Posologie des médicaments en cas d'insuffisance rénale : pharmacocinétique et adaptation des doses

Résumé

Une altération de la fonction rénale peut augmenter l'exposition aux médicaments et à leurs métabolites actifs ou toxiques, mais elle peut aussi modifier le volume de distribution, la liaison aux protéines, l'activité des transporteurs et la clairance non rénale. L'adaptation posologique ne peut donc pas se réduire à un tableau fondé sur une valeur isolée de créatinine. La dose initiale dépend principalement du volume de distribution et doit souvent rester inchangée, en particulier lorsqu'un effet rapide est déterminant. La dose d'entretien dépend en revanche de la clairance totale et doit souvent être réduite par une dose plus faible, un intervalle d'administration plus long, ou les deux [1].

Dans la maladie rénale chronique stable, le DFG estimé (DFGe) rendu par le laboratoire peut habituellement servir de point de départ. Il convient toutefois de vérifier quelle méthode d'évaluation de la fonction rénale sous-tend les seuils posologiques du résumé des caractéristiques du produit (RCP). De nombreuses recommandations posologiques anciennes reposent sur la clairance de la créatinine selon Cockcroft-Gault, alors que l'évaluation clinique moderne de la fonction rénale repose sur CKD-EPI [2-4]. Lorsque le DFGe est exprimé en mL/min/1,73 m², la valeur doit être convertie en mL/min absolus en cas d'écart marqué de la taille corporelle. En cas de faible masse musculaire, d'amputation, de cachexie, d'obésité extrême ou d'effet médicamenteux inattendu, les estimations fondées sur la créatinine doivent être remises en question. La cystatine C, une équation combinant créatinine et cystatine C, la clairance de la créatinine mesurée ou le DFG mesuré peuvent alors fournir une meilleure base de décision [5-9].

En cas d'insuffisance rénale aiguë, la créatinine sérique évolue avec retard et les équations usuelles d'estimation du DFG ne sont pas fiables. La posologie doit alors être réévaluée de façon répétée en fonction de la tendance de la créatinine, de la diurèse, du bilan hydrique, de la réponse clinique et des concentrations médicamenteuses [10]. Au cours d'une maladie critique, on peut observer aussi bien une insuffisance rénale aiguë qu'une clairance rénale augmentée. Cette dernière est souvent définie par une clairance de la créatinine mesurée supérieure à 130 mL/min/1,73 m² et expose à un risque de sous-dosage des médicaments à élimination rénale [11].

En dialyse, la prescription doit tenir compte de la modalité de dialyse, de la durée de la séance, de la membrane, du débit sanguin, du débit de dialysat ou du débit d'effluent, de la fonction rénale résiduelle et du moment d'administration du médicament. Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, à forte variabilité pharmacocinétique ou utilisés dans une indication grave, un suivi thérapeutique pharmacologique doit être mis en œuvre lorsque la technique est disponible.

Importance clinique et champ de l'article

La maladie rénale chronique touche environ 8 à 16 % de la population adulte. Beaucoup de patients sont âgés, présentent plusieurs comorbidités et reçoivent de nombreux médicaments. La fonction rénale influence donc le traitement médicamenteux dans pratiquement toutes les spécialités [2].

Cet article décrit les principes de la posologie des médicaments systémiques chez l'adulte présentant :

• une maladie rénale chronique stable
• une insuffisance rénale aiguë
• une clairance rénale augmentée
• une hémodialyse intermittente
• une épuration extrarénale continue
• une dialyse péritonéale

Cet article ne remplace ni l'information produit spécifique du médicament, ni les recommandations locales d'antibiothérapie, ni l'avis d'un pharmacologue. Pour un médicament donné, les données posologiques doivent être vérifiées dans le RCP en vigueur et, en dialyse ou en réanimation, dans une source qui précise la modalité de traitement concernée. Le RCP suédois peut utiliser d'autres seuils de fonction rénale que les référentiels internationaux. La méthode explicitement indiquée dans le RCP doit donc être identifiée avant de modifier la dose.

Modifications pharmacocinétiques en cas d'insuffisance rénale

Élimination rénale

L'élimination rénale des médicaments comprend la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire active et la réabsorption tubulaire. Un médicament librement filtré mais également sécrété activement peut avoir une clairance rénale supérieure au DFG. Une substance soumise à une réabsorption tubulaire importante peut avoir une clairance rénale inférieure au DFG. Une adaptation posologique fondée uniquement sur le DFG peut donc être imprécise [3].

Le risque d'accumulation cliniquement significative est maximal lorsque :

• une grande partie de la dose est excrétée inchangée dans les urines
• des métabolites actifs ou toxiques sont éliminés par voie rénale
• la marge thérapeutique est étroite
• le traitement se poursuit pendant plusieurs demi-vies
• la fonction rénale se détériore rapidement
• le patient reçoit simultanément d'autres médicaments de toxicité similaire

Les médicaments qui nécessitent souvent une attention particulière comprennent de nombreuses bêtalactamines, les aminosides, la vancomycine, la digoxine, le lithium, le méthotrexate, la gabapentine, la prégabaline, le lévétiracétam, certains opioïdes, certains antidiabétiques et plusieurs anticoagulants [2,4].

Clairance, demi-vie et état d'équilibre

La clairance totale peut être décrite de façon simplifiée comme la somme des clairances rénale, hépatique et autres :

$$Cl_{total} = Cl_{rénal} + Cl_{non\text{-}rénal}$$

La demi-vie d'élimination est déterminée par le volume de distribution et la clairance totale :

$$t_{1/2} = \frac{0,693 \times V_d}{Cl}$$

Lorsque la clairance diminue et que le volume de distribution est inchangé, la demi-vie s'allonge. En administration répétée, il faut normalement environ quatre à cinq demi-vies pour atteindre une nouvelle concentration d'équilibre. La même cinétique s'applique à l'élimination après l'arrêt du traitement. Un médicament qui s'accumule en cas d'insuffisance rénale peut donc entraîner une toxicité tardive alors même que les premières doses ont été bien tolérées [1].

Volume de distribution

Le volume de distribution influence surtout la dose initiale et la concentration plasmatique maximale. En cas d'insuffisance rénale et de maladie critique, le volume de distribution peut augmenter du fait :

• d'une rétention hydrique et d'œdèmes périphériques
• d'une ascite ou d'un épanchement pleural
• d'une fuite capillaire au cours du sepsis
• d'un remplissage vasculaire important
• d'une hypoalbuminémie
• de circuits extracorporels

Pour les médicaments hydrophiles, une augmentation du volume de distribution peut abaisser la concentration plasmatique initiale. Une dose initiale réduite au seul motif d'un DFGe bas peut alors entraîner une exposition précoce insuffisante. Ce point est particulièrement important dans le sepsis, la méningite, l'endocardite, l'état de mal épileptique et les autres situations où l'atteinte rapide de la cible est déterminante [1].

Liaison aux protéines

Seule la fraction libre du médicament peut habituellement être filtrée par le glomérule, traverser les membranes biologiques et exercer un effet pharmacologique. Les toxines urémiques, l'hypoalbuminémie et une structure modifiée de l'albumine peuvent diminuer la liaison aux protéines. Les conséquences possibles sont :

• une fraction libre plus importante et un effet pharmacologique plus marqué
• un volume de distribution plus grand
• une plus grande accessibilité à la dialyse
• une modification de la concentration plasmatique totale sans modification correspondante de la concentration libre

Pour les médicaments fortement liés aux protéines, une concentration totale basse peut donc être trompeuse. Lorsque le dosage est disponible, la mesure de la concentration libre doit être envisagée, notamment en cas d'hypoalbuminémie marquée, d'urémie avancée ou de toxicité inattendue.

Élimination non rénale et métabolites

La maladie rénale chronique et l'urémie peuvent affecter les enzymes du cytochrome P450 et les transporteurs de médicaments au niveau hépatique et intestinal. Les substances urémiques peuvent inhiber l'activité enzymatique, modifier l'expression génique et altérer la captation ou l'excrétion par les protéines de transport. La pharmacocinétique des médicaments considérés comme principalement hépatiques peut donc devenir moins prévisible [12].

Des effets similaires ont été décrits dans l'insuffisance rénale aiguë, mais les études chez l'homme sont rares. L'insuffisance rénale aiguë peut en outre réduire l'élimination des métabolites excrétés par voie rénale. Un exemple clinique important est l'accumulation des métabolites de la morphine, susceptible d'entraîner une sédation prolongée et une dépression respiratoire. Même des médicaments qui ne nécessitent pas de réduction de dose nette après une administration unique peuvent ainsi devoir être remplacés ou espacés en cas de traitement répété [13].

Évaluer la fonction rénale en vue de la posologie

Partir de la bonne question clinique

L'évaluation de la fonction rénale pour la posologie diffère en partie de celle utilisée pour le diagnostic et le pronostic de la maladie rénale chronique. Dans la maladie rénale chronique, on utilise le DFG classé de G1 à G5 et l'albuminurie classée de A1 à A3. L'albuminurie a une importance pronostique mais n'indique pas en elle-même la vitesse d'élimination d'un médicament. Pour la posologie, les éléments essentiels sont la capacité de filtration actuelle, sa stabilité et les voies d'élimination du médicament [2].

Les catégories de DFG sont cliniquement utiles mais ne doivent pas se substituer automatiquement aux seuils posologiques étudiés pour le médicament concerné.

DFGe fondé sur la créatinine

Le DFGe CKD-EPI fondé sur la créatinine constitue une estimation de première intention raisonnable lorsque la fonction rénale est stable et la composition corporelle habituelle. La créatinine dépend toutefois de sa production, de sa distribution et de sa sécrétion tubulaire, et pas seulement de la filtration.

Le DFGe fondé sur la créatinine peut surestimer la fonction rénale en cas :

• d'âge avancé et de fragilité
• de sarcopénie ou d'immobilisation
• d'amputation
• de maladie neuromusculaire
• de maladie critique prolongée
• d'hépatopathie avancée
• de cachexie ou de dénutrition

Il peut sous-estimer la fonction rénale chez les personnes ayant une masse musculaire très importante ou un apport élevé en créatine ou en viande cuite. Les médicaments qui inhibent la sécrétion tubulaire de la créatinine peuvent augmenter la créatinine sérique sans diminution réelle du DFG.

Cockcroft-Gault

De nombreuses études d'enregistrement anciennes et de nombreux RCP utilisent la clairance de la créatinine calculée selon Cockcroft-Gault. Avec une créatinine sérique exprimée en µmol/L, la forme classique peut s'écrire :

$$CrCl_{homme} = \frac{(140 - âge) \times poids \times 1,23}{S\text{-}créatinine}$$

$$CrCl_{femme} = \frac{(140 - âge) \times poids \times 1,04}{S\text{-}créatinine}$$

Le résultat est exprimé en mL/min. L'équation a été établie avec des méthodes de dosage de la créatinine anciennes et elle est sensible au poids corporel retenu. Le poids réel peut donner une estimation déraisonnablement élevée en cas d'obésité, tandis que le poids idéal peut sous-estimer la fonction chez certains patients. La formule de Cockcroft-Gault ne doit donc pas être considérée comme une mesure directe ni comme généralement supérieure à CKD-EPI. Son intérêt principal se situe lorsque les seuils posologiques étudiés pour le médicament reposent explicitement sur cette méthode [3-5].

DFG indexé et DFG absolu

Le DFGe du laboratoire est habituellement indexé à une surface corporelle de 1,73 m². La clairance des médicaments dépend en revanche de la fonction rénale absolue du patient. Si la taille corporelle s'écarte nettement de la moyenne, le DFGe absolu peut être calculé :

$$DFGe_{absolu} = DFGe_{indexé} \times \frac{surface\ corporelle}{1,73}$$

Exemple : un DFGe indexé de 40 mL/min/1,73 m² et une surface corporelle de 2,25 m² correspondent à un DFGe absolu d'environ 52 mL/min.

Si le même patient a une surface corporelle de 1,35 m², le DFGe absolu est d'environ 31 mL/min. Cette différence peut faire passer le patient au-dessus ou au-dessous d'un seuil posologique important. En cas d'obésité, la désindexation est physiologiquement justifiée, mais les données pharmacocinétiques spécifiques des médicaments sont limitées [8]. En cas d'obésité extrême, CKD-EPI ou MDRD désindexé peuvent être utilisés en complément, mais l'incertitude doit être documentée et une méthode cohérente doit être employée tout au long du parcours de soins [9].

Cystatine C

La cystatine C est moins influencée que la créatinine par la masse musculaire. Le DFGe combinant créatinine et cystatine C est souvent plus précis qu'une équation fondée sur un seul marqueur. Une revue systématique de 28 études, portant sur 16 médicaments et 3 455 participants, a montré que dans la plupart des études, le DFGe fondé sur la cystatine C prédisait la clairance ou la concentration du médicament au moins aussi bien que les méthodes fondées sur la créatinine. Les données d'évolution clinique étaient en revanche limitées [6].

La cystatine C doit être envisagée en particulier en cas :

• de masse musculaire faible ou inhabituellement élevée
• d'amputation
• de fragilité ou de cachexie
• de cirrhose
• d'immobilisation prolongée
• de discordance importante entre la valeur de créatinine et le tableau clinique
• de posologie proche d'un seuil critique de fonction rénale
• de médicament à marge thérapeutique étroite

La cystatine C n'est pas un marqueur parfait. Sa concentration peut être influencée notamment par les glucocorticoïdes, la fonction thyroïdienne, l'inflammation et la masse grasse. Si le DFGe fondé sur la créatinine et celui fondé sur la cystatine C diffèrent fortement, cet écart ne doit pas être masqué en retenant sans esprit critique la valeur la plus élevée. Chez des patients hospitalisés recevant des anticoagulants, 31 à 52 % ont été reclassés dans une catégorie de dose inférieure lorsque la cystatine C était utilisée à la place des estimations fondées sur la créatinine [7].

Clairance de la créatinine mesurée et DFG mesuré

La clairance de la créatinine mesurée sur recueil urinaire peut être utile lorsque :

• la fonction rénale est difficile à estimer
• une clairance rénale augmentée est suspectée
• la composition corporelle du patient est extrême
• le médicament a une marge thérapeutique étroite
• différentes méthodes d'estimation donnent des résultats différents de façon cliniquement significative

La clairance de la créatinine est calculée à partir de la concentration urinaire de créatinine, du volume urinaire, de la durée du recueil et de la créatininémie plasmatique concomitante :

$$CrCl = \frac{U_{créatinine} \times débit\ urinaire}{P_{créatinine}}$$

Un recueil sur 8 à 24 heures peut être utilisé. La méthode est faussée par un recueil urinaire incomplet et surestime normalement le DFG du fait de la sécrétion tubulaire de créatinine. Elle n'est pas utilisable en cas d'anurie.

Le DFG mesuré au moyen d'un marqueur de filtration exogène, par exemple l'iohexol, est plus coûteux en ressources mais peut se justifier avant l'administration de médicaments à haut risque de toxicité dont la posologie est directement guidée par le DFG, par exemple certains cytotoxiques.

Adaptation posologique en pratique

Démarche par étapes

flowchart TD
A["Identifier les médicaments à<br>élimination rénale ou à métabolites"] --> B["Déterminer si la fonction rénale<br>est stable ou dynamique"]
B -->|"Stable"| C["Choisir la mesure de la fonction rénale<br>selon le RCP et le patient"]
B -->|"Dynamique"| D["Utiliser tendance de la créatinine, diurèse,<br>bilan hydrique et réévaluations répétées"]
C --> E["Vérifier taille corporelle,<br>masse musculaire et seuils posologiques"]
D --> F["Évaluer insuffisance rénale aiguë,<br>clairance augmentée et dialyse"]
E --> G["Déterminer la dose initiale selon<br>volume de distribution et cible"]
F --> G
G --> H["Adapter la dose d'entretien à la clairance<br>totale et extracorporelle"]
H --> I["Suivre effet, toxicité,<br>concentration et fonction rénale"]
I --> J["Réévaluer à chaque changement<br>clinique ou technique pertinent"]

Dose initiale

La dose initiale est déterminée avant tout par la concentration cible souhaitée et le volume de distribution :

$$Dose\ initiale = \frac{concentration\ cible \times V_d}{biodisponibilité}$$

En administration intraveineuse, la biodisponibilité est égale à 1. Une clairance rénale diminuée ne constitue pas en soi un motif de réduction de la dose initiale. En cas d'œdèmes, de sepsis ou de remplissage vasculaire important, la dose initiale des médicaments hydrophiles peut au contraire devoir être normale ou plus élevée afin d'atteindre rapidement une concentration thérapeutique [1].

Des exceptions peuvent concerner les médicaments pour lesquels un pic initial élevé comporte un risque immédiat de toxicité, ou ceux pour lesquels le volume de distribution et la sensibilité pharmacodynamique sont tous deux modifiés. La décision doit alors être spécifique du médicament.

Dose d'entretien

La dose d'entretien est déterminée par la concentration cible et la clairance totale :

$$Débit\ d'administration = \frac{concentration\ cible \times Cl}{biodisponibilité}$$

Le débit d'administration peut être réduit par :

1. une dose plus faible avec un intervalle inchangé
2. une dose inchangée avec un intervalle allongé
3. une dose plus faible et un intervalle allongé
4. une perfusion continue ou prolongée lorsque la pharmacodynamie le justifie

Si l'effet du médicament dépend du temps passé au-dessus d'une certaine concentration, comme pour de nombreuses bêtalactamines, il est souvent préférable de conserver la fréquence d'administration et de réduire chaque dose ou de recourir à une perfusion prolongée. Si l'effet dépend du pic de concentration, comme pour les aminosides, une dose unique relativement élevée avec un intervalle d'administration allongé peut être plus appropriée [14].

Une réduction proportionnelle simplifiée peut être utilisée lorsque la clairance rénale représente une fraction connue de la clairance totale et que la composante non rénale est supposée inchangée :

$$Facteur\ de\ correction = (1 - f_e) + f_e \times \frac{fonction\ rénale_{patient}}{fonction\ rénale_{normale}}$$

Ici, $f_e$ est la fraction normalement excrétée par voie rénale. La méthode est une approximation et devient incertaine lorsque des métabolites actifs, un métabolisme saturable, une liaison protéique modifiée ou une clairance hépatique altérée par l'urémie jouent un rôle.

Choisir la molécule, pas seulement la dose

Un changement de molécule est parfois plus sûr qu'une réduction de dose complexe. Envisager une alternative lorsque :

• un métabolite actif ou toxique s'accumule
• aucun dosage des concentrations n'est disponible malgré une marge thérapeutique étroite
• la fonction rénale varie rapidement
• le médicament est difficilement dialysable en cas de surdosage
• plusieurs médicaments associés ont des effets additifs sédatifs, hémorragiques ou proarythmiques
• le bénéfice attendu est faible

Éviter un médicament inapproprié est souvent plus important que d'en ajuster finement la dose.

Insuffisance rénale aiguë et maladie critique

La créatinine sérique évolue avec retard

Les équations usuelles d'estimation du DFG supposent une production de créatinine à peu près stable et un équilibre entre production et élimination. En cas de chute rapide du DFG, la créatinine sérique peut encore être basse pendant les premières 24 heures. Le DFGe calculé peut alors surestimer fortement la fonction rénale réelle. Pendant la phase de récupération, l'inverse peut se produire, car la créatinine reste élevée malgré l'amélioration de la filtration [10].

En cas d'insuffisance rénale aiguë, les éléments suivants doivent être suivis :

• le sens et la vitesse d'évolution de la créatinine
• la diurèse horaire et la diurèse des 24 heures
• le bilan hydrique et les variations de poids
• l'hémodynamique et le traitement vasoactif
• l'horaire des dernières doses médicamenteuses
• l'effet clinique et la toxicité
• les concentrations médicamenteuses disponibles
• l'initiation, l'interruption ou la modification de l'épuration extrarénale

Le DFGe cinétique peut apporter une information complémentaire, mais il ne dispose pas de seuils posologiques validés spécifiques pour la plupart des médicaments. Il ne doit donc pas servir de base unique à la prescription.

Traitement précoce des infections graves

Dans le sepsis avec insuffisance rénale aiguë, le volume de distribution peut être augmenté alors que la clairance est incertaine. Une réduction trop précoce et trop marquée des doses d'antibiotiques peut entraîner une exposition insuffisante pendant la phase la plus critique du traitement. La dose initiale doit habituellement être fondée sur la taille corporelle actuelle et le volume de distribution, puis la dose d'entretien doit être réévaluée précocement [15,16].

Clairance rénale augmentée

La clairance rénale augmentée s'observe surtout chez des patients de réanimation jeunes, souvent de sexe masculin, atteints de traumatisme, de sepsis, de brûlure ou de lésion neurologique. Sa prévalence varie entre 14 et 80 % selon la population et la définition. Un critère fréquent est une clairance de la créatinine mesurée supérieure à 130 mL/min/1,73 m² [11].

La créatinine sérique peut être normale ou basse et les formules d'estimation sous-estiment souvent l'augmentation réelle de la clairance. Il faut évoquer ce phénomène devant des concentrations médicamenteuses anormalement basses ou une absence d'efficacité du traitement chez un patient hyperdynamique. Il convient si possible de le confirmer par un recueil urinaire de 8 à 24 heures. Sinon, les antibiotiques à élimination rénale, le lévétiracétam et certains anticoagulants risquent d'être sous-dosés.

Posologie en dialyse

Qu'est-ce qui détermine si un médicament est éliminé par dialyse ?

L'élimination extracorporelle est maximale pour les médicaments présentant :

• une faible masse moléculaire
• un faible volume de distribution
• une faible liaison aux protéines
• une hydrosolubilité élevée
• une faible clairance propre de l'organisme
• un transfert rapide des tissus vers le plasma

La technique de dialyse est également déterminante. Les membranes à haut flux éliminent davantage de molécules de taille moyenne que les anciennes membranes à bas flux. La diffusion dépend principalement du gradient de concentration, du débit de dialysat et des propriétés de la membrane. La convection dépend du débit d'ultrafiltration et du coefficient de tamisage [15].

Un médicament ayant un grand volume de distribution peut être éliminé de façon inefficace malgré une clairance élevée du sang traversant le filtre, car seule une faible part de la quantité totale présente dans l'organisme se trouve dans le compartiment intravasculaire.

Hémodialyse intermittente

En hémodialyse intermittente, la clairance des médicaments varie fortement entre les périodes de dialyse et l'intervalle entre les séances. La prescription doit donc préciser :

• la dose les jours de dialyse
• la dose les jours sans dialyse
• si la dose doit être administrée avant, pendant ou après la dialyse
• si une dose de supplémentation est nécessaire
• la conduite à tenir pour l'intervalle plus long du week-end

Pour les médicaments dialysables, l'administration après la fin de la séance est souvent pratique. Certains antibiotiques intraveineux peuvent être administrés après chaque séance d'hémodialyse à haut flux, ce qui peut éviter un cathéter veineux supplémentaire, mais les données reposent souvent sur des études pharmacocinétiques et de petites cohortes cliniques [17].

La fonction rénale résiduelle ne doit pas être négligée. Un patient conservant une diurèse résiduelle significative peut avoir une clairance totale plus élevée qu'un patient anurique soumis au même programme de dialyse.

Épuration extrarénale continue

En épuration extrarénale continue, la clairance est influencée par :

• la modalité : hémofiltration, hémodialyse ou hémodiafiltration
• le débit d'effluent réellement délivré
• la prédilution ou la postdilution
• le type et l'ancienneté du filtre
• les interruptions liées aux transports, à la coagulation du circuit ou aux interventions
• la fonction résiduelle du patient
• l'adsorption sur le filtre
• la fraction libre et le volume de distribution du médicament

Le traitement prescrit peut différer sensiblement du traitement délivré. La posologie doit donc reposer sur le débit d'effluent réel et la durée effective du traitement. Des études de simulation suggèrent que de nombreux schémas antibiotiques établis permettent d'atteindre les cibles de façon satisfaisante pour des débits d'effluent de 20 et 35 mL/kg/heure respectivement, mais ces résultats ne peuvent être généralisés à tous les médicaments ni à tous les patients [18].

Le traitement continu peut entraîner une clairance médicamenteuse importante même chez un patient anurique. Les doses prévues pour une insuffisance rénale non suppléée ne doivent donc pas être utilisées automatiquement. Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, les concentrations doivent être mesurées lorsque cela est possible [19].

Dialyse péritonéale

La dialyse péritonéale entraîne habituellement une clairance systémique des médicaments plus faible que l'hémodialyse, mais cette clairance varie selon le nombre d'échanges, le volume de dialysat, le temps de stase, la fonction résiduelle et la présence d'une péritonite. En cas de péritonite, l'administration intrapéritonéale peut être indiquée pour certains antibiotiques. La dialyse péritonéale automatisée avec des temps de stase nocturnes courts peut entraîner une exposition différente de celle de la dialyse péritonéale continue ambulatoire. Les recommandations spécifiques de chaque molécule doivent donc être suivies et ne doivent pas être extrapolées directement à partir de l'hémodialyse.

Suivi thérapeutique pharmacologique

Le suivi thérapeutique pharmacologique est particulièrement utile lorsque l'incertitude pharmacocinétique et le risque clinique sont tous deux importants.

Envisager le dosage des concentrations en cas :

• de marge thérapeutique étroite
• de fonction rénale aiguë ou rapidement variable
• de dialyse ou d'autre traitement extracorporel
• de taille corporelle extrême
• d'hypoalbuminémie marquée
• de toxicité inattendue
• d'efficacité thérapeutique insuffisante
• d'interaction suspectée
• de traitement prolongé avec risque d'accumulation

L'interprétation exige de connaître l'heure du prélèvement par rapport à la dose et à la dialyse, de savoir si la concentration correspond à un pic, à une concentration résiduelle ou à un prélèvement aléatoire, et si le laboratoire mesure la concentration totale ou libre.

La vancomycine illustre l'intérêt d'un suivi fondé sur l'exposition. Une méta-analyse a montré qu'un rapport ASC/CMI d'au moins 400 environ était associé à moins d'échecs thérapeutiques, tandis qu'une ASC d'environ 600 ou plus était associée à un risque accru d'insuffisance rénale aiguë [20]. Une méta-analyse ultérieure portant sur 4 231 patients a retrouvé une incidence plus faible d'insuffisance rénale aiguë associée à la vancomycine avec une posologie guidée par l'ASC qu'avec une posologie guidée uniquement par la concentration résiduelle, odds ratio 0,625, mais le niveau de certitude des données était faible en raison d'études majoritairement rétrospectives [21].

La concentration ne constitue toutefois pas un objectif thérapeutique en soi. Elle doit être interprétée conjointement avec la réponse clinique, la microbiologie, les fonctions d'organe et la toxicité.

Suivi et revue de la médication

L'adaptation posologique est un processus continu. Une dose correcte à l'admission peut être inappropriée deux jours plus tard. Une réévaluation doit être effectuée en cas :

• de modification de la créatinine ou de la diurèse
• de variation importante du bilan hydrique ou du poids
• d'initiation ou d'arrêt de la dialyse
• de changement de modalité ou d'intensité de dialyse
• d'introduction ou d'arrêt d'un médicament interagissant
• de transfert de la réanimation vers un service d'hospitalisation conventionnelle
• d'amélioration de la fonction rénale après une insuffisance rénale aiguë
• de sortie vers le domicile ou vers un établissement d'hébergement

Chez les patients âgés, une créatinine sérique normale peut coexister avec un DFG nettement diminué en raison d'une faible masse musculaire. Une posologie inadaptée est une cause importante d'hospitalisation liée aux médicaments dans cette population [22]. Une revue structurée de la médication doit donc porter sur l'indication, l'élimination rénale, les métabolites, la méthode d'évaluation de la fonction rénale utilisée, l'intervalle d'administration, les interactions, la sensibilité pharmacodynamique et la possibilité d'arrêt du traitement.

Documenter la décision posologique

Le dossier médical doit préciser :

• la valeur de fonction rénale utilisée
• l'équation ou la méthode de mesure utilisée
• si la valeur est indexée ou absolue
• le poids du patient et une éventuelle composition corporelle atypique
• si la fonction rénale est jugée stable
• la modalité et le programme de dialyse en cours
• le dosage des concentrations prévu
• la date de la prochaine réévaluation

Cela réduit le risque que le prescripteur suivant utilise une autre méthode ou poursuive une dose temporairement réduite après la récupération de la fonction rénale.

Pièges fréquents

Sources

1. Roberts DM et al. Clinical Pharmacokinetics in Kidney Disease: Application to Rational Design of Dosing Regimens. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2018. PMID: 30042221
2. Chen TK et al. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA 2019. PMID: 31573641
3. Verbeeck RK, Musuamba FT. Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with renal dysfunction. European Journal of Clinical Pharmacology 2009. PMID: 19543887
4. Vondracek SF et al. Principles of Kidney Pharmacotherapy for the Nephrologist: Core Curriculum 2021. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 34275659
5. Hart LA, Anderson GD. Methods of Estimating Kidney Function for Drug Dosing in Special Populations. Clinical Pharmacokinetics 2018. PMID: 29357102
6. Barreto EF et al. Prediction of the Renal Elimination of Drugs With Cystatin C vs Creatinine: A Systematic Review. Mayo Clinic Proceedings 2019. PMID: 30713050
7. Wang CH et al. Creatinine Versus Cystatin C: Differing Estimates of Renal Function in Hospitalized Veterans Receiving Anticoagulants. Journal of General Internal Medicine 2018. PMID: 29855865
8. Chang AR et al. Kidney Function in Obesity: Challenges in Indexing and Estimation. Advances in Chronic Kidney Disease 2018. PMID: 29499884
9. Erstad BL, Nix DE. Assessment of Kidney Function in Patients With Extreme Obesity: A Narrative Review. Annals of Pharmacotherapy 2021. PMID: 32567362
10. Behal ML et al. Medication Management in the Critically Ill Patient with Acute Kidney Injury. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2023. PMID: 36723347
11. Mahmoud SH, Shen C. Augmented Renal Clearance in Critical Illness: An Important Consideration in Drug Dosing. Pharmaceutics 2017. PMID: 28926966
12. Yeung CK et al. Effects of chronic kidney disease and uremia on hepatic drug metabolism and transport. Kidney International 2014. PMID: 24132209
13. Vilay AM et al. Clinical review: Drug metabolism and nonrenal clearance in acute kidney injury. Critical Care 2008. PMID: 19040780
14. Eyler RF, Shvets K. Clinical Pharmacology of Antibiotics. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2019. PMID: 30862698
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