Inhibiteurs du SGLT2 pour la protection cardiovasculaire et rénale

Définition et bases pharmacologiques

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) constituent une classe de médicaments administrés par voie orale, initialement développés pour abaisser la glycémie dans le diabète de type 2 (DT2). Les principaux médicaments identifiés dans le document source sont la canagliflozine, la dapagliflozine et l’empagliflozine ; la sotagliflozine est un inhibiteur mixte apparenté du SGLT1/SGLT2.

Le SGLT2 est un transporteur à forte capacité et faible affinité, situé dans les segments S1 et S2 du tubule proximal rénal. Il assure environ 90 % de la réabsorption rénale du glucose. Le glucose restant est réabsorbé par le SGLT1 dans le segment S3. Le SGLT2 participe également à la réabsorption proximale du sodium, le chlore suivant passivement le gradient électrochimique ainsi créé.

En inhibant le SGLT2, ces médicaments entraînent une perte couplée de sodium et de glucose, selon un rapport stœchiométrique d’environ 1:1. La glucosurie et la natriurèse qui en résultent réduisent la charge de travail du tubule proximal, diminuent le volume plasmatique et abaissent modestement la pression artérielle. L’augmentation de l’apport de sodium à la macula densa restaure le rétrocontrôle tubuloglomérulaire, provoquant une vasoconstriction de l’artériole afférente et réduisant l’hyperfiltration glomérulaire.

Les effets cardiovasculaires et rénaux dépassent le simple contrôle glycémique. Les mécanismes proposés comprennent :

• Réduction de l’hypertension glomérulaire et de l’hyperfiltration

• Diminution de la demande énergétique tubulaire et de la consommation d’oxygène

• Natriurèse et diurèse

• Réduction du volume plasmatique, de la précharge et de la postcharge

• Diminution de la contrainte pariétale ventriculaire gauche

• Réduction de l’activité du système nerveux sympathique

• Amélioration de l’efficacité métabolique cardiaque, notamment par une augmentation de l’apport d’oxygène et de l’oxydation du bêta-hydroxybutyrate

• Réduction de l’activité du sous-type 3 de l’échangeur sodium-hydrogène

• Atténuation du stress oxydatif, de l’inflammation et de la fibrose

• Réduction du poids corporel et de l’hémoglobine A1c

• Augmentation de l’uricosurie, avec une réduction de l’acide urique plasmatique d’environ 10 % à 15 %

• Effets possibles sur l’activité de l’érythropoïétine et l’érythropoïèse

L’inhibition du SGLT2 pourrait également activer la protéine kinase activée par l’adénosine 5′-monophosphate et inhiber la signalisation de la cible de la rapamycine chez les mammifères, complexe 1, réduisant ainsi l’expression des médiateurs inflammatoires et l’activité glycolytique dans les cellules rénales et cardiovasculaires concernées. Ces mécanismes cellulaires restent des explications proposées aux effets cliniques observés.

Associations avec les maladies cardiovasculaires et rénales

Le diabète augmente fortement le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque, de fibrillation atriale et d’artériopathie périphérique. Le pronostic est généralement moins favorable lorsque le diabète coexiste avec ces affections. Toutefois, les effets cardiovasculaires des inhibiteurs du SGLT2 ne s’expliquent pas simplement par leurs effets sur l’hémoglobine A1c.

Des bénéfices cliniques ont été démontrés dans plusieurs populations qui se chevauchent :

• DT2 avec maladie cardiovasculaire établie ou risque cardiovasculaire élevé

• DT2 avec maladie rénale chronique

• Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (ICFEr), avec ou sans diabète

• Insuffisance cardiaque sur l’ensemble du spectre de fraction d’éjection, selon les points clés des recommandations

• Patients présentant une insuffisance rénale et une maladie cardiovasculaire, indépendamment du statut diabétique

Le signal cardiovasculaire le plus net et le plus constant est la réduction des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les bénéfices comprennent également, dans certaines populations, une réduction de la mortalité cardiovasculaire, des événements cardiovasculaires indésirables majeurs et des événements rénaux défavorables.

Présentation clinique et symptômes

Les inhibiteurs du SGLT2 sont des traitements préventifs et modificateurs de la maladie, plutôt que des traitements ciblant un ensemble symptomatique particulier. Le document source ne décrit pas de profil symptomatique caractéristique lors de l’instauration ou au cours du traitement habituel.

Les complications et syndromes liés au traitement potentiellement importants sur le plan clinique comprennent :

• Hypovolémie

• Chutes et syncope, en particulier chez les personnes âgées

• Acidocétose diabétique euglycémique (ACDE), complication rare mais potentiellement létale

• Diminution précoce réversible du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)

Une ACDE peut survenir en l’absence d’hyperglycémie marquée. Les circonstances déclenchantes rapportées comprennent les modifications du traitement antidiabétique, les changements alimentaires, les maladies intercurrentes et la chirurgie non cardiaque. Des symptômes évocateurs d’acidocétose doivent conduire à mesurer les corps cétoniques, bien que le document source ne fournisse pas de liste détaillée des symptômes.

Évaluation et examen clinique

L’évaluation avant et pendant le traitement doit porter sur l’état cardiovasculaire, rénal et volémique du patient. Le document source recommande d’accorder une attention particulière aux éléments suivants :

• Sévérité de l’insuffisance cardiaque et stabilité clinique

• Pression artérielle, notamment la possibilité d’une diminution modeste liée au traitement

• État volémique, en particulier lorsque le patient reçoit des diurétiques

• Symptômes ou signes d’hypovolémie

• Risque de chutes ou de syncope chez les personnes âgées

• Fonction rénale et évolution précoce après l’instauration du traitement

• Maladie intercurrente, modification alimentaire ou intervention chirurgicale programmée

• Facteurs de risque d’acidocétose, notamment le déficit insulinique

Le document source ne fournit pas de protocole d’examen clinique standardisé, de signes cliniques spécifiques ni de seuils diagnostiques pour instaurer ou suspendre le traitement.

Évaluation diagnostique

Électrocardiographie et électrophysiologie

Les critères ECG de routine, les indications électrophysiologiques et les protocoles spécifiques de surveillance du rythme ne sont pas fournis dans le document source.

Les inhibiteurs du SGLT2 ont été associés, dans des données rétrospectives et des méta-analyses, à une possible réduction de l’incidence de la fibrillation atriale. Toutefois, des essais prospectifs portant sur la prévention de la fibrillation atriale chez les patients obèses présentant un DT2 et une insuffisance cardiaque sont décrits comme étant en cours. Les données disponibles n’établissent donc pas d’indication électrophysiologique à l’inhibition du SGLT2 et ne justifient pas de prescrire ces médicaments dans le seul but de prévenir la fibrillation atriale.

Imagerie cardiaque

Les essais pertinents dans l’insuffisance cardiaque ont inclus des patients présentant une ICFEr symptomatique et une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤40 %. Le document source ne fournit pas de critères d’imagerie pour les autres phénotypes d’insuffisance cardiaque et ne décrit pas de modifications échocardiographiques spécifiques imputables au traitement.

Évaluation rénale

L’évaluation rénale est essentielle aux décisions thérapeutiques. Les paramètres pertinents comprennent :

• DFGe

• Albuminurie, évaluée par le rapport albumine/créatinine urinaire

• Créatininémie

• Kaliémie, notamment lorsque le traitement est associé à des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone ou à des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

La diminution précoce du DFGe après l’instauration du traitement est généralement réversible et traduit une réduction de l’hypertension glomérulaire plutôt qu’une lésion rénale aiguë. Une diminution typique d’environ 3–5 mL/min/1,73 m2 est décrite, avec une récupération vers la valeur initiale au cours des semaines ou mois suivants.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Paramètres glycémiques

Les inhibiteurs du SGLT2 abaissent la glycémie plasmatique et l’hémoglobine A1c, bien que le document source souligne que les bénéfices cardiovasculaires et sur l’insuffisance cardiaque semblent largement indépendants de l’amplitude de la réduction de l’hémoglobine A1c.

Marqueurs rénaux

Une diminution initiale du DFGe d’environ 3–5 mL/min/1,73 m2 peut survenir après l’instauration du traitement. Cette modification est habituellement réversible et, isolément, ne nécessite pas l’arrêt du traitement. À plus long terme, les inhibiteurs du SGLT2 ralentissent la dégradation de la fonction rénale.

Chez les patients présentant un DT2 et une maladie rénale chronique, les inhibiteurs du SGLT2 réduisent le risque d’événements rénaux défavorables. Ils peuvent être utilisés quel que soit le degré d’albuminurie lorsque le DFGe est supérieur à 20 mL/min/1,73 m2, selon les recommandations citées sur le diabète et la maladie rénale.

Modifications biologiques liées au volume

La contraction du volume plasmatique peut entraîner une hémoconcentration, notamment :

• Augmentation de l’azote uréique sanguin

• Augmentation de l’hématocrite

L’augmentation de l’hématocrite peut également refléter une stimulation de l’érythropoïèse.

Acide urique

L’augmentation de l’excrétion urinaire d’acide urique réduit l’acide urique plasmatique d’environ 10 % à 15 %. L’augmentation de l’acide urique a été impliquée dans l’insuffisance cardiaque par l’intermédiaire du stress oxydatif et de l’inflammation, bien que le document source n’établisse pas la réduction de l’acide urique comme une cible thérapeutique indépendante.

Corps cétoniques et acidocétose

Lorsqu’une ACDE est suspectée, les corps cétoniques doivent être mesurés. Comme une ACDE peut survenir sans hyperglycémie importante, la glycémie seule ne suffit pas à exclure cette complication.

Potassium

Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent réduire l’hyperkaliémie sévère, définie dans le document source par une kaliémie ≥6 mmol/L, dans différentes catégories de DFGe. Cet effet peut faciliter la poursuite ou l’augmentation des autres traitements recommandés, notamment les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine et les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes. La kaliémie doit néanmoins être surveillée lorsque ces traitements sont associés.

Données en faveur d’une protection cardiovasculaire

Diabète de type 2 avec maladie cardiovasculaire établie

Dans EMPA-REG OUTCOME, 7020 patients présentant un DT2, une maladie cardiovasculaire établie et un DFGe supérieur à 30 mL/min/1,73 m2 ont été randomisés pour recevoir de l’empagliflozine ou un placebo. L’empagliflozine a réduit :

• Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs de 14 % : hazard ratio 0.86, intervalle de confiance à 95 % 0.74–0.99

• La mortalité cardiovasculaire de 38 % : hazard ratio 0.62, intervalle de confiance à 95 % 0.49–0.77

• Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 35 % : hazard ratio 0.65, intervalle de confiance à 95 % 0.50–0.85

La même étude est également décrite comme ayant montré une réduction de la progression vers l’insuffisance rénale terminale.

Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite

Les bénéfices des inhibiteurs du SGLT2 dans l’insuffisance cardiaque sont observés chez les patients diabétiques comme chez les patients non diabétiques.

Dans DAPA-HF, 4744 patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique de classe II–IV de la NYHA et une FEVG ≤40 % ont reçu 10 mg de dapagliflozine une fois par jour ou un placebo, en plus du traitement médical recommandé. Après un suivi médian de 18.2 mois, la dapagliflozine a réduit de 26 % le critère composite d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire :

• Hazard ratio 0.74

• Intervalle de confiance à 95 % 0.59–0.83

• P = .00001

Les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque ont été réduites, avec un hazard ratio de 0.70. La mortalité cardiovasculaire a également été réduite, avec un hazard ratio de 0.82. Les résultats étaient similaires chez les participants diabétiques et non diabétiques.

Dans EMPEROR-Reduced, 3730 patients présentant une insuffisance cardiaque de classe II–IV de la NYHA et une FEVG ≤40 % ont reçu 10 mg d’empagliflozine une fois par jour ou un placebo, en association avec le traitement standard. Après un suivi médian de 16 mois, l’empagliflozine a réduit de 25 % le critère composite de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque :

• Hazard ratio 0.75

• Intervalle de confiance à 95 % 0.65–0.86

• P < .001

L’effet du traitement était une nouvelle fois constant indépendamment du statut diabétique. Le critère principal était principalement déterminé par la diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, avec un hazard ratio de 0.70. La mortalité cardiovasculaire ne différait pas significativement dans cet essai, avec un hazard ratio de 0.92 et un intervalle de confiance à 95 % de 0.75–1.12.

Une méta-analyse de DAPA-HF et d’EMPEROR-Reduced a mis en évidence des réductions :

• De la mortalité toutes causes de 13 % : hazard ratio combiné 0.87, intervalle de confiance à 95 % 0.77–0.98

• De la mortalité cardiovasculaire de 14 % : hazard ratio combiné 0.86, intervalle de confiance à 95 % 0.76–0.98

• Des critères de jugement rénaux : hazard ratio combiné 0.62, intervalle de confiance à 95 % 0.43–0.90

L’effet du traitement était constant dans les différents groupes d’âge. Toutefois, les inhibiteurs du SGLT2 pourraient être moins efficaces dans l’insuffisance cardiaque avancée, bien que le document source présente cette hypothèse comme une explication possible des différences entre les principaux essais, et non comme une conclusion définitive.

Inhibition mixte du SGLT1/SGLT2

Dans SOLOIST-WHF, la sotagliflozine a réduit de 33 % le critère composite de décès cardiovasculaire, d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou d’hospitalisation urgente pour insuffisance cardiaque :

• Hazard ratio 0.67

• Intervalle de confiance à 95 % 0.52–0.85

• P < .001

Le document source indique que la sotagliflozine n’était pas approuvée par la FDA pour le traitement de l’insuffisance cardiaque au moment décrit.

Effets sur la pression artérielle et le volume

Les inhibiteurs du SGLT2 abaissent modestement la pression artérielle sans augmenter la fréquence cardiaque. Une méta-analyse de sept essais randomisés a montré une réduction moyenne de la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures de :

L’effet sur la pression artérielle était supérieur à celui observé avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 et comparable à celui d’une faible dose d’hydrochlorothiazide dans l’analyse citée.

Par la natriurèse, la diurèse osmotique et la contraction du volume plasmatique, les inhibiteurs du SGLT2 peuvent renforcer l’effet des diurétiques conventionnels. Cela peut être bénéfique en cas de congestion, mais accroître le risque d’hypovolémie, de chutes et de syncope. Une prudence particulière est donc nécessaire chez les personnes âgées et chez les patients recevant un diurétique de l’anse ou un autre diurétique.

Traitement et prise en charge

Place dans le traitement recommandé

Dans l’ICFEr, les inhibiteurs du SGLT2 sont considérés comme un traitement fondamental, au même titre que :

• L’inhibition des récepteurs de l’angiotensine et de la néprilysine ou un autre traitement agissant sur le système rénine-angiotensine

• Le bêtablocage

• L’antagonisme des récepteurs des minéralocorticoïdes

Le document source décrit un consensus des recommandations en faveur de leur utilisation dans le cadre du traitement médical recommandé, indépendamment du statut diabétique.

Chez les patients atteints de maladie rénale chronique et présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou une insuffisance cardiaque concomitante, les inhibiteurs du SGLT2 sont recommandés en complément d’un traitement par statine d’intensité modérée à forte pour la maladie athéroscléreuse. En cas de DT2 et de maladie rénale chronique, ils sont généralement ajoutés à un inhibiteur de l’ECA ou à un ARA lorsque la fonction rénale le permet.

Instauration et posologie

Les posologies spécifiées dans le document source sont les suivantes :

Le document source ne fournit pas de détails posologiques concernant la canagliflozine, l’ertugliflozine ou la sotagliflozine en dehors des informations issues des essais décrits.

Considérations rénales

En cas de DT2 associé à une maladie rénale chronique, le document source recommande d’ajouter un inhibiteur du SGLT2 lorsque le DFGe est >20 mL/min/1,73 m2, quel que soit le degré d’albuminurie, tout en poursuivant le traitement par inhibiteur de l’ECA ou ARA lorsqu’il est indiqué.

Une baisse initiale du DFGe d’environ 3–5 mL/min/1,73 m2 est attendue et généralement réversible. Elle ne doit pas être automatiquement interprétée comme une lésion rénale aiguë ni conduire à l’arrêt du médicament. Une évaluation continue est nécessaire si la fonction rénale diminue de façon importante, en cas de déplétion volémique ou si d’autres éléments cliniques évoquent une lésion rénale aiguë.

Les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA peuvent être poursuivis dans l’ICFEr même lorsque le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, à condition de surveiller étroitement l’hyperkaliémie. Les inhibiteurs du SGLT2, l’association sacubitril/valsartan et les chélateurs du potassium peuvent contribuer à réduire l’hyperkaliémie et permettre la poursuite ou l’augmentation du traitement recommandé.

Interaction avec les diurétiques

Comme les inhibiteurs du SGLT2 peuvent renforcer la diurèse et abaisser la pression artérielle, le traitement diurétique doit être réévalué lors de leur instauration. Chez les personnes âgées ou les patients à risque d’hypovolémie, une réduction de la dose du diurétique doit être envisagée. La réévaluation continue doit comprendre la pression artérielle, les symptômes, la tolérance orthostatique lorsque cela est cliniquement pertinent et les paramètres rénaux.

Prise en charge périopératoire

Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être interrompus avant une intervention chirurgicale programmée en raison du risque d’ACDE. Le document source cite une interruption d’au moins 3–4 jours avant une intervention programmée, tandis qu’un autre passage conseille de suspendre le traitement pendant plusieurs jours. Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes évocateurs d’ACDE, et les corps cétoniques doivent être mesurés lorsque la situation clinique l’indique.

Diabète et maladie rénale

En cas de DT2 associé à une maladie rénale chronique :

• Poursuivre ou instaurer un traitement par inhibiteur de l’ECA ou ARA en présence d’albuminurie et surveiller la créatininémie et la kaliémie.

• Ajouter un inhibiteur du SGLT2 lorsque le DFGe est supérieur à 20 mL/min/1,73 m2.

• Si les objectifs glycémiques ne sont pas atteints, ou si les inhibiteurs du SGLT2 et la metformine ne peuvent pas être utilisés, ajouter un agoniste des récepteurs du GLP-1 à longue durée d’action.

• Envisager la finérénone en cas d’albuminurie persistante après traitement par inhibiteur de l’ECA ou ARA associé à un inhibiteur du SGLT2, lorsque le DFGe est ≥25 mL/min/1,73 m2 et que la kaliémie est <4.8 mmol/L.

Chez les patients présentant un diabète de type 1 ou un DT2 avec déficit insulinique, les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence en raison de l’augmentation du risque d’ACDE. L’éducation du patient doit comprendre la surveillance des corps cétoniques et la reconnaissance de l’acidocétose diabétique.

Recommandations des sociétés savantes

Les recommandations fournies dans le document source sont résumées ci-dessous.

Le document source indique également que les inhibiteurs du SGLT2 améliorent le pronostic de l’insuffisance cardiaque sur l’ensemble du spectre de fraction d’éjection et peuvent réduire le risque cardiovasculaire et celui d’insuffisance rénale chez les patients présentant un DT2 et une maladie rénale chronique.

Sécurité et précautions pratiques

Acidocétose diabétique euglycémique

L’ACDE est rare mais grave. Elle peut être déclenchée par :

• Une intervention chirurgicale

• Une maladie intercurrente

• Une modification alimentaire

• Des changements du traitement antidiabétique

• Un déficit insulinique

L’absence d’hyperglycémie marquée n’exclut pas le diagnostic. Le traitement doit être interrompu avant une intervention chirurgicale programmée, et les corps cétoniques doivent être recherchés lorsque les symptômes ou le contexte clinique suscitent une inquiétude.

Hypovolémie et hypotension

La natriurèse et la diurèse osmotique peuvent entraîner une déplétion volémique excessive, en particulier lorsque les inhibiteurs du SGLT2 sont associés à des diurétiques. Les personnes âgées peuvent être particulièrement vulnérables à l’hypovolémie, aux chutes et à la syncope. Une réduction de la posologie des diurétiques associés peut être appropriée.

Fonction rénale

La diminution précoce attendue du DFGe est généralement réversible et traduit la correction de l’hyperfiltration glomérulaire. Elle ne constitue pas, à elle seule, une indication à l’arrêt du traitement. Une dégradation rénale plus marquée ou progressive nécessite une réévaluation clinique.

Hyperkaliémie et traitements associés

Les inhibiteurs du SGLT2 peuvent réduire l’hyperkaliémie sévère et faciliter l’utilisation des inhibiteurs de l’ECA, des ARA et des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes. La kaliémie et la fonction rénale doivent néanmoins être surveillées, notamment en cas de maladie rénale chronique avancée et lorsque plusieurs traitements susceptibles d’augmenter la kaliémie sont prescrits.

Pronostic et suivi

Les inhibiteurs du SGLT2 améliorent le pronostic cardiovasculaire et rénal dans les populations étudiées. Les bénéfices comprennent une diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, une réduction de la mortalité cardiovasculaire dans certains essais, une baisse du taux d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients à haut risque présentant un DT2 et un ralentissement de la progression de la maladie rénale.

Le suivi doit évaluer :

• Les symptômes et signes de congestion ou de déplétion volémique

• La pression artérielle et la tolérance du traitement diurétique associé

• La créatininémie et le DFGe après l’instauration du traitement

• La kaliémie en cas d’association avec des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone ou des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

• Le contrôle glycémique chez les patients diabétiques

• L’albuminurie en cas de maladie rénale chronique

• Les maladies intercurrentes et la situation périopératoire

• Les symptômes évocateurs d’acidocétose et la nécessité de mesurer les corps cétoniques

Dans la néphropathie diabétique, le rapport albumine/créatinine urinaire peut être réévalué une à quatre fois par an dans le cadre de la prise en charge du risque rénal. Selon le document source, un avis néphrologique est indiqué lorsque le DFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, lorsque l’albuminurie dépasse 300 mg/g de créatinine ou en présence de signes atypiques tels qu’une hématurie ou une diminution rapide de la fonction rénale.

L’objectif thérapeutique à long terme est d’assurer une protection cardiorénale durable tout en préservant l’ensemble du traitement recommandé. La baisse initiale du DFGe doit généralement être interprétée dans ce cadre thérapeutique plutôt que comme un échec du traitement, à condition que le patient reste cliniquement stable et ne développe pas de signes de lésion rénale aiguë ou de déplétion volémique importante.