Classification de Gillmore pour la cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM)

Contexte clinique

La cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-CM) est une maladie évolutive et potentiellement mortelle dont le pronostic va de plusieurs années de survie en cas de diagnostic précoce à quelques mois en cas de maladie avancée. Le paysage thérapeutique a été profondément modifié depuis l'autorisation du tafamidis, et d'autres traitements modificateurs de la maladie s'y sont ajoutés. Dans ce contexte, il est essentiel de pouvoir classer le patient dans un stade pronostique dès le diagnostic, à la fois pour guider les échanges sur le pronostic et pour juger du moment et de la rapidité de mise en route d'un traitement modificateur de la maladie.

La stadification de Gillmore a précisément été élaborée à cette fin : placer rapidement et de façon reproductible le patient dans l'un de trois stades pronostiques à partir de deux biomarqueurs mesurés en routine au diagnostic, le NT-proBNP et le DFG estimé. Le système est aussi appelé stadification NAC (National Amyloidosis Centre) dans la littérature et constitue le système de stadification de l'ATTR-CM le plus répandu en Europe.

Application de la stadification de Gillmore

La classification repose sur deux variables déjà présentes au diagnostic dans le dossier de la plupart des patients : le NT-proBNP en ng/L et le débit de filtration glomérulaire estimé (DFG estimé) en mL/min/1,73 m². Les seuils sont fixes et binaires :

$$\text{Stade I :} \quad \text{NT-proBNP} \leq 3000 \ \text{ng/L} \ \text{et} \ \text{eGFR} \geq 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stade III :} \quad \text{NT-proBNP} > 3000 \ \text{ng/L} \ \text{et} \ \text{eGFR} < 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stade II :} \quad \text{une seule des deux variables anormale}$$

La cohorte de dérivation comprenait 869 patients avec ATTR-CM confirmée (553 avec ATTR de type sauvage et 316 avec variant héréditaire) suivis au UK National Amyloidosis Centre [1]. Le système a été validé en externe dans une cohorte française de 318 patients de l'hôpital Henri-Mondor à Créteil [1]. Ces cohortes sont antérieures à l'accès généralisé aux traitements modificateurs de la maladie, ce qu'il importe de garder à l'esprit lors de l'interprétation des chiffres absolus de survie.

La survie médiane dans la cohorte de dérivation était de 69,2 mois au stade I, de 46,7 mois au stade II et de 24,1 mois au stade III (p < 0,0001) [1]. Après ajustement sur l'âge, le hazard ratio de décès était de 2,05 (IC 95 % 1,54 à 2,72) pour le stade II et de 3,80 (IC 95 % 2,73 à 5,28) pour le stade III, par rapport au stade I [1]. Les hazard ratios n'étaient pas notablement influencés par le génotype de la transthyrétine et se maintenaient dans la cohorte de validation externe [1].

Interprétation en pratique

La stadification se traduit en conduite clinique principalement en orientant le moment d'instauration du traitement modificateur de la maladie et l'intensité du suivi. Une analyse post hoc de l'essai ATTR-ACT et de son suivi à long terme, portant sur 350 patients disposant d'une stadification NAC, a montré que le tafamidis réduisait significativement la mortalité au stade I (HR 0,43, p < 0,001) et au stade II (HR 0,51, p = 0,003), avec une tendance numérique au stade III (HR 0,75, p = 0,298) [2]. À la fin de l'étude, la mortalité toutes causes était de 36 % contre 61 % au stade I, de 55 % contre 74 % au stade II et de 69 % contre 88 % au stade III, respectivement pour le tafamidis en continu et pour le passage du placebo au tafamidis [2].

Un message important des données thérapeutiques est que les courbes de survie du tafamidis contre placebo se séparent tôt au stade I mais plus tard aux stades II et III [2]. Cela souligne l'intérêt d'un diagnostic précoce et d'une mise en route rapide du traitement.

Validation et performance

La validation externe initiale dans la cohorte française (318 patients) a confirmé le maintien des hazard ratios [1]. Depuis, le système a été testé dans une cohorte contemporaine, à l'ère du tafamidis. Skov et al. ont étudié 441 patients avec ATTR-CM nouvellement diagnostiquée à la Mayo Clinic de 2019 à 2023, dont 85 % ont débuté le tafamidis et 94 % avaient une ATTR de type sauvage [3]. La survie à trois ans selon le système NAC était de 92,0 % au stade I, de 67,5 % au stade II et de 47,0 % au stade III [3]. Comparé au système Mayo modifié (qui utilise une troponine T ultrasensible >65 ng/L et un NT-proBNP >3000 ng/L), le système NAC avait une performance équivalente : les survies à trois ans correspondantes pour les stades Mayo étaient de 92,3 %, 71,6 % et 43,5 % [3]. Les deux systèmes séparaient donc des groupes pronostiques cliniquement pertinents, même dans une cohorte où la majorité recevait un traitement modificateur de la maladie.

Une version étendue du système NAC à quatre stades a été proposée, le stade IV étant défini par un NT-proBNP >10 000 ng/L [2,3]. Dans la cohorte contemporaine de la Mayo, le stade IV avait une survie à trois ans de 34,4 %, ce qui identifiait un groupe à mortalité très élevée que le système d'origine à trois stades ne distingue pas au sein du stade III [3]. Cette extension ne fait toutefois pas partie du calculateur présenté ici.

Il n'existe pas de statistique c publiée ni d'analyse formelle de calibrage pour le système NAC dans l'article de dérivation initial, le système étant une classification par seuils et non un modèle de risque continu. Sa performance a plutôt été évaluée par analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox dans toutes les cohortes publiées.

Limites

Le système est validé pour l'ATTR-CM (type sauvage comme variant héréditaire) et ne doit pas être appliqué à l'amylose à chaînes légères (amylose AL), dont le profil de biomarqueurs et le pronostic diffèrent. Il n'est pas non plus applicable aux patients chez qui le NT-proBNP ou le DFG estimé ne peuvent être interprétés de façon pertinente, par exemple en insuffisance rénale terminale dialysée, où le DFG estimé ne reflète pas la fonction rénale sous-jacente et où le NT-proBNP est élevé de façon cumulative indépendamment de la gravité de l'amylose.

Une limite fondamentale est que la cohorte de dérivation a été constituée avant l'ère des traitements modificateurs de la maladie [1,4]. Les chiffres absolus de survie de 2018 reflètent donc une histoire naturelle qui ne vaut plus pour les patients débutant un tafamidis ou un autre traitement à un stade précoce. La validation contemporaine de Skov et al. montre que la survie de tous les stades est aujourd'hui bien meilleure que dans la cohorte de dérivation [3], mais que l'ordre relatif entre les stades est conservé.

Le NT-proBNP est influencé par l'âge, la fonction rénale, la fibrillation atriale et une insuffisance cardiaque non traitée d'autre origine. Un patient avec ATTR-CM et une maladie rénale chronique d'une autre cause peut se retrouver au stade III du fait d'une insuffisance rénale non liée à l'amylose, ce qui exagère le pronostic spécifique de l'amylose. Inversement, un patient avec une ATTR-CM précoce mais une fibrillation atriale associée peut avoir un NT-proBNP modérément élevé qui pousse la valeur au-delà de 3000 ng/L et le fait basculer au stade II malgré une infiltration amyloïde limitée.

Le système ne tient compte ni de la classe fonctionnelle (NYHA), ni de la dose de diurétiques, ni de la fragilité, qui portent toutes une information pronostique indépendante [4]. Le modèle de risque de Columbia, qui ajoute la classe NYHA et la dose de diurétiques de départ aux systèmes de stadification fondés sur les biomarqueurs, a montré qu'il améliorait la performance pronostique [4]. Pour la décision clinique, la stadification de Gillmore doit donc être complétée par une évaluation de la capacité fonctionnelle et des comorbidités, et non utilisée comme base unique.

Sources

1. Gillmore JD, Damy T, Fontana M, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID: 29048471
2. Damy T, Wang R, Maurer MS, et al. Long-term efficacy of tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy by National Amyloidosis Centre stage. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):2998-3009. PMID: 40488446
3. Skov JK, Clemmensen TS, Scott CG, et al. Utility of Prognostic Staging Systems in Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy in the Era of Available Disease-Modifying Treatment. J Am Heart Assoc. 2026;15(16):e048585. PMID: 42568056
4. Vaishnav J, Bampatsias D, Boursiquot BC, et al. Disease Prognosis and Progression in Transthyretin Amyloidosis: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2026;4:120-136. PMID: 42017563