Tularémie (harpest) : diagnostic et traitement

Résumé

La tularémie (harpest) est causée par Francisella tularensis. En Suède, la maladie est presque exclusivement due à la sous-espèce holarctica (type B), le plus souvent après une piqûre de moustique d'août à octobre, et elle est à déclaration obligatoire [1, 2, 3]. La mortalité du type B est faible (moins de 1 % dans le monde), mais la maladie peut évoluer de façon prolongée. En Suède, seuls trois décès ont été enregistrés dans le registre des causes de décès en 1997-2022 [3, 4].

• La maladie comporte six formes cliniques. La forme ulcéroglandulaire domine (66 % dans le Norrbotten en 2011-2021, 82 % dans la Dalarna en 2019), suivie de la forme pulmonaire [2, 3, 5].
• Le diagnostic est souvent manqué. Dans le Norrbotten, 48 % des patients ont d'abord reçu un autre diagnostic de travail et 31 % ont été retraités. Les bêtalactamines et la clindamycine sont inefficaces [3, 4, 6].
• La sérologie est négative chez la plupart des patients pendant la première semaine et chez un tiers pendant la deuxième semaine. Le traitement doit être débuté sur la suspicion clinique après les prélèvements, et la sérologie est répétée après 2-3 semaines [1, 7, 8]. La PCR est réalisée sur le liquide d'ulcère, l'aspirat ganglionnaire ou un flacon d'hémoculture positif. Le laboratoire doit être prévenu avant la mise en culture [1, 2].
• Dans les formes légères à modérées, la ciprofloxacine 500 mg x 2 pendant 10 jours est le premier choix dans les sources suédoises, avec la doxycycline 100 mg x 2 ou 200 mg x 1 pendant 14 jours comme alternative [1, 9]. Le CDC indique la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la gentamicine et la doxycycline comme premiers choix, et privilégie les médicaments bactéricides en cas de traitement retardé [4].
• En cas de sepsis ou d'atteinte d'organe, le CDC privilégie la gentamicine, et l'association à une fluoroquinolone peut être envisagée. Les fluoroquinolones ont permis l'apyrexie même dans les formes pulmonaires sévères dans le Jämtland en 2010 [4, 6].
• Un traitement débuté après plus de 2-3 semaines est une cause importante d'échec, de suppuration ganglionnaire et de chirurgie. Dans plusieurs séries, la doxycycline a entraîné plus de retraitements que les fluoroquinolones, mais les données sont observationnelles [3, 4, 8].
• La déclaration clinique est faite au smittskyddsläkare (médecin de santé publique régional chargé des maladies transmissibles) via SmiNet. La transmission interhumaine n'existe pas [1].

Contexte et épidémiologie

Agent et sous-types

F. tularensis est un coccobacille à Gram négatif intracellulaire facultatif dont la cellule cible primaire est le phagocyte mononucléé [10]. La bactérie est connue comme pathogène depuis près de cent ans, elle est très contagieuse et peut se propager par aérosol [11]. En Europe, des signes d'émergence ou de réémergence locale de la maladie ont été observés [12]. Deux sous-espèces causent la quasi-totalité des maladies humaines : la sous-espèce tularensis (type A), présente uniquement en Amérique du Nord et plus virulente, et la sous-espèce holarctica (type B), présente dans tout l'hémisphère nord et responsable de la maladie suédoise [4, 6]. La mortalité mondiale est estimée à environ 2-3 % pour le type A et à moins de 1 % pour le type B, mais le type B peut provoquer une maladie prolongée avec une morbidité importante [4]. La dose infectante est très faible, de l'ordre de 10 organismes, et la bactérie est donc classée comme arme bioterroriste potentielle (Tier 1 Select Agent aux États-Unis) [4].

L'immunité après une infection est durable. Une immunité à médiation cellulaire a été mise en évidence chez presque tous les sujets pendant au moins 25 ans, et la réinfection est rare [7]. Dans le Norrbotten, trois réinfections suspectées ont été rapportées, toutes sans confirmation de laboratoire [3].

Fréquence en Suède

Le premier cas suédois a été décrit en 1931. Depuis la fin des années 1990, la zone d'endémie s'est étendue du nord de la Suède vers le sud [2, 5]. La tularémie est à déclaration obligatoire depuis 1968 [13]. Le nombre de cas déclarés varie fortement d'une année à l'autre, sans cycle fixe :

En 1984-2012, 4 830 cas ont été déclarés, et l'incidence moyenne est passée de 0,26 pour 100 000 par an en 1984-1998 à 2,47 en 1999-2012 [13]. L'incidence était plus élevée dans le nord (4,52 pour 100 000 par an) que dans le sud (0,56) et corrélée à la présence de lacs et de cours d'eau [13]. Dans le Norrbotten en 2011-2021, 830 cas suspects ou confirmés ont été déclarés, soit 30,1 pour 100 000 par an [3].

La répartition des cas humains ne suit pas entièrement celle des animaux. L'Institut vétérinaire national (Statens veterinärmedicinska anstalt) a trouvé des anticorps contre la tularémie chez plus de la moitié des animaux examinés dans tous les comtés, et les lièvres et les petits rongeurs sont considérés comme les principaux hôtes, mais le cycle de vie n'est pas entièrement cartographié [2]. En 2019, 54 lièvres morts de tularémie ont été collectés, contre en moyenne 9 par an en 2007-2018 [5].

Démographie et saisonnalité :

• Les hommes sont plus souvent touchés (58 % ; risque relatif de 1,39). L'incidence présente deux pics, à 10-14 ans et à 55-59 ans [13]. En 2019, les femmes de plus de 50 ans étaient surreprésentées par rapport aux années précédentes, sans raison connue [5].
• La survenue est fortement saisonnière. En 1984-2012, le pic se situait à la semaine 32, et environ deux tiers des cas sont tombés malades pendant les semaines 29-35 [13]. Les diagnostics et les prélèvements culminent plus tard, et la plupart des déclarations arrivent d'août à octobre [2]. Au laboratoire de référence d'Umeå, les échantillons sérologiques ont culminé en août et septembre, et la proportion d'échantillons positifs était la plus élevée en septembre et octobre [15].
• Des cas hors des zones endémiques existent. Dans la Région de Stockholm, 98 % des patients avaient été infectés en Suède et 57 % d'entre eux dans le comté de Stockholm lorsque le lieu d'infection était connu. Un patient sans séjour dans le Norrland ni contact avec des animaux avait fait du vélo en milieu forestier dans la région de Stockholm [2].

Modes de transmission

La forme de la maladie suit le mode de transmission, et l'anamnèse est donc une clé diagnostique.

Les épidémies dépendent des moustiques et de la météo. Dans la Dalarna en 1981-2007, 94 % des 370 cas diagnostiqués sont survenus lors de sept épidémies estivales, et le modèle de prédiction reposait sur la présence prévue de moustiques en fin d'été [18]. Les épidémies de 2003, 2010, 2012, 2015 et 2019 ont été précédées de printemps plus humides que la normale [5]. Le typage génétique indique des sources ponctuelles dans l'environnement, avec des génotypes qui persistent pendant plusieurs années [19]. L'épidémie du Jämtland en 2010 a été causée par plusieurs clones présents simultanément, de sorte qu'une séquence identique ne prouve pas un lien épidémiologique direct [16].

Tableau clinique

Caractéristiques générales

La durée d'incubation est le plus souvent de 3-10 jours (2-10 jours dans d'autres synthèses suédoises) [1, 2]. La maladie débute par une forte fièvre, des céphalées et un malaise, puis des symptômes focaux apparaissent selon le mode de transmission [2]. Dans le Norrbotten, les patients ont consulté après une médiane de 4 jours, 70 % la première fois chez le médecin généraliste. La durée médiane de la fièvre était de 5 jours, 15,9 % ont été hospitalisés, et l'antibiothérapie a été débutée au jour 5 en médiane, mais le traitement approprié seulement au jour 7 [3].

Les six formes cliniques

Dans la série, 7,0 % des cas n'ont en outre pas pu être classés. Les pourcentages du tableau original totalisent plus de 100 % (102,9), ce qui correspond au tableau de la source elle-même [3]. Chez les 249 patients avec une forme ulcéroglandulaire ou glandulaire, la tuméfaction ganglionnaire siégeait aux membres inférieurs chez 63 %, à la tête et au cou chez 17 % et à l'aisselle ou au thorax chez 16 % [3]. La Dalarna en 2019 a donné une image plus nette : 268 des 326 cas (82 %) présentaient une forme ulcéroglandulaire, et l'information sur la forme manquait pour 58 [5].

Trois commentaires sur le tableau :

1. La forme ulcéroglandulaire ressemble souvent à une piqûre de moustique inflammatoire ou infectée. L'ulcère peut être discret, et le ganglion régional peut, sans traitement, grossir et se rompre [1, 2, 5].
2. Les formes typhoïdique et pulmonaire se recoupent. De nombreux patients classés comme typhoïdiques montrent à l'imagerie des infiltrats pulmonaires ou des adénopathies hilaires [1]. Widerström et al. préconisent les termes de tularémie respiratoire ou pneumonique et estiment que des cas ont été classés par le passé comme typhoïdiques [6].
3. Les formes oropharyngée et oculoglandulaire sont rares en Suède. En Norvège et ailleurs en Europe, la transmission hydrique est la voie principale, tandis que la forme oropharyngée est décrite comme très rare ici [1, 5]. Les deux formes peuvent conduire à de faux diagnostics de travail (infection virale, amygdalite, parotidite) et exigent que le médecin interroge sur les expositions [2].

Tularémie respiratoire

L'épidémie du Jämtland en 2010 a été une épidémie naturelle exceptionnellement importante de tularémie respiratoire de type B. Parmi 67 cas (81 % d'hommes, âge médian de 66 ans), 33 ont été hospitalisés, dont 10 avaient une bactériémie (culture de sang ou de liquide pleural) [6]. Les expositions indiquées étaient la proximité d'un campagnol ou de ses déjections (27 cas), le débroussaillage ou la tonte de pelouse (18) et la manipulation de bois (9) [6].

Tableau clinique et constatations :

• Début de type grippal suivi d'une toux sèche, souvent plus d'une semaine après la fièvre [6].
• Le scanner thoracique a montré des anomalies chez tous les patients examinés. Les constatations typiques étaient des consolidations sous-pleurales arrondies de 1-3 cm à contour diffus (parfois avec nécrose centrale), un élargissement modéré des ganglions médiastinaux et hilaires de 1-1,5 cm de petit axe (chez 94 % des patients hospitalisés ayant eu un scanner) et un épanchement pleural le plus souvent unilatéral (61 %) [6].
• Les patients âgés et les plus malades sont les plus gravement touchés. L'indice de Charlson ajusté sur l'âge prédisait la bactériémie (OR 2,7 par point, IC 95 % 1,35-5,41), et l'insuffisance cardiaque était associée à la bactériémie (risque relatif 4,5, IC 95 % 1,9-10,7) [6].
• La mortalité à 30 jours était de 1,5 % (1 sur 67). Le patient décédé était un homme de 78 ans avec une comorbidité importante, dont la ciprofloxacine n'a été débutée qu'au jour 11 après un traitement initial par des antibiotiques inefficaces [6].

Dans le Norrbotten, 12,2 % avaient une forme pulmonaire, et parmi ceux ayant eu un scanner, une malignité a été suspectée dans six cas (trois ont eu un TEP-scanner et un une biopsie pulmonaire), sans qu'aucune tumeur ne soit trouvée au suivi [3]. Des cas décrits dans Läkartidningen montrent que la tularémie pulmonaire peut être interprétée à tort comme un cancer du poumon et que la sérologie donne le bon diagnostic [20].

Examens de routine

Aucun examen de routine ne distingue la tularémie d'une autre infection. Dans le Norrbotten, la CRP était la plus élevée aux jours 7-9 après le début (médiane de 78 mg/L), les leucocytes étaient normaux chez 71 % et la procalcitonine était légèrement élevée (inférieure à 0,5 ng/mL chez 94 %). Une hématurie et une protéinurie sont survenues chez environ la moitié des 33 patients ayant fourni un échantillon d'urine [3]. Un taux de leucocytes normal et une CRP modérément élevée en cas de fièvre après une piqûre de moustique avec ulcère et ganglion ne plaident donc pas contre le diagnostic.

Complications et manifestations extracutanées

Bilan et diagnostic

Quand suspecter une tularémie ?

Suspecter une tularémie en cas de fièvre et d'au moins un des éléments suivants pendant la saison ou en zone endémique :

• ulcère ou trace de morsure avec lymphadénite régionale ne répondant pas à une bêtalactamine [2, 3] ;
• conjonctivite unilatérale avec adénite préauriculaire ;
• mal de gorge avec adénite cervicale douloureuse ne répondant pas à la pénicilline [2] ;
• pneumonie avec anomalies sous-pleurales, ganglions médiastinaux ou épanchement pleural, en particulier après tonte de pelouse, débroussaillage ou contact avec des rongeurs [6] ;
• fièvre prolongée inexpliquée sans foyer (fièvre d'origine inconnue) [1].

Questions sur les expositions : piqûres de moustique, piqûres de taon ou de tique, contact avec un lièvre ou des rongeurs, tonte de pelouse, fenaison et autres travaux agricoles, puits privé, séjour près de cours d'eau [1]. L'absence de séjour dans le Norrland ou de contact avec des animaux n'exclut pas le diagnostic [2].

Prélèvements et analyses de laboratoire

flowchart TD
A["Fièvre avec ulcère et lymphadénite,<br>adénite cervicale unilatérale, conjonctivite,<br>pneumonie ou fièvre inexpliquée<br>en saison ou en zone endémique"] --> B["Anamnèse des expositions<br>moustiques, lièvre, rongeurs,<br>tonte de pelouse, puits"]
B --> C["Prélever avant les antibiotiques<br>sérologie, PCR d'ulcère ou de<br>ganglion, hémoculture si malade"]
C --> D["Altération de l'état général, pneumonie<br>ou suspicion de sepsis ?"]
D -->|Oui| E["Hospitalisation, hémoculture<br>et traitement immédiat<br>sans attendre les résultats"]
D -->|Non| F["Traitement sur suspicion<br>clinique après<br>les prélèvements"]
E --> G["Informer le laboratoire<br>d'une suspicion de tularémie"]
F --> G
G --> H["Sérologie négative<br>pendant les 2 premières semaines ?"]
H -->|Oui| I["Répéter la sérologie après<br>2-3 semaines, une sérologie précoce<br>négative n'exclut pas"]
H -->|Non| J["Sérologie ou PCR positive<br>déclarer au smittskyddsläkare"]
I --> J

Figure : Bilan en cas de suspicion de tularémie. Le traitement est débuté sur la suspicion clinique après les prélèvements, car la sérologie est souvent négative au début de la maladie. L'évaluation repose sur la fiche de lutte contre les maladies transmissibles de la Smittskyddsläkarföreningen, la série du Norrbotten et la revue de Maurin [1, 3, 8].

Interprétation de la sérologie

La sérologie porte le diagnostic chez la plupart des patients [15]. Trois pièges :

1. Sérologie précoce négative. Dans une analyse rétrospective d'environ 15 100 échantillons de sérum à Umeå en 2010-2022, un second prélèvement existait pour environ 1 930 personnes, et environ un tiers de celles qui étaient séronégatives au premier prélèvement avaient fait une séroconversion [15].
2. Anticorps persistants. Dans un suivi de 19 patients après une tularémie ulcéroglandulaire, les IgM ont atteint leur maximum après un mois et les IgG après deux mois. Les deux ont ensuite diminué de façon linéaire. Les IgG restaient significativement au-dessus du seuil de l'analyse après douze mois, tandis que les IgM étaient redescendues au seuil après douze mois. Les personnes de 69 ans et plus avaient des titres plus bas. Des titres bas mais élevés ont donc une valeur diagnostique limitée et ne plaident pas pour une maladie en cours. Des études plus anciennes montrent que les IgG peuvent persister pendant des décennies [7].
3. Analyses et seuils différents. L'ELISA propre au laboratoire de référence d'Umeå exprime des titres relatifs, où 100-200 est la zone grise et plus de 200 est positif, et l'évaluation propre du laboratoire indique une sensibilité de 97,3 % et 98,3 % (IgG et IgM respectivement) et une spécificité de 100 % à 200 [7]. D'autres laboratoires et d'autres supports de connaissances régionaux utilisent d'autres échelles de titres [9]. Interpréter le résultat selon le modèle de réponse du laboratoire qui effectue l'analyse, et évaluer cliniquement et épidémiologiquement ensuite. Un test rapide régional (immunochromatographique) a été utilisé dans le Norrbotten, mais ses performances ne sont pas éclairées dans cette série. Des résultats faussement positifs ont toutefois été observés : un test rapide et une PCR parmi les cas exclus [3]. Confirmer donc par l'analyse du laboratoire de référence et, si le tableau reste flou, par un titre répété.

Définition de cas suédoise (2019) : cas confirmé en cas d'isolement de F. tularensis, de détection d'acide nucléique ou de réponse anticorps spécifique. Un cas probable suppose un tableau clinique compatible et un lien épidémiologique [5]. Consulter la définition de cas la plus récente de l'Agence suédoise de santé publique [1]. Voir aussi diagnostic moléculaire et sérologique, hémoculture et méthodes de culture, de coloration et d'identification.

Prélèvements en pratique

• Prélever du sérum avant le début des antibiotiques et prévoir un second prélèvement après 2-3 semaines [8].
• En cas d'ulcère : prélever le liquide d'ulcère pour PCR. En cas de tuméfaction ganglionnaire persistante : ponction à l'aiguille fine pour PCR et culture (trois aspirats étaient positifs en PCR et un en culture dans le Norrbotten, mais tous les aspirats n'ont pas été envoyés pour analyse) [3].
• En cas d'altération de l'état général : hémocultures. Un flacon aérobie positif peut être analysé par PCR [1].
• Écrire « tularémie suspectée » sur la demande. Cela protège le personnel du laboratoire et oriente la manipulation [1, 21].

Diagnostics différentiels

Les diagnostics différentiels suivent la forme de la maladie. Le tableau est une compilation propre. La revue de Läkartidningen présente les diagnostics différentiels par forme de la maladie [2], et le tableau est complété par la fiche de la Smittskyddsläkarföreningen [1], la série du Norrbotten [3] et des évaluations propres lorsque cela est indiqué.

Dans le Norrbotten, les diagnostics de travail initiaux les plus fréquents étaient une infection virale non spécifiée, une infection bactérienne cutanée et des tissus mous, une infection bactérienne des voies respiratoires, une infection à virus Puumala, une fièvre indifférenciée ou un sepsis, une infection urinaire, une méningite, un eczéma ou une urticaire, un événement thromboembolique et une maladie chirurgicale aiguë [3]. Des cas décrits dans Läkartidningen montrent des patients explorés pour une malignité avant que le bon diagnostic soit posé [2]. D'autres maladies à transmission vectorielle de la même saison sont décrites dans ectoparasites et maladies à transmission vectorielle, borréliose et maladie d'Ockelbo.

Traitement

Principes

• Le retard est l'un des plus importants facteurs de risque de complications. Un début tardif (plus de 2-3 semaines) est associé à l'échec thérapeutique, à la chronicité et au recours à la chirurgie, quelle que soit la classe d'antibiotique [4, 8]. Voir le tableau des données comparatives ci-dessous.
• Les bêtalactamines sont inefficaces. Les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes, les polymyxines, les glycopeptides et les sulfamides sont inefficaces bien que certains montrent une activité in vitro [4]. Lors de l'épidémie du Jämtland, aucun des patients ayant reçu uniquement une bêtalactamine n'a eu d'apyrexie, tandis que l'apyrexie est survenue lorsque les patients ont reçu un médicament actif [6]. La clindamycine ne semble pas non plus avoir d'effet [3]. Les antituberculeux et la plupart des macrolides sont le plus souvent considérés comme inefficaces [8].
• La gravité guide le choix. Aminoside en cas d'instabilité hémodynamique, de dysfonction d'organe, de besoin de support respiratoire ou de sepsis. Un traitement oral par fluoroquinolone ou doxycycline suffit dans les formes légères à modérées. Le traitement parentéral peut être relayé par voie orale lorsque le patient est apyrétique et cliniquement amélioré [4].
• Durée du traitement. La durée standard est de 10 jours pour une fluoroquinolone et un aminoside, et de 14-21 jours pour la doxycycline [4]. Une prolongation doit être envisagée en cas de fièvre persistante, d'abcès ou d'autres signes préoccupants [4].

Schéma thérapeutique

flowchart TD
A["Tularémie suspectée<br>ou confirmée"] --> B["Prélèvements faits avant<br>les antibiotiques"]
B --> C["Sepsis, circulation instable,<br>support respiratoire<br>ou défaillance d'organe ?"]
C -->|Oui| D["Gentamicine iv une fois<br>par jour, envisager l'ajout<br>de ciprofloxacine<br>ou de lévofloxacine"]
C -->|Non| E["Quinolone appropriée et<br>pas de contre-indication ?"]
E -->|Oui| H["Ciprofloxacine 500 mg x 2<br>po pendant 10 jours"]
E -->|Non| I["Doxycycline 100 mg x 2<br>ou 200 mg x 1 po pendant<br>14 jours, de préférence pas<br>en cas de début tardif"]
D --> J["Relais par voie orale<br>lorsque apyrétique et amélioré"]
J --> K["Contrôle après la fin de la cure :<br>fièvre ou ganglion persistant ?"]
H --> K
I --> K
K -->|Oui| L["Cure prolongée ou changement<br>de classe, ponction ou<br>chirurgie en cas de suppuration"]
K -->|Non| M["Arrêter le traitement"]

Figure : Schéma thérapeutique de la tularémie. Les doses suivent les fiches suédoises de lutte contre les maladies transmissibles et le CDC 2025. En cas d'hospitalisation sans sepsis, une fluoroquinolone (ciprofloxacine ou lévofloxacine) est un choix raisonnable selon les données suédoises de l'épidémie, avec ajout de gentamicine en cas de bactériémie ou de dégradation rapide (une synthèse des conseils du CDC et de la série du Jämtland) [1, 4, 6].

Tableau des posologies

Médicaments de réserve selon le CDC : streptomycine 1 g x 2 (enfants 15 mg/kg x 2, max 2 g/jour ; perte auditive irréversible, disponibilité limitée) et chloramphénicol 15 mg/kg x 4 iv (maximum 1 g par dose ; anémie aplasique, syndrome gris ; uniquement lorsque les autres alternatives sont épuisées) [4]. Les sources suédoises ne les mentionnent pas comme alternatives.

Données pour le choix entre fluoroquinolone et doxycycline

Il n'existe pas d'études randomisées. Les données sont des séries de cas et des cohortes rétrospectives avec des doses, des durées et des retards de traitement hétérogènes :

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Figure : Échec thérapeutique ou retraitement par classe d'antibiotique. Les définitions diffèrent selon les séries, le retard de traitement variait et les groupes sont petits, de sorte que les barres ne doivent pas être comparées d'une étude à l'autre.

Interprétation :

• Les résultats sont contradictoires. La doxycycline avait de moins bons résultats dans trois séries sur quatre mais de meilleurs dans la série française, où le CDC estime que le traitement retardé et des doses et durées différentes ont pu y contribuer. Une revue rapportée par le CDC estime que l'échec et la récidive sont plus souvent liés au siège de l'infection (infection de prothèse), à un délai avant traitement supérieur à 2-3 semaines et à des complications telles que la suppuration ganglionnaire qu'au choix de l'antibiotique [4].
• La doxycycline est bactériostatique et les fluoroquinolones sont bactéricides. Dans des modèles animaux (souris, macaques), la ciprofloxacine éliminait les bactéries de façon plus complète que la doxycycline, en particulier en cas de début retardé [4]. C'est la raison du conseil du CDC de choisir un traitement bactéricide lorsque le début a été retardé de plus de 2 semaines [4].
• Les données suédoises vont dans le même sens que les revues mais montrent aussi que les cures de doxycycline étaient souvent trop courtes. La série du Norrbotten a donné plus de retraitements après la doxycycline (p ajusté = 0,084, non significatif après correction), et la différence diminuait lorsque la dose et la durée étaient adéquates. Les constatations sont compatibles avec le fait que la doxycycline fonctionne lorsqu'elle est donnée à la bonne dose et suffisamment longtemps, mais l'étude manquait de puissance pour cette question [3].
• L'ordre entre les médicaments est un compromis entre le risque de résistance, les effets indésirables (voir ci-dessous) et la gravité de la maladie. Les restrictions de l'EMA pour les fluoroquinolones dans les infections légères plaident pour la doxycycline en cas de maladie précoce et légère, tandis que les sources suédoises recommandent la ciprofloxacine (évaluation propre) [1, 9, 22].

Différences entre les recommandations

Läkartidningen indique 10 jours pour les deux médicaments, tandis que la fiche de lutte contre les maladies transmissibles et le support de connaissances indiquent 14 jours pour la doxycycline. Utiliser la durée la plus longue pour la doxycycline, en accord avec les 14-21 jours du CDC (évaluation propre) [1, 2, 4, 9].

Maladie sévère

En cas d'instabilité hémodynamique, de dysfonction d'organe, de support respiratoire ou de sepsis, le CDC recommande un aminoside comme traitement initial en raison d'une plus grande expérience clinique, et l'association de deux classes (par exemple gentamicine plus ciprofloxacine ou doxycycline) peut être envisagée même si les preuves que l'association améliore l'évolution sont minimes [4].

Les données suédoises vont en partie dans une autre direction que la tradition américaine. Parmi 29 patients hospitalisés pour une tularémie respiratoire dans le Jämtland, 12 ont reçu uniquement de la ciprofloxacine ou de la lévofloxacine, 11 une fluoroquinolone associée à la doxycycline ou à la gentamicine et 6 uniquement de la doxycycline. La durée médiane de la fièvre après le début du médicament approprié était de 41 heures dans la maladie non bactériémique et de 115 heures dans la maladie bactériémique. Un patient sous doxycycline a rechuté après 15 jours et s'est amélioré sous ciprofloxacine [6]. Le groupe doxycycline avait en moyenne une comorbidité plus faible, de sorte que la comparaison est faussée par le choix des médecins [6]. Les auteurs concluent que la ciprofloxacine et la lévofloxacine semblent très efficaces dans la tularémie respiratoire sévère de type B [6]. La revue systématique du CDC n'a trouvé aucun décès parmi 11 patients atteints de tularémie pneumonique ayant reçu la gentamicine en monothérapie [4].

Une approche possible est la suivante : aminoside ou association en cas de choc septique, de bactériémie avec défaillance d'organe et de signes de dégradation rapide, tandis qu'un patient hospitalisé stable avec une maladie respiratoire peut être traité par une fluoroquinolone selon les données suédoises. Il s'agit d'une évaluation et non d'une recommandation. Voir sepsis, qSOFA et CURB-65 pour l'évaluation de la gravité.

En cas de pneumonie suspectée pendant la saison de la tularémie, un schéma comportant uniquement une bêtalactamine ne couvre pas la tularémie. La lévofloxacine a l'avantage de couvrir à la fois les bactéries respiratoires courantes et F. tularensis [4]. Voir pneumonie de l'adulte et pneumonie communautaire. Les médicaments inefficaces comprennent notamment la phénoxyméthylpénicilline, la benzylpénicilline, l'amoxicilline, le céfotaxime et la clindamycine [3, 4].

Échec thérapeutique, récidive et ganglions suppurés

L'échec thérapeutique et la récidive sont définis cliniquement comme l'absence d'amélioration ou la réapparition de symptômes après une amélioration initiale [8]. La fréquence varie selon les études (21,3 et 38,6 % dans deux séries citées) et est plus élevée en cas de traitement retardé [8]. L'échec est lié à :

• Un début tardif. Plus de 2-3 semaines est un puissant prédicteur [4, 8]. Le délai médian jusqu'au traitement approprié dans le Norrbotten était de 7 jours [3].
• Un traitement trop court ou une dose trop faible. Parmi les patients traités par ciprofloxacine et retraités, 25,9 % avaient reçu moins de 10 jours, et parmi les cas sous doxycycline avec reprise du traitement, 77 % avaient reçu moins de 14 jours [3].
• Le siège de l'infection et les complications. L'infection de prothèse et la lymphadénite suppurée sont des causes récurrentes d'échec thérapeutique [4].
• Un mauvais médicament. Bêtalactamine, clindamycine ou cure courte de doxycycline [3].

Mesures en cas de symptômes persistants après la fin de la cure :

1. Vérifier la dose, la durée et l'observance. Demander s'il y a eu un traitement antérieur par des médicaments inefficaces.
2. Envisager une échographie et une ponction du ganglion persistant pour PCR et culture. Une lymphadénopathie persistante après la première cure a été observée chez 6,7 % dans le Norrbotten ; 6 ganglions ont drainé spontanément, 6 ont été ponctionnés et 4 ont été drainés par incision [3].
3. Prolonger le traitement ou changer de classe (par exemple vers une classe bactéricide après la doxycycline). Dans un cas décrit dans Läkartidningen (forme oculoglandulaire avec ganglions suppurés près de la parotide et au cou), le traitement a été prolongé à trois semaines avec ajout d'un aminoside intraveineux pendant 10 jours, mais un ganglion suppuré de 5 x 6 cm a nécessité une évacuation chirurgicale [2].
4. Envisager la chirurgie. Dans la tularémie oropharyngée, l'excision était plus efficace que le drainage ou l'aspiration à l'aiguille pour prévenir les récidives dans une étude turque [8]. Voir incision et drainage d'abcès.
5. Évaluer si les symptômes persistants sont une réaction inflammatoire postinfectieuse plutôt qu'une infection active. La valeur clinique d'une antibiothérapie prolongée en cas de lymphadénite suppurée drainée n'est pas établie, et les auteurs de l'étude du Norrbotten appellent de leurs vœux une étude randomisée [3].

Effets indésirables et sécurité

• Fluoroquinolones, effets indésirables de longue durée : l'EMA en limite l'utilisation depuis 2019 en raison d'effets indésirables durables, invalidants et potentiellement permanents touchant les muscles, le squelette et le système nerveux. Les lésions tendineuses peuvent survenir en deux jours et le risque augmente fortement en cas de traitement concomitant par corticoïdes. Une prudence particulière s'impose chez les sujets âgés (plus de 60 ans), les insuffisants rénaux et les transplantés d'organe [22]. La ciprofloxacine n'a pas la tularémie parmi ses indications dans le résumé des caractéristiques du produit suédois selon la monographie, et aux États-Unis les fluoroquinolones n'ont pas d'indication approuvée pour la tularémie selon le CDC [4]. L'utilisation est donc hors AMM.
• Fluoroquinolones, autres mises en garde : allongement du QT et arythmie ventriculaire (éviter avec d'autres médicaments allongeant le QT ; la moxifloxacine donne environ deux fois plus de risque d'arythmie que la ciprofloxacine et la lévofloxacine selon le CDC), anévrisme et dissection aortiques, aggravation de la myasthénie, hypoglycémie et hyperglycémie (en particulier avec les antidiabétiques), effets indésirables sur le SNC et abaissement du seuil convulsif, et colite associée aux antibiotiques (Clostridioides difficile). Le risque de plusieurs de ces effets est plus élevé chez les sujets âgés, et les fluoroquinolones peuvent potentialiser l'effet de la warfarine [4]. La ciprofloxacine est contre-indiquée avec la tizanidine. Ne pas prendre de fluoroquinolone en même temps que du calcium, du magnésium, de l'aluminium, du fer, du zinc ou des antiacides, mais avec un intervalle selon la monographie [4].
• Éruption pendant le traitement : chez 12 enfants ayant reçu de la ciprofloxacine, le traitement a été interrompu chez deux (jours 3 et 7) en raison d'une éruption, et tous deux ont eu un nouveau pic de fièvre [24]. Dans le Norrbotten, 19 patients ont eu une éruption après le début des antibiotiques, ce qui n'est pas toujours une allergie médicamenteuse [3].
• Aminosides : la concentration du médicament et la fonction rénale sont contrôlées au moins pendant les premiers jours. La streptomycine comporte un risque plus élevé de perte auditive irréversible, et des réactions de type Jarisch-Herxheimer ont été décrites après le début de la streptomycine, de sorte que les patients avec une maladie disséminée doivent être surveillés après la première dose [4].
• Tétracyclines : œsophagite (à prendre avec un verre d'eau et en position verticale pendant 30 minutes ensuite). Le calcium, les antiacides et le fer peuvent réduire l'absorption, et la doxycycline peut potentialiser l'effet de la warfarine [4].

Situations particulières

Enfants. L'expérience suédoise repose sur 12 enfants (médiane de 4 ans, 1-10 ans) atteints de tularémie ulcéroglandulaire traités en ambulatoire par ciprofloxacine orale 15-20 mg/kg par jour en deux prises pendant 10-14 jours. Tous sont devenus apyrétiques en quatre jours, et aucun enfant n'a eu de complications. La concentration minimale inhibitrice pour sept isolats cultivés était de 0,03 mg/L [24]. Le risque d'arthropathie chez l'être humain a été jugé faible dans cette petite série (12 enfants) [24]. La ciprofloxacine chez l'enfant est hors AMM et prescrite après une évaluation individuelle. Des données suisses (15 enfants traités par ciprofloxacine et 5 par doxycycline) n'ont montré aucune différence [4]. Les enfants de 10-15 ans avaient souvent une éruption cutanée (54,5 %) [3]. Le CDC indique la gentamicine ou la ciprofloxacine comme premier choix chez le nouveau-né et la ciprofloxacine, la lévofloxacine, la gentamicine ou la doxycycline chez l'enfant dès l'âge de 1 mois [4]. Voir pneumonie de l'enfant.

Grossesse. Les données sont des rapports de cas avec un risque de biais inhérent. Une revue systématique de 52 cas n'a trouvé aucun décès maternel ; parmi 28 femmes traitées, une perte de grossesse et un décès fœtal ont été rapportés, et parmi 24 non traitées une perte et trois décès fœtaux, dont un cas avec la bactérie détectée dans le placenta et les tissus fœtaux [25]. Selon le résumé de la revue par le CDC, une perte de grossesse est survenue chez 16,7 % des femmes non traitées et 10,5 % des femmes traitées, et une ponction ou une excision ganglionnaire était nécessaire plus souvent chez celles qui n'avaient reçu que des médicaments inefficaces (80,0 contre 47,8 %) [4]. Le chiffre de 10,5 % ne peut pas être déduit de l'abstract de la revue (2 sur 28, 7,1 %), et le texte intégral n'a pas été vérifié. Une infection transplacentaire semble possible en cas d'infection non traitée [25]. Le CDC recommande la ciprofloxacine, la lévofloxacine ou la gentamicine ; la moxifloxacine, l'ofloxacine, l'amikacine, la tobramycine et la doxycycline peuvent être utilisées comme alternatives si les premiers choix font défaut, et la streptomycine est déconseillée en raison de l'ototoxicité fœtale irréversible [4]. En Suède, la doxycycline n'est pas donnée pendant la deuxième moitié de la grossesse selon la monographie, et les monographies de la ciprofloxacine et de la gentamicine indiquent des restrictions pendant la grossesse, de sorte que le choix est fait avec un infectiologue. En cas de maladie sévère, le CDC recommande la gentamicine en association avec la ciprofloxacine ou la lévofloxacine, par voie parentérale initialement car l'absorption et la motilité sont diminuées [4]. La clairance rénale augmente en fin de grossesse et peut nécessiter des administrations plus fréquentes [4].

Insuffisance rénale. Les aminosides et les fluoroquinolones sont adaptés à la fonction rénale, les aminosides avec dosage de la concentration [4]. Une maladie rénale augmente le risque d'effets indésirables persistants des fluoroquinolones [22]. La doxycycline ne nécessite selon la monographie aucun ajustement posologique et constitue une alternative pratique dans les formes légères. Voir posologie en cas d'insuffisance rénale et DFGe selon CKD-EPI.

Sujets âgés et immunodéprimés. Le CDC ne fait pas de différence de schéma mais souligne le risque d'interactions médicamenteuses [4]. Les sujets âgés et polypathologiques ont un risque plus élevé de bactériémie et de décès (voir tularémie respiratoire) [6]. L'immunosuppression était rare dans le Norrbotten (8 personnes), mais 4 d'entre elles ont été hospitalisées, une a eu une forme pulmonaire et 2 une septicémie [3].

Méningite et autres complications du SNC. Le CDC recommande la gentamicine avec la ciprofloxacine ou la lévofloxacine (ou bien gentamicine plus doxycycline) pendant au moins 10 jours avec un aminoside et 21 jours au total. Les fluoroquinolones ont une meilleure pénétration dans le SNC que les aminosides [4].

Forme oculoglandulaire et forme oropharyngée. Traitement systémique selon le tableau ci-dessus. La maladie oropharyngée a donné dans des séries turques une proportion élevée d'échecs thérapeutiques en cas de retard, 38 % au total, et la suppuration était fréquente [4, 8].

Suivi et pronostic

• Mortalité. Le type B donne une mortalité inférieure à 1 % dans le monde [4]. Les décès sont rares en Suède : selon Plymoth et al., seuls trois décès ont été rapportés dans le registre des causes de décès en 1997-2022 [3]. Les décès surviennent en règle générale dans la maladie respiratoire chez des sujets âgés ou malades [6].
• Durée de guérison. Sans antibiotiques, la guérison prend des semaines [2]. Après un traitement approprié, les enfants sont devenus apyrétiques en quatre jours et les adultes hospitalisés avec une maladie respiratoire après une médiane de 41 heures (non bactériémique) et 115 heures (bactériémique) respectivement [6, 24]. Une tuméfaction ganglionnaire persistante et la fatigue après l'infection ont été indiquées dans le Norrbotten comme motifs d'un nouveau traitement [3].
• Immunité. Durable, la réinfection est rare [7].
• Suivi (pratique). Prévoir une consultation de contrôle après la fin de la cure, vérifier la fièvre, le ganglion persistant et d'éventuelles nouvelles éruptions. Ne contrôler la sérologie que si le diagnostic est incertain, et refaire un prélèvement 2-3 semaines après le premier [8].

Lutte contre la transmission et prévention

• Déclaration. La tularémie est à déclaration obligatoire. La déclaration clinique est faite par le médecin traitant au smittskyddsläkare via SmiNet. La tularémie n'est pas classée comme maladie dangereuse pour la collectivité, de sorte que des règles de conduite ne peuvent pas être imposées [1]. Voir loi sur les maladies transmissibles (smittskyddslagen) : obligations du médecin.
• Recherche des sources de contamination. Anamnèse ciblée avec des questions sur les piqûres de moustique, de tique ou de taon, le contact avec des animaux (lièvre, rongeurs), la tonte de pelouse et la fenaison, le puits privé et le séjour près de cours d'eau [1].
• Isolement. La transmission interhumaine n'existe pas, et les mesures standard suffisent [1, 4].
• Information au patient et à son entourage en cas d'épidémie. Vêtements couvrants et répulsif anti-moustiques en forêt et sur le terrain, vêtements de protection et gants lors de la manipulation d'animaux morts avec une hygiène des mains rigoureuse ensuite, et protection respiratoire lors de travaux avec risque de poussière [1].
• Vaccin. Il n'existe pas de vaccin généralement disponible. Un vaccin sous licence à bactéries vivantes atténuées est utilisé de façon très limitée pour des personnes à risque d'infection particulier, par exemple certains personnels de laboratoire [1].
• Prophylaxie après exposition. Une prophylaxie de routine après une exposition naturelle n'est pas recommandée. Le CDC suggère qu'elle peut être envisagée après un contact direct avec un animal connu pour être infecté, en cas de manquement aux procédures de protection au laboratoire et après une piqûre accidentelle ou une morsure d'un animal infecté (ou bien surveillance de la fièvre) ; dans ce cas ciprofloxacine 500 mg x 2 po pendant 7 jours, lévofloxacine 500 mg x 1 po pendant 7 jours ou doxycycline 100 mg x 2 po pendant 10-14 jours (adultes) [4].
• Sécurité au laboratoire. Alerter le laboratoire en cas de suspicion, car la manipulation des cultures exige un laboratoire de sécurité [1, 21].
• Prévention non vaccinale. Les mesures contre les réservoirs animaux, vectoriels et hydriques sont jugées complexes et mal définies [26]. Les groupes à risque comprennent notamment les agriculteurs, les vétérinaires, les bouchers, les paysagistes et les chasseurs [8]. Voir aussi principes de prévention des infections.

Dissémination intentionnelle

La dose infectante est d'environ 10 organismes. L'OMS a estimé que la libération de 50 kg de F. tularensis aérosolisée sur une grande ville de 5 millions d'habitants entraînerait environ 250 000 malades et 19 000 décès [4]. En cas de suspicion de dissémination intentionnelle, le CDC recommande un traitement initial par deux classes de médicaments différentes jusqu'à ce que le profil de résistance soit connu [4]. Des grappes de tularémie pneumonique sans lien avec la tonte de pelouse, les rongeurs ou la saison doivent conduire à contacter le smittskyddsläkare (avis d'expert).

Disponibilité et pratique en Suède

• Le diagnostic (PCR, culture, sérologie) est disponible à l'Agence suédoise de santé publique (Folkhälsomyndigheten) et à l'hôpital universitaire de Norrland, qui est le laboratoire national de référence [2, 3].
• La ciprofloxacine n'a pas la tularémie parmi ses indications dans le résumé des caractéristiques du produit mais est le premier choix dans les supports de connaissances suédois [1, 6, 9]. La disponibilité et les résumés des caractéristiques du produit changent, il faut donc vérifier la situation actuelle auprès de l'Agence suédoise des produits médicaux (Läkemedelsverket) et dans FASS.
• La doxycycline est une alternative dans les formes légères et pour les patients chez qui une quinolone ne convient pas. Voir doxycycline pour la limite d'âge et les effets indésirables. Voir aussi antibiothérapie empirique et antibiotiques.
• Les routines locales de prélèvement et de traitement peuvent différer. Suivre l'unité de lutte contre les maladies transmissibles de la région.

Points controversés et lacunes des connaissances

• Doxycycline ou fluoroquinolone dans les formes légères. Les données sont contradictoires et observationnelles. Un début précoce semble plus important que le choix du médicament [3, 4, 8].
• Durée en cas de lymphadénite suppurée. On ne sait pas si une antibiothérapie prolongée aide lorsque le ganglion est drainé [3].
• Association en cas de maladie sévère. Les preuves en faveur de l'association par rapport à la monothérapie sont minimes [4].
• Interprétation de la sérologie. Les seuils diffèrent selon les analyses et des titres bas peuvent correspondre à des anticorps persistants [7].
• Différences de posologie. Ciprofloxacine 500 mg x 2 dans les sources suédoises contre 750 mg x 2 chez le CDC. Aucune étude comparative n'a été identifiée, et une étude randomisée fait défaut [1, 3, 4].

Sources

1. Smittskyddsläkarföreningen. Harpest (tularemi): läkarinformation. Smittskyddsblad 2022-04-08.
2. Othman L, Nederby Öhd J, Rydgård C, Glans H. Ökning av anmälda fall av tularemi i Region Stockholm. Läkartidningen 2025. PMID: 40791139
3. Plymoth M, Lundqvist R, Nystedt A et al. Targeting Tularemia: Clinical, Laboratory, and Treatment Outcomes From an 11-year Retrospective Observational Cohort in Northern Sweden. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38393822
4. Nelson CA, Meaney-Delman D, Fleck-Derderian S et al. Tularemia Antimicrobial Treatment and Prophylaxis: CDC Recommendations for Naturally Acquired Infections and Bioterrorism Response - United States, 2025. MMWR Recommendations and Reports 2025. PMID: 41026652
5. Dryselius R, Hjertqvist M, Mäkitalo S et al. Large outbreak of tularaemia, central Sweden, July to September 2019. Eurosurveillance 2019. PMID: 31640844
6. Widerström M, Mörtberg S, Magnusson M et al. Treatment Outcome of Severe Respiratory Type B Tularemia Using Fluoroquinolones. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38294118
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9. Region Stockholm. Tularemi (harpest). Akut internmedicin behandlingshandbok. Kunskapsstöd för vårdgivare. 2026.
10. Tärnvik A, Berglund L. Tularaemia. European Respiratory Journal 2003. PMID: 12608453
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