Règle HERDOO2 pour l'arrêt des anticoagulants après une MTEV non provoquée

Contexte clinique

Décider de la durée de l'anticoagulation après une première thromboembolie veineuse (MTEV) non provoquée est l'un des arbitrages les plus difficiles de la médecine des thromboses. Le risque de récidive après l'arrêt du traitement est important : jusqu'à 10 % la première année et environ 30 % à huit ans [1]. Dans le même temps, la poursuite de l'anticoagulation réduit le risque de récidive de 80 à 90 %, mais au prix d'un risque annuel d'hémorragie majeure d'environ 1,3 % chez les patients ayant déjà mené le traitement initial sans complication hémorragique [1]. L'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a proposé qu'il soit sûr d'arrêter l'anticoagulation lorsque le risque de récidive est inférieur à 5 % la première année, avec une borne supérieure de l'intervalle de confiance ne dépassant pas 8 % [1].

La règle HERDOO2 a été élaborée pour identifier le sous-groupe de patientes dont le risque de récidive est assez faible pour justifier l'arrêt du traitement. Une constatation centrale du travail de dérivation est qu'aucun sous-groupe d'hommes n'a pu être identifié comme étant à faible risque, raison pour laquelle la règle a été limitée aux femmes [1].

Calcul de la règle HERDOO2

La règle comporte quatre variables dichotomiques, valant chacune un point :

$$\text{HERDOO2} = \text{Signes post-thrombotiques} + \text{D-dimère} + \text{IMC} + \text{Âge}$$

où :

• Signes post-thrombotiques : hyperpigmentation, œdème ou rougeur de l'une ou l'autre jambe (Oui = 1, Non = 0)
• D-dimère : $\geq 250,\mu\text{g/L}$ mesuré sous anticoagulation en cours (Oui = 1, Non = 0)
• IMC : $\geq 30,\text{kg/m}^2$ (Oui = 1, Non = 0)
• Âge : $\geq 65$ ans (Oui = 1, Non = 0)

Un score de 0 à 1 classe la patiente à faible risque ; un score de 2 ou plus la classe à haut risque.

La dérivation a eu lieu dans l'étude REVERSE I et la validation prospective dans REVERSE II, étude de cohorte multinationale menée dans 44 centres de soins secondaires et tertiaires de sept pays [1]. Au total, 2 785 participants ayant présenté une première MTEV non provoquée (thrombose veineuse profonde proximale ou embolie pulmonaire) et ayant reçu 5 à 12 mois d'anticoagulation ont été inclus. Parmi eux, 1 213 étaient des femmes, dont 631 (51,3 %) classées à faible risque selon HERDOO2. La MTEV index était définie comme non provoquée en l'absence de facteur provoquant majeur (fracture de jambe, plâtre, immobilisation >3 jours, chirurgie majeure dans les 3 mois, cancer dans les 5 ans). Une MTEV associée à des facteurs de risque faibles, comme un voyage, les œstrogènes ou une chirurgie mineure, était comptée comme non provoquée [1].

Le D-dimère était dosé par la technique VIDAS (bioMérieux) au seuil de 250 µg/L, soit la moitié du seuil diagnostique habituel d'exclusion. Le prélèvement se faisait sous anticoagulation : à n'importe quel moment pour les antivitamines K, au pic d'effet pour les anticoagulants oraux directs (AOD) (dabigatran 4 à 8 heures, apixaban/rivaroxaban/édoxaban 2 à 6 heures après la prise) [1].

Interprétation en pratique

Dans REVERSE II, le groupe à faible risque satisfaisait au critère de l'ISTH : le risque de récidive était de 3,0 % par patient-année avec une borne supérieure de l'intervalle de confiance à 4,8 %, nettement sous le seuil de 5 % [1]. Parmi les patientes à haut risque ayant malgré tout arrêté le traitement, le risque de récidive était de 8,1 % par patient-année, contre 1,6 % chez celles qui ont poursuivi l'anticoagulation [1].

Il importe de noter que la règle est une règle d'arbitrage et non une règle absolue. La décision doit être prise en dialogue avec la patiente, en tenant compte du risque hémorragique, de ses préférences et de facteurs pratiques comme l'observance.

Validation et performance

REVERSE II constitue la seule validation prospective de HERDOO2 et est en même temps l'étude qui fonde son usage clinique [1]. L'étude a été conçue comme une étude de cohorte de prise en charge : les femmes à faible risque arrêtaient l'anticoagulation selon le protocole, tandis que la conduite chez les patientes à haut risque et chez les hommes était laissée à l'appréciation des cliniciens. Toutes les récidives ont été adjudiquées de façon indépendante et en aveugle par deux médecins [1].

Deux revues systématiques ont examiné les modèles pronostiques de récidive de MTEV. Ensor et al. (2016) ont identifié trois modèles (HERDOO2, le modèle de prédiction de Vienne et le DASH) et ont trouvé que HERDOO2 comportait plusieurs faiblesses méthodologiques dans sa dérivation, et que tous les modèles présentaient au moins un risque modéré de biais et nécessitaient une validation externe indépendante [2]. De Winter et al. (2021) ont trouvé que les modèles de récidive de MTEV se comportaient globalement de façon faible à modérée en validation externe, avec des statistiques c comprises entre 0,39 et 0,66 (une étude rapportant 0,83), et que toutes les études sauf trois présentaient un risque élevé de biais. La revue notait toutefois que les études d'impact suggèrent que HERDOO2 et le modèle de Vienne peuvent identifier des patients à faible risque, mais concluait que les résultats ne soutiennent pas un usage de routine en pratique clinique pour mettre en balance risque de récidive et risque hémorragique [3].

Une question cruciale de mise en œuvre concerne la technique de dosage du D-dimère. Rodger et al. (2018) ont testé quatre techniques commerciales alternatives (Innovance, HemosIL, Tina-quant et Liatest) face à VIDAS, à des seuils équivalents. La concordance était mauvaise pour toutes, avec des valeurs de kappa comprises entre 0,30 et 0,38, et la conclusion était que ces techniques ne doivent pas être utilisées dans la règle HERDOO2 en raison d'un classement erroné inacceptable des femmes en groupe à haut ou à faible risque [4]. La règle est donc en pratique liée à une méthode de dosage précise.

Limites

HERDOO2 ne vaut que pour les femmes ayant présenté une première MTEV non provoquée. Les hommes ont un risque de récidive plus élevé et aucun sous-groupe à faible risque n'a pu être identifié ; ils sont donc traités comme des patients à haut risque, quel que soit le score [1].

La règle ne vaut pas après une MTEV provoquée ni en présence d'un facteur de risque majeur persistant. Les patients suivants étaient exclus de REVERSE II et la règle ne doit pas leur être appliquée : patients atteints d'un cancer, porteurs d'une thrombophilie à haut risque connue (déficit en protéine S, en protéine C ou en antithrombine, syndrome des antiphospholipides, facteur V Leiden ou mutation du gène de la prothrombine à l'état homozygote), porteurs d'une prothèse valvulaire mécanique, en fibrillation atriale, porteurs d'un filtre cave, MTEV associée à la grossesse, ainsi que les patientes chez qui un traitement œstrogénique est prévu [1].

L'absence de validation externe indépendante est une limite importante. REVERSE II a été menée par la même équipe de recherche que celle qui a dérivé la règle, et aucune autre équipe n'a validé HERDOO2 de façon prospective dans une cohorte distincte. Les revues systématiques soulignent que c'est là une faiblesse méthodologique [2, 3].

La dépendance au dosage du D-dimère constitue un goulet d'étranglement pratique. Comme seule la technique VIDAS au seuil de 250 µg/L a été validée, et que les autres techniques ont montré une mauvaise concordance [4], la règle ne peut pas être appliquée dans les laboratoires utilisant d'autres méthodes sans risque de classement erroné. Cela en limite la diffusion, en particulier hors des grands hôpitaux.

Enfin, la règle repose sur un unique dosage de D-dimère sous anticoagulation en cours. Si la patiente a déjà arrêté le traitement au moment de l'évaluation, le D-dimère ne peut pas être interprété selon la règle, le seuil ayant été validé pour un prélèvement sous anticoagulation active.

Sources

1. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356:j1065. PMID: 28314711
2. Ensor J, Riley RD, Moore D et al. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open 2016;6:e011190. PMID: 27154483
3. de Winter MA, van Es N, Büller HR et al. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal. Thromb Res 2021;199:85-96. PMID: 33485094
4. Rodger MA, Le Gal G, Langlois NJ et al. "HERDOO2" clinical decision rule to guide duration of anticoagulation in women with unprovoked venous thromboembolism. Can I use any d-Dimer? Thromb Res 2018;169:82-86. PMID: 30031290