Myélome multiple : diagnostic et traitement

Résumé

Le myélome multiple est une hémopathie plasmocytaire clonale qui doit être traitée lorsque le patient présente une atteinte d'organe liée au myélome selon les critères CRAB ou l'un des biomarqueurs définissant un myélome actif selon les critères SLiM. Le diagnostic requiert habituellement au moins 10 % de plasmocytes clonaux médullaires ou un plasmocytome confirmé par biopsie, ainsi qu'au moins un événement définissant le myélome. La protéine monoclonale est absente chez une faible proportion de patients ; une électrophorèse des protéines sériques normale n'exclut donc pas la maladie [1].

Le bilan initial comprend un hémogramme, la créatinine et le DFGe, la calcémie corrigée ou ionisée, l'albumine, la lactate déshydrogénase, la bêta-2-microglobuline, l'électrophorèse des protéines sériques avec immunofixation, le dosage des immunoglobulines, les chaînes légères libres (CLL) sériques, une analyse d'urine, un examen médullaire avec cytométrie en flux et cytogénétique, ainsi qu'une imagerie moderne du corps entier. Le scanner corps entier faible dose, la TEP-TDM au FDG et l'IRM corps entier sont plus sensibles que les radiographies squelettiques conventionnelles. L'IRM corps entier est particulièrement utile en cas de suspicion de myélome asymptomatique (myélome indolent, ou smoldering myeloma) et en présence de symptômes neurologiques [2].

Le choix thérapeutique est guidé par l'éligibilité à la greffe, l'âge biologique et la fragilité, la fonction rénale, le risque cytogénétique, le rythme évolutif de la maladie ainsi que l'exposition ou la résistance antérieures. Chez les patients éligibles à la greffe, une induction associant un anticorps anti-CD38, un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur et la dexaméthasone, suivie de melphalan à haute dose et d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, constitue une stratégie centrale. L'association daratumumab, bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone a amélioré la survie sans progression et la proportion de patients ayant atteint la négativité de la maladie résiduelle mesurable (négativité MRD) par rapport à la trithérapie correspondante [3]. Chez les patients âgés ou non éligibles à la greffe, l'association daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone est une option établie, avec un bénéfice de survie démontré [4]. Les doses et le choix des molécules doivent être adaptés à la fragilité, aux cytopénies, à la fonction rénale, à la neuropathie et au risque infectieux.

La rechute est habituellement traitée par une association de trois médicaments appartenant à des classes auxquelles la maladie reste sensible. Les cellules CAR-T et les anticorps bispécifiques sont très actifs dans la maladie réfractaire, mais exposent à des risques spécifiques, notamment le syndrome de relargage cytokinique, la neurotoxicité, les cytopénies prolongées, l'hypogammaglobulinémie et les infections graves.

Contexte et épidémiologie

Le myélome multiple dérive de lymphocytes B en différenciation terminale et se caractérise par une prolifération plasmocytaire clonale dans la moelle osseuse. Les plasmocytes produisent habituellement une immunoglobuline monoclonale complète, le plus souvent IgG ou IgA, ou uniquement des chaînes légères. Il existe des myélomes non sécrétants ou oligosécrétants, pour lesquels le diagnostic médullaire et l'imagerie prennent une importance accrue.

La maladie est en pratique toujours précédée d'une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS), et parfois d'un stade cliniquement identifiable de myélome asymptomatique. La MGUS est retrouvée chez environ 5 % des adultes dans les populations dépistées, et le risque de progression vers une hémopathie plasmocytaire maligne est en moyenne d'environ 0,5 à 1 % par an. Ce risque varie selon le taux du composant monoclonal, le type d'immunoglobuline et le rapport des chaînes légères libres [5].

Le myélome multiple est principalement une maladie du sujet âgé. L'âge médian au diagnostic est d'environ 70 ans, mais la maladie survient aussi chez des adultes plus jeunes. Un âge avancé ne doit pas, en soi, être assimilé à la fragilité ni exclure un traitement efficace. Le niveau fonctionnel, les comorbidités, la cognition, l'état nutritionnel et la capacité à supporter le traitement sont souvent plus pertinents que l'âge chronologique. Le score de fragilité de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et des échelles de fragilité simplifiées peuvent servir à structurer cette évaluation [6].

La survie s'est nettement améliorée grâce aux inhibiteurs du protéasome, aux immunomodulateurs, aux anticorps anti-CD38, à l'autogreffe de cellules souches hématopoïétiques puis à l'immunothérapie cellulaire. Le pronostic reste néanmoins très hétérogène. Certains patients obtiennent un contrôle prolongé de la maladie, tandis que la leucémie à plasmocytes, la maladie extramédullaire et les anomalies multiples de haut risque restent associées à une survie courte.

Physiopathologie utile à la prise en charge

Les cellules myélomateuses dépendent du microenvironnement médullaire. Les interactions avec les cellules stromales, les ostéoclastes, les ostéoblastes, les cytokines et les cellules immunitaires contribuent à la croissance tumorale, à la chimiorésistance et à l'ostéolyse. L'augmentation de l'activité ostéoclastique et l'inhibition de la fonction ostéoblastique entraînent des lésions lytiques, des tassements vertébraux et une hypercalcémie. La fonction ostéoblastique restant inhibée, les lésions lytiques myélomateuses cicatrisent rarement, même lorsque l'hémopathie répond au traitement.

Les chaînes légères monoclonales sont filtrées par les glomérules et peuvent former des cylindres avec la protéine de Tamm-Horsfall dans les tubules distaux. Il en résulte une néphropathie à cylindres myélomateux (tubulopathie myélomateuse), qui constitue une urgence hématologique et néphrologique. L'hypercalcémie, la déshydratation, l'infection, les AINS, les produits de contraste iodés et le blocage du système rénine-angiotensine peuvent aggraver l'atteinte rénale. Une albuminurie prédominante oriente davantage vers une atteinte glomérulaire, par exemple une amylose AL ou une maladie des dépôts de chaînes légères (LCDD), que vers une néphropathie à cylindres isolée.

Le déficit immunitaire résulte de la suppression des immunoglobulines polyclonales, d'une présentation antigénique altérée, d'un déficit de la fonction lymphocytaire T, de la neutropénie et du traitement. Le risque infectieux est particulièrement élevé au cours des premiers mois de traitement, lors des rechutes et sous thérapie dirigée contre les lymphocytes T.

Les immunomodulateurs, en particulier associés à la dexaméthasone, aux anthracyclines ou à d'autres facteurs de risque, augmentent le risque de maladie thromboembolique veineuse. La prophylaxie doit donc être choisie en fonction du risque thrombotique et du risque hémorragique [7].

Présentation clinique

Symptômes et signes fréquents

Le myélome peut être révélé par des douleurs osseuses, une anémie, une insuffisance rénale, une hypercalcémie, des infections récidivantes ou un composant monoclonal découvert fortuitement. Les présentations typiques sont :

• Douleurs persistantes du rachis, du thorax ou du bassin.
• Tassement vertébral ou fracture pathologique après un traumatisme minime.
• Asthénie, dyspnée et diminution de la capacité physique liées à l'anémie.
• Polyurie, soif, constipation, confusion ou faiblesse musculaire en cas d'hypercalcémie.
• Dégradation aiguë ou subaiguë de la fonction rénale.
• Infections respiratoires répétées, pneumopathie ou sepsis.
• Amaigrissement et altération de l'état général.
• Neuropathie périphérique, parfois liée à la paraprotéine mais plus souvent aux comorbidités ou au traitement.
• Hyperviscosité, surtout en cas de concentration élevée d'IgA, plus rarement d'IgG.
• Signes d'amylose AL, par exemple syndrome néphrotique, insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, hypotension orthostatique, macroglossie ou ecchymoses périorbitaires.

Signes d'alerte imposant une prise en charge urgente

Une faiblesse musculaire d'apparition récente, un niveau sensitif, des troubles de la marche, une anesthésie en selle ou des troubles vésicaux doivent être pris en charge comme une compression médullaire ou de la queue de cheval menaçante. Une IRM en urgence de la région rachidienne concernée, souvent de l'ensemble du rachis, doit être réalisée sans délai. La dexaméthasone, la radiothérapie et la chirurgie sont envisagées en fonction de l'état neurologique, de l'instabilité rachidienne, de la présence de fragments osseux dans le canal rachidien et de l'espérance de vie. La radiothérapie est recommandée en cas de compression menaçante ou symptomatique, de douleur locale réfractaire et de certaines fractures pathologiques. La chirurgie est particulièrement indiquée en cas d'instabilité, de fracture d'un os long ou de compression mécanique par des fragments osseux [8].

Une hypercalcémie sévère, une insuffisance rénale oligurique, un sepsis, une hyperviscosité et des cytopénies rapidement progressives nécessitent également une évaluation urgente.

Bilan et diagnostic

Quand suspecter un myélome

Rechercher une gammapathie monoclonale en cas d'anémie inexpliquée, d'insuffisance rénale, d'hypercalcémie, de fracture pathologique, de lésions lytiques multiples, de douleurs osseuses marquées, de vitesse de sédimentation (VS) élevée avec une CRP normale ou seulement modérément augmentée, de protéinurie, d'hyperprotidémie, d'immunoparésie ou de suspicion clinique d'amylose AL. Le dépistage systématique de la MGUS en population générale n'est pas recommandé [5].

Bilan biologique initial

Il doit comprendre :

• Hémogramme avec formule leucocytaire et réticulocytes.
• Créatinine, DFGe, sodium, potassium et urée.
• Calcium ionisé ou calcémie corrigée par l'albumine.
• Albumine, protides totaux, bilan hépatique, lactate déshydrogénase et urate.
• Bêta-2-microglobuline pour la stadification.
• Électrophorèse des protéines sériques et immunofixation.
• Dosage pondéral des IgG, IgA et IgM.
• Chaînes légères libres kappa et lambda sériques et leur rapport.
• Bandelette urinaire et quantification de l'albuminurie et de la protéinurie totale.
• Électrophorèse et immunofixation des protéines urinaires, de préférence sur les urines de 24 heures lorsque l'atteinte rénale ou les chaînes légères doivent être caractérisées.
• Groupage sanguin et épreuve de compatibilité avant un traitement anti-CD38, celui-ci pouvant interférer avec le test indirect à l'antiglobuline.

Les chaînes légères libres doivent être interprétées en fonction de la fonction rénale. Une baisse du DFG peut augmenter les deux chaînes et modifier le rapport en l'absence d'hémopathie plasmocytaire clonale. Une électrophorèse des protéines sériques normale n'exclut pas un myélome à chaînes légères.

Diagnostic médullaire

Le myélogramme et la biopsie ostéomédullaire doivent évaluer :

• La proportion de plasmocytes.
• La clonalité par cytométrie en flux ou immunohistochimie.
• La morphologie et une éventuelle fibrose.
• Les anomalies cytogénétiques par FISH sur plasmocytes triés.

Le panel FISH doit au minimum comprendre del(17p), t(4;14), t(14;16) et les anomalies du 1q. L'ajout de t(11;14) est important, car cette anomalie a une valeur potentiellement prédictive de la réponse au traitement (vénétoclax). Un prélèvement médullaire peut sous-estimer la masse tumorale du fait d'une infiltration hétérogène. En cas de forte suspicion clinique, le résultat doit être confronté à l'imagerie et le prélèvement répété si nécessaire.

Critères diagnostiques

Le diagnostic de myélome multiple actif requiert au moins 10 % de plasmocytes médullaires clonaux ou un plasmocytome osseux ou des tissus mous confirmé par biopsie, associé à au moins un événement définissant le myélome [1].

Les anomalies CRAB ne peuvent être attribuées au myélome que lorsque les autres explications sont insuffisantes. Un patient atteint de néphropathie diabétique et porteur d'un petit composant monoclonal ne présente par exemple pas automatiquement une atteinte rénale liée au myélome.

Un rapport des CLL élevé doit être confirmé et interprété avec prudence en cas d'infection, d'inflammation et d'insuffisance rénale. Des modifications rapides des biomarqueurs ou de l'imagerie renforcent l'indication thérapeutique.

MGUS, myélome asymptomatique et myélome actif

En cas de myélome asymptomatique, le modèle 20/2/20 peut être utilisé pour l'évaluation du risque : composant monoclonal supérieur à 20 g/L, rapport des CLL impliquée/non impliquée supérieur à 20 et plasmocytes médullaires supérieurs à 20 %. Le risque augmente avec le nombre de facteurs. Une augmentation dynamique du composant monoclonal ou des chaînes légères, une baisse de l'hémoglobine et l'apparition de nouvelles lésions focales à l'IRM sont également préoccupantes. La surveillance reste la norme pour la plupart des patients, tandis que le traitement des formes à haut risque doit en priorité s'envisager dans le cadre d'un essai clinique ou après une réunion de concertation spécialisée.

Imagerie

Le scanner corps entier faible dose est une méthode pratique de première intention pour identifier les lésions ostéolytiques. La TEP-TDM au FDG renseigne sur la maladie métaboliquement active, les manifestations extramédullaires et la réponse au traitement. L'IRM corps entier avec séquences de diffusion est la plus sensible pour l'infiltration médullaire diffuse et focale, et elle est particulièrement importante lorsque le scanner est négatif malgré une forte suspicion [2].

Les radiographies squelettiques conventionnelles sont moins sensibles et ne doivent pas constituer l'unique examen lorsqu'une imagerie moderne du corps entier est disponible. Une hyperfixation isolée du FDG sans ostéolyse ne remplit pas à elle seule le critère CRAB d'atteinte osseuse, mais peut justifier une IRM ciblée ou une biopsie.

Insuffisance rénale

En cas d'atteinte rénale, il convient de doser la créatinine sérique, d'estimer le DFGe et d'analyser les chaînes légères libres, la protéinurie des 24 heures, l'électrophorèse et l'immunofixation des protéines urinaires. Une biopsie rénale doit être envisagée lorsque la protéinurie est principalement constituée d'albumine, lorsque la chaîne légère libre impliquée est inférieure à 500 mg/L ou lorsque la cause reste par ailleurs incertaine [9].

flowchart TD
A["Suspicion de myélome<br>symptômes ou composant monoclonal"] --> B["Hémogramme, créatinine, calcium<br>électrophorèse, immunofixation et CLL"]
B --> C["Prélèvement médullaire avec<br>cytométrie en flux et FISH"]
C --> D["Scanner corps entier, TEP-TDM<br>ou IRM corps entier"]
D --> E["Au moins 10 % de plasmocytes clonaux<br>ou plasmocytome"]
E -->|"Oui"| F["Évaluer CRAB<br>et SLiM"]
E -->|"Non"| G["Envisager MGUS, autre diagnostic<br>ou biopsie ciblée"]
F -->|"Critère rempli"| H["Myélome multiple actif<br>indication de traitement"]
F -->|"Aucun critère"| I["MGUS ou myélome asymptomatique<br>suivi adapté au risque"]

Stadification et évaluation du risque

Le R2-ISS combine le stade selon l'International Staging System (ISS), la lactate déshydrogénase, del(17p), t(4;14) et les anomalies du 1q. Les points sont attribués comme suit : ISS II 1 point, ISS III 1,5 point, del(17p) 1 point, t(4;14) 1 point, lactate déshydrogénase élevée 1 point et anomalie du 1q 0,5 point [10].

Dans la cohorte de développement, la survie médiane n'était pas atteinte au stade I ; elle était de 109,2 mois au stade II, de 68,5 mois au stade III et de 37,9 mois au stade IV [10]. Ces résultats proviennent principalement d'essais cliniques et ne doivent pas être utilisés comme un pronostic exact à l'échelle individuelle.

L'évaluation du risque doit également prendre en compte la maladie extramédullaire, les plasmocytes circulants, la leucémie à plasmocytes, une augmentation rapide du composant monoclonal, une rechute précoce et la coexistence de plusieurs anomalies cytogénétiques de haut risque.

Diagnostics différentiels

Un composant monoclonal associé à une atteinte rénale, cardiaque ou nerveuse ne doit pas être considéré comme une MGUS avant d'avoir évalué une gammapathie monoclonale de signification clinique et une amylose AL.

Traitement

Principes généraux

Le traitement doit être instauré en cas de myélome actif selon les critères SLiM-CRAB. Les objectifs sont une réponse hématologique rapide et profonde, la récupération de la fonction des organes, la prévention de nouvelles lésions osseuses et un contrôle prolongé de la maladie avec une qualité de vie acceptable.

Avant de débuter le traitement, il faut évaluer :

• L'éligibilité à la greffe.
• La fragilité et les comorbidités.
• La fonction rénale et la nécessité d'une cytoréduction immédiate.
• Le risque cytogénétique et la maladie extramédullaire.
• La neuropathie, les maladies cardiovasculaires et le risque thrombotique.
• Le statut infectieux et les besoins vaccinaux.
• Les questions de fertilité chez les patients jeunes.
• La capacité pratique à assurer des consultations fréquentes et un traitement oral.

En Suède, l'accès, le remboursement et la ligne de traitement recommandée pour les nouvelles associations peuvent différer des recommandations internationales et évoluer rapidement. Le choix du protocole doit donc être confronté au référentiel régional de soins en vigueur et aux décisions relatives aux médicaments.

Patients éligibles à la greffe

Une séquence thérapeutique moderne comprend habituellement :

1. Une induction de trois à six cycles.
2. La mobilisation et le recueil des cellules souches.
3. Le melphalan à haute dose suivi d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
4. Une consolidation dans certains protocoles.
5. Un traitement d'entretien.

L'association daratumumab, bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone est une option de première intention importante. Dans l'étude PERSEUS, la survie sans progression à 48 mois était de 84,3 % avec l'association comportant le daratumumab et de 67,7 % avec bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone. La négativité MRD a été obtenue chez respectivement 75,2 et 47,5 % des patients [3].

L'association daratumumab, bortézomib, thalidomide et dexaméthasone est une alternative lorsque le lénalidomide n'est pas utilisé en induction. Dans CASSIOPEIA, l'ajout du daratumumab a augmenté le taux de réponse complète et de négativité MRD et amélioré la survie sans progression [11]. Le suivi à long terme confirme le maintien du contrôle de la maladie avec une induction et une consolidation à base de daratumumab [12].

L'autogreffe doit être planifiée précocement, même lorsque la réponse clinique à l'induction est très bonne. L'âge chronologique n'est pas un critère absolu, mais une fragilité importante, une maladie cardiaque, pulmonaire ou hépatique sévère et une faible réserve physiologique peuvent rendre le traitement à haute dose inapproprié.

L'entretien par lénalidomide après la greffe prolonge à la fois la survie sans progression et la survie globale. Une méta-analyse sur données individuelles a montré une survie sans progression médiane de 52,8 mois sous lénalidomide contre 23,5 mois sous placebo ou observation. Le hazard ratio de décès était de 0,75. Les secondes néoplasies primitives étaient un peu plus fréquentes sous lénalidomide, mais le risque de progression du myélome était plus important en l'absence d'entretien [13].

En cas de cytogénétique de haut risque, un entretien intensifié associant un inhibiteur du protéasome ou un anticorps anti-CD38 au lénalidomide est souvent utilisé, mais l'association optimale et la durée de traitement ne sont pas entièrement établies.

Patients non éligibles à la greffe

L'évaluation de la fragilité doit guider l'intensité thérapeutique. Un patient âgé en bon état général peut souvent recevoir une trithérapie ou une quadrithérapie à pleine dose. Un patient fragile peut nécessiter une exposition réduite à la dexaméthasone, une dose initiale plus faible de lénalidomide, un espacement du bortézomib et un passage précoce à une phase d'entretien simplifiée.

Dans MAIA, l'association daratumumab, lénalidomide et dexaméthasone a amélioré à la fois la survie sans progression et la survie globale par rapport à lénalidomide et dexaméthasone. Avec un suivi de 56,2 mois, la survie sans progression médiane n'était pas atteinte avec l'association comportant le daratumumab et était de 34,4 mois dans le groupe contrôle. Le hazard ratio de décès était de 0,68 [4].

L'association daratumumab, bortézomib, melphalan et prednisone a également amélioré la survie par rapport à bortézomib, melphalan et prednisone. La survie à trois ans était respectivement de 78,0 et 67,9 % [14]. Le traitement de première ligne à base de melphalan est toutefois moins utilisé lorsque des stratégies à base de lénalidomide sont disponibles.

Principes posologiques de certains protocoles et des traitements de support

Les doses doivent toujours être adaptées au protocole thérapeutique, à la fonction rénale, à l'âge, à la fragilité et à la toxicité. Le tableau présente les doses standard étudiées pour quelques médicaments essentiels ; il ne constitue pas un modèle de prescription complet.

Atteinte rénale aiguë

En cas de suspicion de néphropathie à cylindres myélomateux, le traitement doit être instauré rapidement, sans attendre la fin du bilan d'extension. Les mesures comprennent :

• Optimisation immédiate de l'hydratation, sauf insuffisance cardiaque ou autre contre-indication.
• Arrêt des AINS et des autres médicaments néphrotoxiques.
• Traitement de l'hypercalcémie et de l'infection.
• Dexaméthasone à haute dose dans le cadre d'une cytoréduction rapide.
• Association à base de bortézomib, souvent avec un anticorps anti-CD38.
• Dialyse selon les indications néphrologiques habituelles.

Les protocoles à base de bortézomib constituent la pierre angulaire du traitement, car ce médicament peut être administré en cas d'insuffisance rénale sévère et entraîne souvent une diminution rapide des chaînes légères libres. L'épuration mécanique des chaînes légères par des membranes de dialyse spécifiques n'a pas montré d'amélioration de la survie globale et ne remplace pas une cytoréduction efficace [9].

Atteinte osseuse

L'acide zolédronique est habituellement recommandé dans le myélome nouvellement diagnostiqué nécessitant un traitement, même en l'absence de lésions lytiques évidentes. Après au moins 12 mois de traitement mensuel et l'obtention d'une très bonne réponse partielle ou mieux, l'intervalle d'administration peut être espacé ou le traitement arrêté au cas par cas [8].

Le dénosumab est une alternative, en particulier en cas d'insuffisance rénale. Dans un essai randomisé, le dénosumab était équivalent à l'acide zolédronique pour le délai jusqu'au premier événement osseux. La toxicité rénale était moins fréquente sous dénosumab, 10 % contre 17 %, tandis que l'hypocalcémie était plus fréquente, 17 % contre 12 % [16].

Vérifier l'état bucco-dentaire avant le traitement. Éviter si possible les soins dentaires invasifs pendant le traitement en raison du risque d'ostéonécrose de la mâchoire. Assurer un apport en calcium et en vitamine D en l'absence d'hypercalcémie. Le dénosumab ne doit pas être arrêté brutalement sans stratégie visant à prévenir un rebond de la résorption osseuse.

Prophylaxie anti-infectieuse

La vaccination contre la grippe, la covid-19 et le pneumocoque doit être proposée. Les vaccins vivants doivent être évités en cas d'immunosuppression importante. L'aciclovir ou le valaciclovir sont habituellement utilisés sous inhibiteurs du protéasome, sous traitement anti-CD38 et sous certaines thérapies dirigées contre les lymphocytes T afin de prévenir le zona.

Dans l'étude TEAMM, la prophylaxie par lévofloxacine au cours des 12 premières semaines de traitement a réduit le risque de premier épisode fébrile ou de décès de 27 à 19 %. La prophylaxie doit néanmoins être individualisée en tenant compte de l'écologie bactérienne locale, de l'intervalle QT, des interactions, de la fonction rénale, du risque de tendinopathie et de Clostridioides difficile [18].

Des immunoglobulines intraveineuses ou sous-cutanées peuvent être envisagées en cas d'hypogammaglobulinémie marquée et d'infections bactériennes graves récidivantes, en particulier sous traitement par anticorps bispécifique.

Prophylaxie antithrombotique

Le risque thrombotique doit être évalué avant un traitement par immunomodulateur, puis réévalué en continu en cas d'évolution de la maladie ou de modification de la mobilité. Les facteurs de risque sont un antécédent de maladie thromboembolique veineuse, l'immobilisation, l'obésité, un cathéter veineux central, la dexaméthasone à haute dose, les agents stimulant l'érythropoïèse, une infection en cours et les associations thérapeutiques.

L'acide acétylsalicylique peut être utilisé en cas de risque faible. Une héparine de bas poids moléculaire ou un anticoagulant oral direct est souvent plus approprié en cas de risque plus élevé, sous réserve d'un risque hémorragique et d'une numération plaquettaire acceptables. Le choix doit être individualisé et suivre les recommandations locales en vigueur [7].

Rechute et maladie réfractaire

Confirmer la progression biologique ou clinique et évaluer si un traitement immédiat est nécessaire. Une augmentation rapide des chaînes légères, une insuffisance rénale d'apparition récente, des cytopénies, une hypercalcémie, des lésions osseuses ou une maladie extramédullaire justifient l'instauration rapide d'un traitement.

Le choix du protocole repose sur :

• Les classes médicamenteuses auxquelles le patient a été exposé.
• Le caractère réfractaire ou non de la maladie au lénalidomide, aux inhibiteurs du protéasome ou aux anticorps anti-CD38.
• Le délai jusqu'à la rechute et la durée des réponses antérieures.
• La cytogénétique et la maladie extramédullaire.
• La fonction rénale, la neuropathie, les cardiopathies et les infections.
• La possibilité de recourir aux cellules CAR-T ou à un anticorps bispécifique.

Chez les patients non réfractaires au traitement anti-CD38, l'association daratumumab, carfilzomib et dexaméthasone peut être utilisée. Dans CANDOR, cette association a amélioré la survie sans progression par rapport à carfilzomib et dexaméthasone, avec un hazard ratio de 0,63 [20]. L'association isatuximab, carfilzomib et dexaméthasone a apporté une amélioration comparable par rapport à carfilzomib et dexaméthasone dans IKEMA [21].

Les autres principes courants sont un traitement à base de pomalidomide en cas de résistance au lénalidomide, un traitement à base de carfilzomib après le bortézomib et un traitement à base d'anti-CD38 si celui-ci n'a pas été administré auparavant ou si la réponse précédente a été prolongée. Le vénétoclax peut avoir une activité particulière en cas de t(11;14), mais son utilisation est sélective et peut, en Suède, être limitée à des situations particulières ou à des essais cliniques.

Cellules CAR-T et anticorps bispécifiques

Les cellules CAR-T dirigées contre BCMA peuvent induire des réponses profondes après plusieurs lignes de traitement antérieures. Le ciltacabtagène autoleucel a réduit le risque de progression ou de décès par rapport au traitement standard chez des patients réfractaires au lénalidomide après une à trois lignes antérieures. Le hazard ratio était de 0,26, et une réponse complète ou mieux a été obtenue chez 73,1 % des patients [22].

L'idécabtagène vicleucel a amélioré la survie sans progression médiane de 4,4 à 13,3 mois chez des patients triple-classe exposés après deux à quatre protocoles antérieurs [23]. La sélection des patients et leur orientation doivent être précoces, car le délai de fabrication, le rythme évolutif de la maladie, une infection et une altération de la fonction des organes peuvent empêcher un traitement ultérieur.

Le téclistamab, anticorps bispécifique dirigé contre BCMA et CD3, a permis d'obtenir une réponse chez 63 % de patients lourdement prétraités. Des infections sont survenues chez 76,4 % des patients et des infections de grade 3 ou 4 chez 44,8 % [19]. Le traitement nécessite une escalade de dose progressive, une surveillance du syndrome de relargage cytokinique et une stratégie active de prophylaxie antivirale, de vaccination, de substitution en immunoglobulines et de prophylaxie anti-Pneumocystis selon les recommandations locales.

Suivi et pronostic

Évaluation de la réponse au traitement

Suivre le même marqueur que celui qui était mesurable au diagnostic :

• Composant monoclonal sérique.
• Composant monoclonal ou chaînes légères urinaires, le cas échéant.
• Chaînes légères libres en cas de myélome à chaînes légères ou oligosécrétant.
• Hémogramme, créatinine, calcium et albumine.
• Symptômes, niveau fonctionnel et toxicité.
• Imagerie en cas de nouvelle douleur, de symptômes neurologiques, de maladie extramédullaire ou de myélome non sécrétant.

La réponse est classée selon l'IMWG en réponse partielle, très bonne réponse partielle, réponse complète et réponse complète stricte. La réponse complète requiert une immunofixation sérique et urinaire négative ainsi que moins de 5 % de plasmocytes médullaires. La MRD est habituellement évaluée par cytométrie en flux ou par séquençage avec une sensibilité d'au moins 10^-5. La négativité MRD a une forte valeur pronostique, mais ne doit normalement pas, à elle seule, guider l'arrêt du traitement en dehors d'un protocole.

Intervalles

Pendant le traitement actif, les contrôles biologiques sont habituellement réalisés avant chaque cycle. Après stabilisation ou pendant l'entretien, l'intervalle peut souvent être allongé à toutes les quatre à douze semaines. En cas de myélome asymptomatique, les contrôles sont initialement réalisés environ tous les deux à trois mois, puis espacés si le profil de faible risque reste stable. Les patients à haut risque nécessitent un suivi biologique plus rapproché et une imagerie avancée répétée.

Une nouvelle douleur osseuse ne doit pas attendre le prochain contrôle systématique. Elle peut être le premier signe d'une progression malgré un composant monoclonal stable, en particulier en cas d'évolution clonale vers une maladie oligosécrétante ou extramédullaire.

Complications à long terme

Surveiller systématiquement :

• La neuropathie périphérique et la dysautonomie.
• Les infections et les taux d'immunoglobulines.
• La maladie thromboembolique veineuse et artérielle.
• L'ostéoporose, les tassements vertébraux et la douleur chronique.
• La fonction rénale et la protéinurie.
• La cataracte, le diabète, la faiblesse musculaire et l'ostéoporose en cas d'exposition prolongée aux corticoïdes.
• Les néoplasies secondaires sous traitement prolongé.
• Les troubles psychiques, la fatigue, la cognition et la capacité de travail.

La réadaptation doit comprendre une activité physique adaptée individuellement, la prévention des chutes, la prise en charge de la douleur et un soutien nutritionnel. Les patients présentant une ostéolyse marquée ou des lésions instables doivent être évalués par un kinésithérapeute expérimenté dans l'atteinte osseuse myélomateuse avant toute mise en charge importante.

Pronostic

Le pronostic dépend du R2-ISS, de la cytogénétique, de l'âge, de la fragilité, de la fonction rénale, de la maladie extramédullaire, de la réponse au traitement et de la durée de la première rémission. Une rechute précoce après autogreffe ou sous traitement d'entretien est un marqueur de haut risque. Une réponse MRD négative profonde et durable est associée à un meilleur pronostic, mais une rechute peut survenir même après plusieurs années de rémission.

Les patients connaissent souvent plusieurs rémissions et rechutes. Le plan de traitement ne doit donc pas seulement optimiser la réponse suivante, mais aussi préserver les options futures, prévenir une atteinte d'organe irréversible et identifier précocement les candidats aux essais cliniques, aux cellules CAR-T ou aux anticorps bispécifiques.

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