Contexte clinique
La cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine de type sauvage (ATTRwt) est une maladie évolutive de pronostic défavorable. Dans la cohorte de dérivation, la survie médiane à partir du diagnostic était de 3,6 ans et ne s'est pas améliorée au cours de la période d'étude [1]. Avec le tafamidis comme seul traitement modificateur de la maladie autorisé, le besoin d'un instrument pronostique simple s'est accru. Le tafamidis améliore la survie, mais son effet n'apparaît qu'après environ 18 mois de traitement [2]. La décision ne consiste donc pas seulement à identifier les patients à haut risque, mais à distinguer ceux dont le pronostic est si sombre qu'un traitement d'action lente n'aura vraisemblablement pas le temps d'agir. La stadification de Grogan remplit cette fonction en répartissant les patients en trois groupes pronostiques au moment du diagnostic, à partir de deux biomarqueurs largement disponibles.
Application de la stadification de Grogan
La stadification repose sur deux biomarqueurs mesurés au diagnostic : la troponine T et le NT-proBNP. Les valeurs seuils sont une troponine T de 0,05 ng/mL et un NT-proBNP de 3 000 pg/mL.
La cohorte de dérivation comprenait 360 patients atteints d'ATTRwt diagnostiqués à la Mayo Clinic jusqu'en 2013 inclus [1]. L'âge médian était de 75 ans (extrêmes 47 à 94) et 91 % étaient des hommes. Les symptômes les plus fréquents à la présentation étaient la dyspnée ou l'insuffisance cardiaque (67 %) et une arythmie auriculaire (62 %). Les prédicteurs multivariables de mortalité étaient l'âge, la fraction d'éjection, l'épanchement péricardique, le NT-proBNP et la troponine T. Parmi eux, la troponine T et le NT-proBNP ont été retenus pour un système de stadification pratique, car ils sont objectifs, reproductibles et largement disponibles.
Interprétation en pratique
Les trois stades se traduisent par des pronostics nettement différents. Dans la cohorte de dérivation, la survie estimée à 4 ans était de 57 % au stade I, de 42 % au stade II et de 18 % au stade III [1]. Le hazard ratio du stade III par rapport au stade I était de 3,6 après ajustement sur l'âge et le sexe (p < 0,001).
| Stade | Critères | Survie à 4 ans | Conduite clinique |
|---|---|---|---|
| I | Troponine T < 0,05 et NT-proBNP < 3 000 | 57 % | Bon pronostic au regard de la maladie. Candidat approprié au tafamidis. |
| II | Un biomarqueur au-dessus du seuil | 42 % | Pronostic intermédiaire. Le tafamidis doit être envisagé. Le stade est large et doit être complété par une appréciation clinique de la fragilité et de la fonction rénale. |
| III | Les deux biomarqueurs au-dessus du seuil | 18 % | Pronostic défavorable. Le tafamidis peut être envisagé, mais son bénéfice est incertain chez les patients dont les biomarqueurs sont très élevés et dont la fragilité est marquée. |
Le stade III n'est pas un stade de contre-indication absolue au tafamidis, mais il signale que l'espérance de vie du patient peut être trop courte pour qu'un traitement d'action lente ait le temps d'agir. Une étude italienne portant sur 691 patients atteints d'ATTRwt a montré que le stade III selon le système Mayo pouvait être stratifié plus finement : les patients avec un NT-proBNP >4 200 ng/L, une troponine I >92 ng/L, un âge >80 ans et un indice de performance ECOG >1 avaient une survie médiane de 17 mois seulement, contre 57 mois pour les autres patients du stade III [2]. Ce concept de « stade IIIb » ne fait pas partie de la classification originale de Grogan mais illustre que le stade III est un groupe hétérogène.
Validation et performance
Une étude japonaise a validé le système de stadification Mayo chez 176 patients atteints d'ATTRwt (âge médian 78 ans, 85 % d'hommes) [3]. Le NT-proBNP n'étant pas utilisé en routine au Japon, il a été remplacé par le BNP avec un seuil de 250 pg/mL, le seuil de troponine T restant à 0,05 ng/mL. Le système stratifiait significativement à la fois la mortalité totale et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque. Les patients ayant deux ou trois biomarqueurs au-dessus des seuils (correspondant aux stades II et III) avaient un hazard ratio de décès ajusté de 6,96 (IC 95 % 2,88 à 16,83) par rapport aux patients ayant zéro ou un biomarqueur anormal. La survie médiane dans le groupe à haut risque était de 32,0 mois. L'étude a également montré que le stade II pouvait être stratifié plus finement par le DFG estimé, tandis que les stades I et III n'étaient pas modifiés par l'ajout d'une troisième variable.
L'étude multicentrique italienne de Milani et al. a confirmé que les systèmes de stadification Mayo et NAC/Mondor stratifiaient significativement dans une cohorte de 691 patients atteints d'ATTRwt [2]. L'ajout au stade III d'une définition de haut risque fondée sur le NT-proBNP, la troponine I, l'âge et l'indice de performance ECOG améliorait la capacité à identifier les patients décédant dans les 3 mois (AUC 0,79 contre 0,76 pour le stade Mayo traditionnel, p = 0,012).
Une étude multicentrique de 2025 a examiné si la troponine I ultrasensible (hs-cTnI) pouvait remplacer la troponine T dans le système Mayo [4]. Avec un seuil de 80 ng/L pour la hs-cTnI et un NT-proBNP >3 000 ng/L, les trois stades étaient reproduits avec des pronostics significativement différents dans une cohorte de validation indépendante de 345 patients. C'est pertinent car de nombreux laboratoires utilisent désormais la hs-cTnI plutôt que la troponine T conventionnelle.
Limites
La stadification de Grogan a été dérivée spécifiquement pour l'ATTRwt et ne doit pas être appliquée à la cardiomyopathie ATTR héréditaire (variant) sans validation distincte. Le système de Gillmore (stadification NAC), qui utilise le NT-proBNP et le DFG estimé, est validé à la fois pour les formes de type sauvage et héréditaires et peut constituer un meilleur choix lorsque la population de patients est mixte [5].
Le système repose sur des biomarqueurs mesurés à un instant donné et ne capte pas la progression de la maladie dans le temps. Un patient au stade I au diagnostic peut rapidement passer au stade II ou III en cas d'aggravation, et une réévaluation lors d'une dégradation clinique est justifiée.
Le stade II est une large catégorie intermédiaire. Comme l'a montré la validation japonaise, le DFG estimé peut y être ajouté pour affiner la stratification des patients de stade II, mais cela ne fait pas partie du système original de Grogan [3]. Une appréciation clinique de la fragilité et du statut fonctionnel doit toujours compléter la stadification, en particulier pour la décision relative au tafamidis.
La fonction rénale ne figure pas dans le système, alors qu'un DFG estimé abaissé est un prédicteur indépendant de mortalité dans l'ATTR-CM et influe sur les taux de NT-proBNP. C'est une faiblesse en particulier chez les patients âgés avec insuffisance rénale associée, où un NT-proBNP élevé peut en partie refléter une clairance diminuée plutôt que la seule sévérité de l'insuffisance cardiaque.
Le seuil de troponine T (0,05 ng/mL) se rapporte au dosage conventionnel de la troponine T. De nombreux laboratoires utilisent désormais des méthodes ultrasensibles. Une étude d'adaptation a montré que la hs-cTnI avec un seuil de 80 ng/L peut remplacer la troponine T dans le système, mais ce seuil est propre au dosage et ne peut être transposé directement à d'autres méthodes de hs-cTnI sans validation [4].
Sources
- Grogan M et al. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016. PMID: 27585505
- Milani P et al. Predictors of Early Death in Patients With Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Heart Assoc 2025. PMID: 39719432
- Nakashima N et al. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan. ESC Heart Fail 2022. PMID: 35191205
- De Michieli L et al. High-Sensitivity Cardiac Troponin I for Risk Stratification in Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2025. PMID: 40371473
- Gillmore JD et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018. PMID: 29048471