Insulinothérapie euglycémique à haute dose (HIET) : posologie

Contexte clinique

L'insulinothérapie euglycémique à haute dose (HIET) est un traitement antidotique spécifique du choc cardiogénique provoqué par une intoxication aux inhibiteurs calciques ou aux bêtabloquants. Le besoin d'un instrument posologique structuré tient à ce que les doses sont une à deux puissances de dix supérieures à celles utilisées dans le diabète, à ce que la titration se fait sur l'hémodynamique et non sur la glycémie, et à ce que le traitement exige un apport glucosé simultané et un contrôle du potassium pour ne pas nuire. Les mesures conventionnelles comme l'atropine, le glucagon et les sels de calcium échouent souvent dans les intoxications graves, et les catécholamines peuvent aggraver la perfusion en augmentant la postcharge et la consommation myocardique d'oxygène d'un cœur déjà déprimé [1]. Les trois principaux mécanismes de l'HIET sont l'augmentation de l'inotropisme, l'augmentation du transport intracellulaire de glucose vers le myocarde défaillant et une vasodilatation périphérique qui abaisse la postcharge [1].

Calcul de l'insulinothérapie euglycémique à haute dose

Le calculateur détermine deux composantes : un bolus intraveineux et une perfusion continue, tous deux d'insuline ordinaire.

$$\text{Bolus} = 1 \text{ UI/kg d'insuline ordinaire IV}$$

$$\text{Perfusion} = \text{poids corporel (kg)} \times \text{débit de perfusion (UI/kg/h)}$$

Le débit de perfusion se choisit parmi des paliers fixes : 0,5, 1, 2, 5 ou 10 UI/kg/h, 10 UI/kg/h étant la dose maximale. Débuter à 0,5 à 1 UI/kg/h et augmenter selon la réponse hémodynamique. La dose du bolus est constante, quel que soit le débit de perfusion retenu.

Le schéma posologique provient d'une synthèse de données expérimentales et d'expérience clinique publiée en 2011, ayant recherché la littérature de 1975 à 2010 et retenu 72 articles pertinents sur 485 résultats [1]. Le matériel était constitué de modèles animaux et d'observations et séries de cas humains, non d'essais cliniques contrôlés. À l'origine, une dose de départ prudente de 0,5 UI/kg en bolus suivie de 0,5 à 1 UI/kg/h était recommandée, mais avec l'expérience clinique accumulée et l'appui des études animales, la recommandation est passée à 1 UI/kg en bolus suivi d'une perfusion de 1 à 10 UI/kg/h [1]. Dans des observations publiées, des bolus allant jusqu'à 10 UI/kg et des perfusions jusqu'à 22 UI/kg/h ont été administrés avec de bons résultats et peu d'effets indésirables [1].

Interprétation en pratique

L'HIET n'est pas un instrument à bandes de risque au sens traditionnel, mais un algorithme de titration où le palier posologique dépend de la réponse hémodynamique du patient. Les paliers fixes du calculateur correspondent à la pratique clinique décrite dans les consensus d'experts et les séries de cas.

L'effet inotrope est retardé de 15 à 60 minutes après le début [1]. Cela implique de ne pas décider d'une augmentation trop tôt, mais aussi de débuter l'HIET précocement et non en dernier recours, une fois les autres mesures en échec. Une perfusion de glucose concomitante est obligatoire dès le début, et la glycémie doit être contrôlée toutes les 15 à 30 minutes au début. Le potassium se déplace dans le compartiment intracellulaire et doit être substitué.

Validation et performance

Il n'existe aucun essai clinique contrôlé de l'HIET chez l'homme [1, 3]. Les preuves reposent sur des modèles animaux, des observations, des séries de cas et quelques études observationnelles. Une revue systématique de 2014 n'a identifié que trois études observationnelles humaines de l'HIET dans l'intoxication aux inhibiteurs calciques, dont deux comparaient différents schémas d'HIET et une comparait l'HIET aux vasopresseurs [3]. Toutes montraient une amélioration hémodynamique, et les études animales montraient un avantage de survie par rapport au calcium, au glucagon, à l'adrénaline et à la vasopressine [1, 3]. Le niveau de preuve a été jugé faible dans tous les cas [3].

La plus grande expérience clinique publiée est une revue structurée de dossiers d'un centre antipoison américain, portant sur 199 patients ayant reçu une HIET (définie par une perfusion d'au moins 0,5 UI/kg/h) pour une intoxication par bêtabloquant ou inhibiteur calcique entre 2007 et 2016 [4]. L'âge médian était de 48 ans, 44 pour cent étaient intoxiqués par un bêtabloquant, 33 pour cent par un inhibiteur calcique et 23 pour cent par les deux. La pression artérielle systolique la plus basse était en médiane de 70 mmHg. La dose médiane de bolus était de 1 UI/kg et la perfusion de départ médiane de 1 UI/kg/h, avec une perfusion maximale médiane de 8 UI/kg/h. Un arrêt cardiaque est survenu chez 21 pour cent et la mortalité était de 16 pour cent [4]. L'étude ne comportait pas de groupe témoin, si bien que ce chiffre de mortalité ne peut pas être interprété comme un effet du traitement.

Une revue de la littérature de 2018, portant sur les séries de cas publiées, a rapporté un taux de succès de 80,4 à 100 pour cent, défini par une amélioration hémodynamique ou la survie [5]. Les définitions du succès variaient toutefois d'une étude à l'autre, et le matériel est dominé par des observations, avec le biais de publication qui leur est propre.

Limites

L'HIET s'applique au choc cardiogénique lié à une intoxication par inhibiteur calcique ou bêtabloquant. Rien ne prouve que le principe soit efficace dans d'autres cardiomyopathies d'origine toxique, et le calculateur ne doit pas être utilisé pour d'autres intoxications.

Les effets indésirables principaux sont l'hypoglycémie et l'hypokaliémie. Dans la plus grande série de cas, une hypokaliémie est survenue chez 29 pour cent et une hypoglycémie chez 31 pour cent des patients [4]. L'hypoglycémie était plus fréquente lorsque la perfusion de glucose était moins concentrée : 50 pour cent des patients recevant une concentration de glucose de 10 pour cent ou moins ont développé une hypoglycémie, contre 30 pour cent à 20 pour cent ou plus [4]. La surveillance glycémique doit se poursuivre jusqu'à 24 heures après l'arrêt de l'HIET, l'insulinémie restant élevée [1]. La baisse du potassium reflète un transfert intracellulaire et non une perte totale de l'organisme, mais elle exige néanmoins une substitution pour éviter les arythmies.

Une autre limite est que l'intervalle posologique de 0,5 à 10 UI/kg/h repose sur un consensus d'experts et des séries de cas, non sur des études de recherche de dose [2]. Le consensus d'experts de 2017 recommande explicitement que les doses allant jusqu'à 10 UI/kg/h ne soient utilisées que chez les patients ne répondant pas au traitement de première intention, et que le niveau de preuve de toutes les mesures dans l'intoxication aux inhibiteurs calciques est très faible [2].

Le calculateur ne traite pas séparément la posologie pédiatrique, mais le principe posologique est le même chez l'enfant. Son application exige toutefois un avis du centre antipoison.

Sources

1. Engebretsen KM et al. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(4):277-83. PMID: 21563902
2. St-Onge M et al. Experts Consensus Recommendations for the Management of Calcium Channel Blocker Poisoning in Adults. Crit Care Med. 2017;45(3):e306-e315. PMID: 27749343
3. St-Onge M et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(9):926-44. PMID: 25283255
4. Cole JB et al. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med. 2018;36(10):1817-1824. PMID: 29452919
5. Krenz JR, Kaakeh Y. An Overview of Hyperinsulinemic-Euglycemic Therapy in Calcium Channel Blocker and β-blocker Overdose. Pharmacotherapy. 2018;38(11):1130-1142. PMID: 30141827