l'HF hétérozygote conduit à une coronaropathie précoce, souvent avant 55 ans chez l'homme et avant 60 ans chez la femme. Le diagnostic est difficile pour deux raisons. D'abord, les taux de cholestérol de l'HF recoupent en partie ceux de l'hypercholestérolémie polygénique, en particulier chez les sujets jeunes. Ensuite, le test génétique n'est pas toujours disponible, et 10 à 40 pour cent des patients ayant un diagnostic clinique d'HF n'ont pas de mutation causale détectable dans les gènes connus de l'HF [4].

Les critères diagnostiques US (MEDPED) ont précisément été élaborés pour répondre à la première difficulté. L'idée centrale de l'outil est que l'interprétation d'un taux de cholestérol doit être mise en balance avec la probabilité d'HF avant le prélèvement, la probabilité dite a priori. Un cholestérol total de 310 mg/dL n'a pas du tout la même signification chez un apparenté au premier degré d'un patient HF confirmé que chez une personne issue de la population générale. Dans la cohorte de dérivation, 4 pour cent seulement des personnes de la population générale avaient une HF à ce taux, contre 95 pour cent des apparentés au premier degré de cas connus [1].

Application des critères US (MEDPED)

L'outil utilise trois variables : le cholestérol total, l'âge et le degré de parenté avec un cas d'HF connu. Le diagnostic est étayé lorsque le cholestérol total atteint ou dépasse un seuil propre à l'âge et au degré de parenté, selon la matrice suivante :

Toutes les valeurs sont en mg/dL. Atteindre ou dépasser le seuil applicable étaye le diagnostic d'HF.

La cohorte de dérivation était constituée de familles porteuses d'HF dans l'Utah, aux États-Unis, où le diagnostic était validé par test moléculaire [1]. Les auteurs ont appliqué un principe bayésien aux probabilités a priori pour dériver deux jeux de seuils : l'un pour les apparentés de cas confirmés, l'autre pour la population générale. Les seuils sont plus bas pour les apparentés proches, la probabilité a priori étant plus élevée, et ils augmentent avec l'âge, les taux de cholestérol de la population augmentant avec l'âge indépendamment de l'HF.

Interprétation en pratique

L'outil donne un résultat binaire : le patient atteint ou non le seuil applicable. Il n'y a ni cotation en points ni bandes de risque.

Le patient atteint le seuil : le diagnostic d'HF est étayé. Cela justifie une orientation vers une consultation de lipidologie, l'instauration d'un traitement hypolipémiant selon les recommandations en vigueur et la proposition d'un test génétique lorsqu'il est disponible. Si une mutation est confirmée, un dépistage en cascade des apparentés au premier degré doit être proposé.

Le patient n'atteint pas le seuil : le diagnostic d'HF n'est pas étayé par ce critère. Cela n'exclut pas une HF, en particulier chez de jeunes apparentés dont le taux de cholestérol n'a pas encore atteint son niveau maximal. Le patient doit être suivi par des bilans lipidiques répétés, et si des signes cliniques apparaissent (xanthomes tendineux, coronaropathie précoce dans la famille), des critères diagnostiques plus complets doivent être envisagés, par exemple le Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) ou Simon Broome.

Validation et performance

Dans une cohorte asiatique de Malaisie (n=755, LDL-cholestérol ≥4,0 mmol/L, recrutés auprès de spécialistes et lors de bilans de santé), les critères US MEDPED ont été comparés au DLCN pris comme référence [2]. US MEDPED n'identifiait que 105 des 415 cas positifs selon le DLCN, soit une sensibilité de 25,3 pour cent. La spécificité était de 98,8 pour cent et la valeur prédictive positive de 98,1 pour cent. Parmi les sujets classés « pas d'HF » par US MEDPED, 91,4 pour cent de ceux que le DLCN classait en « HF certaine » étaient des faux négatifs, ce qui illustre que l'outil méconnaît une proportion importante de sujets réellement atteints lorsqu'il est utilisé dans une population spécialisée mixte. Les critères de Simon Broome faisaient mieux dans la même population, avec une sensibilité de 51,1 pour cent.

Dans une cohorte australienne de 885 patients adressés en consultation de lipidologie pour test génétique, quatre jeux de critères cliniques ont été comparés à la mise en évidence d'une mutation causale d'HF [3]. US MEDPED avait un odds ratio de 10,5 pour prédire une mutation, comparable au DLCN certain (OR 9,4) et à Simon Broome certain (OR 11,7). L'indice de Youden était de 0,457 pour MEDPED, deuxième derrière le DLCN certain (0,487). L'AUC était significativement plus élevée pour le DLCN certain et MEDPED que pour les autres critères. Dans cette population sélectionnée de consultation de lipidologie, MEDPED équilibrait donc sensibilité et spécificité pour la prédiction d'une mutation mieux que plusieurs alternatives, mais toujours moins bien que le DLCN.

En résumé, US MEDPED se comporte bien comme outil de dépistage spécifique à valeur prédictive positive élevée, mais avec une faible sensibilité dans les populations où la prévalence de l'HF n'est pas assez élevée pour compenser des seuils aussi hauts.

Limites

L'outil repose uniquement sur le cholestérol total et n'intègre ni le LDL-cholestérol, ni les signes cliniques (xanthomes tendineux, arc cornéen), ni les antécédents familiaux de coronaropathie précoce, ni le test génétique. Il est de ce fait moins puissant que le DLCN ou Simon Broome, qui combinent plusieurs dimensions.

Les seuils plus bas applicables aux apparentés supposent que le cas index soit confirmé sur le plan moléculaire ou clinique. Utiliser les lignes de parenté pour un patient dont le « cas index » n'est qu'un apparenté au cholestérol élevé, sans HF confirmée, surestime la probabilité d'HF.

Les seuils ont été dérivés d'une population de l'Utah présentant un certain effet fondateur et validés sur le plan moléculaire dans les années 1990. Leur transposabilité à d'autres populations n'a rien d'évident, et la validation malaisienne a montré une faible sensibilité dans une population asiatique [2].

L'outil n'est pas recommandé dans les référentiels européens actuels. La déclaration de consensus de l'EAS de 2013 recommande les critères DLCN pour le diagnostic et le dépistage en cascade des apparentés au premier degré par dosage du LDL-cholestérol, et non les seuils MEDPED [4]. Dans la pratique canadienne également, Simon Broome ou le DLCN sont recommandés de préférence à MEDPED [5].

Enfin, les seuils sont exprimés en mg/dL. Dans la pratique clinique suédoise, le cholestérol est exprimé en mmol/L, ce qui impose une conversion (1 mmol/L de cholestérol total ≈ 38,7 mg/dL).

Sources

1. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993. PMID: 8328379
2. Abdul-Razak S, Rahmat R, Mohd Kasim A, et al. Diagnostic performance of various familial hypercholesterolaemia diagnostic criteria compared to Dutch lipid clinic criteria in an Asian population. BMC Cardiovasc Disord 2017. PMID: 29037163
3. Chan DC, Pang J, Hooper AJ, et al. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013. PMID: 23956253
5. Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment. Can Fam Physician 2016. PMID: 26796832