Analyse de survie
L'analyse de survie est un outil puissant pour étudier des événements (events). L'information sur le temps d'observation y occupe une place centrale. L'analyse de survie étudie en effet le délai jusqu'à la survenue d'un événement. Dans la littérature anglophone, on emploie les termes survival analysis ou time-to-event analysis. Ce dernier terme, time-to-event analysis, est en réalité le plus juste, car ces analyses permettent d'étudier tout type d'événement, et pas seulement le décès. Dans ce chapitre, nous prendrons toutefois le décès comme exemple, car cela facilite la compréhension.
Les fondements de l'analyse de survie sont la méthode de Kaplan-Meier et la régression de Cox. Les publications originales de ces méthodes comptent parmi les travaux les plus cités de toute l'histoire de la recherche médicale (1, 2).
Pour réaliser une analyse de survie, il faut disposer d'informations sur le temps d'observation, c'est-à-dire la période pendant laquelle l'individu est observé. Dans sa forme la plus simple, le temps d'observation commence lorsque l'individu est inclus dans l'étude et se termine lorsque l'événement survient ou lorsque la période de suivi de l'étude prend fin. La période pendant laquelle l'individu est observé est appelée survival time (temps de survie).
L'analyse de survie peut servir à étudier le délai de survenue d'événements chez d'autres organismes (par exemple des animaux ou des bactéries), chez des virus, voire pour des équipements techniques (par exemple des téléphones portables). Dès lors que l'objectif est d'étudier le délai jusqu'à la survenue d'un événement, l'analyse de survie est utilisable quel que soit le type d'unité étudiée.
Les objectifs de l'analyse de survie sont les suivants :
- Étudier le processus de survie.
- Étudier l'influence de différents prédicteurs (variables) sur la survie.
- Construire un modèle de prédiction qui prédit la survie.
Pour étudier le processus de survie, on peut recourir à des méthodes descriptives, dont la plus importante est l'estimateur de Kaplan-Meier. La méthode de Kaplan-Meier fournit une description graphique (et mathématique) de la survie. Elle permet également de comparer la survie entre deux groupes ou plus. Il s'agit toutefois d'une méthode purement descriptive de la survie, qui ne permet donc pas d'analyser l'influence de différents prédicteurs sur la survie.
Pour étudier l'influence de différents prédicteurs sur la survie, une analyse de régression est nécessaire. À l'heure actuelle, l'analyse de survie est dominée par la régression de Cox (Cox Proportional Hazards Model), qui permet de construire un modèle de régression pour la survie. La régression de Cox est un outil extrêmement puissant, et des milliers d'articles dont elle constitue la méthode principale sont publiés chaque jour.
L'estimateur de Kaplan-Meier et la régression de Cox sont les outils les plus importants à maîtriser ; c'est pourquoi la suite de l'exposé s'articule autour de ces deux méthodes.
Analyse de survie vs. régression logistique
L'analyse de survie étudie donc des événements dichotomiques (binaires). L'objectif est de déterminer si un événement survient ou non. À cet égard, l'analyse de survie présente des similitudes avec la régression logistique (voir Régression logistique). De fait, la régression logistique sert elle aussi à étudier des événements binaires, y compris la survie. La régression logistique est cependant (en principe) toujours un moins bon choix que l'analyse de survie pour étudier la survie lorsque l'on dispose d'informations sur le temps d'observation. Cela tient au fait que la régression logistique ne peut pas prendre en compte le temps d'observation. Or le temps d'observation est la clé de l'analyse de survie (c'est en réalité la distribution du survival time qui est étudiée dans une analyse de survie), et il ne peut pas être pris en compte dans une régression logistique. Illustrons ce point par un exemple volontairement exagéré :
Nous étudions l'effet des médicaments A et B administrés à 10 patients atteints d'un cancer du poumon. Ces patients ont été suivis depuis l'inclusion jusqu'à 10 ans. À la fin du suivi, tous les patients étaient décédés (voir la figure ci-dessus). Autrement dit, le nombre de décès était le même dans les deux groupes à la fin du suivi de l'étude. Nous réalisons une régression logistique dans laquelle la survie est étudiée (en tant que critère binaire) aux temps suivants :
- Temps 2,5 : à ce moment, il n'existe aucune différence entre les groupes.
- Temps 3,5 : à ce moment, la survie est de 5 sur 5 dans le groupe B et de 3 sur 5 dans le groupe A. Le risque de décès est plus élevé dans le groupe A.
- Temps 5 : tous les patients du groupe A sont décédés, alors qu'aucun n'est décédé dans le groupe B. Le risque de décès dans le groupe A est infiniment plus élevé que dans le groupe B.
- Temps 10 : tous les patients sont décédés dans les deux groupes. Il n'y a aucune différence entre les médicaments A et B.
La régression logistique peut donc donner des résultats très peu fiables pour un processus de survie. La figure ci-dessus montre que le médicament B est probablement meilleur que le médicament A. Une analyse de survie permettrait de le confirmer, car elle intègre le temps de survie lui-même (survival time), qui diffère entre les groupes. Avec l'analyse de survie, nous avons davantage de chances de mettre en évidence des différences de survie. Il faut toujours préférer l'analyse de survie à la régression logistique pour étudier la survie. (Signalons toutefois que, dans certaines circonstances particulières, la régression logistique peut être équivalente à la régression de Cox, mais ce point n'est pas abordé dans ce chapitre.)
Événement (outcome, critère de jugement, l'événement) en analyse de survie
Le critère de jugement d'une analyse de survie est un événement (en anglais event). Cet événement peut être de pratiquement n'importe quelle nature. Voici des exemples de processus que l'on peut étudier par analyse de survie :
- Délai jusqu'au décès
- Délai jusqu'au diagnostic de cancer
- Délai jusqu'à la guérison
- Délai jusqu'à l'hospitalisation
- Délai jusqu'à la perte d'emploi
- Délai jusqu'à ce qu'un ordinateur doive être réparé
- Délai jusqu'à ce qu'une denrée alimentaire ne soit plus consommable
On peut donc étudier tout type d'événement par analyse de survie. La nature de l'événement lui-même est donc d'importance secondaire. Il incombe toutefois à l'investigateur de définir un événement clair et pertinent. Toutes les personnes ou unités faisant partie de la population doivent être suivies depuis le moment où elles sont incluses dans l'étude (début du temps d'observation) jusqu'à la fin du suivi. Il est important de pouvoir dater (avec la plus grande précision possible) le moment de l'événement, afin que le temps d'observation puisse être calculé avec une grande précision. Il est par exemple préférable d'enregistrer le survival time en jours plutôt qu'en mois. Plus la mesure du survival time est grossière, moins l'analyse est précise.
Prédicteurs, covariables et variables indépendantes
Lorsque l'analyse de survie sert à étudier l'influence de différentes variables sur le critère de jugement, on utilise généralement la régression de Cox (Cox proportional hazards model). Les variables étudiées sont appelées prédicteurs (ou encore , covariables ou variables indépendantes). Ces trois dénominations sont toutes utilisables et désignent la même chose.
Censoring (censure)
Le temps de survie (en anglais survival time) est une variable continue, et il peut donc être tentant d'utiliser la régression linéaire pour étudier la survie. Il n'est cependant pas possible d'utiliser la régression linéaire, en raison de la *censure (*en anglais censoring). Il est très probable que toutes les personnes ne présenteront pas l'événement étudié. Les personnes qui survivent pendant toute la durée du suivi (c'est-à-dire celles qui ne présentent pas l'événement pendant le temps d'observation de l'étude) posent un problème mathématique, car nous ne pouvons dire ni si ni quand elles présenteront l'événement. Ces personnes sont censurées (en anglais censored) lorsque le suivi de l'étude prend fin (en anglais end of follow-up). Le même problème se pose si des participants abandonnent l'étude ou ne peuvent plus être suivis pour une autre raison. Ces personnes sont elles aussi censurées (puisque nous ignorons si et quand elles présenteront l'événement).
La censure (censoring) signifie que le suivi a pris fin alors que l'événement n'est pas encore survenu.
On distingue trois types de censure :
- Right censoring (censure à droite) : si une personne termine l'étude sans que l'événement survienne, elle est right censored (censurée à droite). Cela signifie que nous ne pouvons nous prononcer sur le devenir de la personne que jusqu'au moment où le suivi prend fin. Les personnes qui abandonnent l'étude (quelle qu'en soit la raison) sont également right censored.
- Left censoring (censure à gauche) : nous nous intéressons souvent à l'influence d'une exposition donnée, par exemple une maladie, sur la survie. Or on ignore souvent quand la maladie a débuté (est apparue). Il est très fréquent que des maladies soient présentes depuis de nombreuses années avant d'être découvertes. Si l'on ignore quand une exposition a commencé, l'individu est left censored (censuré à gauche) à cet égard. La censure à gauche signifie donc que l'on ne sait pas quand le risque de l'individu a commencé. Cela ne pose toutefois généralement pas de problème majeur.
- Interval censoring (censure par intervalle) : si une personne est à la fois left et right censored, elle est interval censored.
Codage des variables de survie
Pour analyser la survie, il faut au minimum les deux variables suivantes :
- Variable événement : elle est le plus souvent codée 0 ou 1 et indique si l'événement est survenu (1) ou non (0).
- Survival time : le survival time est le temps d'observation (variable continue).
La figure ci-dessus montre comment ces variables seraient codées pour les 10 personnes suivies dans le graphique.
Censure informative vs. non informative
La censure doit être indépendante (1) des covariables (prédicteurs) de survie de l'individu et (2) de la durée pendant laquelle l'individu est resté dans l'étude sans événement. La censure en cours d'étude (avant la fin du suivi) doit être aléatoire ; à défaut, l'étude est entachée d'un biais. Supposons que nous étudiions l'influence d'un médicament sur le risque de décès. Le médicament s'avère entraîner des effets indésirables sévères, au point que de nombreuses personnes qui le reçoivent sont contraintes d'abandonner l'étude. Dans ce cas, la censure est influencée par un prédicteur, à savoir le médicament, ce qui introduit un biais, car les patients quittent l'étude avant d'avoir eu le temps de développer des complications. Il en résulte une sous-estimation du nombre d'événements (décès) et donc une surestimation de la survie. Ce type de censure est appelé censure informative, ce qui signifie que la censure n'était pas aléatoire. Si la censure est non informative, la distribution du survival time parmi les cas censurés sera comparable entre les groupes comparés.
La censure doit être non informative, c'est-à-dire aléatoire. Aucun mécanisme ne doit influencer la probabilité de censure.
Le chapitre suivant présente les deux méthodes les plus courantes pour étudier la survie, à savoir la méthode de Kaplan-Meier et la régression de Cox.