Risque d'insuffisance rénale aiguë associée au cisplatine (CP-AKI)

Contexte clinique

Le cisplatine est l'un des cytostatiques les plus utilisés en oncologie, avec des indications couvrant le cancer urothélial, le cancer bronchique non à petites cellules, les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures, le mésothéliome et les tumeurs germinales. La néphrotoxicité est le principal effet indésirable limitant la dose et peut survenir dès la première administration. Une insuffisance rénale aiguë sévère associée au cisplatine (CP-AKI) augmente le risque de toxicités extrarénales, peut rendre impossible la poursuite du cisplatine et est fortement associée à une survie raccourcie [1].

Les modèles de risque antérieurs de CP-AKI étaient limités par des cohortes de petite taille, des définitions généreuses de l'insuffisance rénale aiguë (par exemple une élévation de la créatinine de 0,3 mg/dL) et l'absence de validation externe [1]. Le besoin clinique portait sur un outil identifiant, avant la première dose, les patients à haut risque d'insuffisance rénale aiguë sévère (KDIGO stade 2 ou 3), afin d'individualiser la surveillance et l'hydratation.

Calcul du risque de CP-AKI

Le score est la somme de neuf variables, toutes disponibles dans le bilan biologique de routine et l'anamnèse avant la première dose de cisplatine :

$$\text{Risque CP-AKI} = P_{\text{âge}} + P_{\text{HTA}} + P_{\text{diabète}} + P_{\text{tabac}} + P_{\text{dose}} + P_{\text{Hb}} + P_{\text{GB}} + P_{\text{albumine}} + P_{\text{Mg}}$$

où chaque $P$ correspond aux points de la variable selon les catégories suivantes :

Le score total s'étend de 0 à 22,5. L'attribution des points a été dérivée en divisant les odds ratios d'un modèle de régression logistique multivariable par le plus petit odds ratio du modèle, après quoi les variables continues ont été catégorisées selon des valeurs seuils cliniquement pertinentes [1].

La cohorte de dérivation comprenait 11 766 patients adultes ayant reçu leur première dose intraveineuse de cisplatine au Memorial Sloan Kettering Cancer Center entre 2006 et 2022. L'âge médian était de 59 ans (IQR 50–67). Le critère de jugement, la CP-AKI, était défini par un doublement de la créatininémie ou le recours à la dialyse dans les 14 jours suivant la première dose, correspondant au stade KDIGO 2 ou 3. L'incidence était de 5,2 % dans la cohorte de dérivation [1].

Interprétation en pratique

Le score total répartit les patients en quatre bandes de risque. Le tableau indique ce que chaque bande implique en termes de conduite.

Dans la cohorte de validation, les patients de la catégorie de risque la plus élevée avaient des odds de CP-AKI multipliés par 17,87 (IC 95 % 10,56–29,60) par rapport à ceux de la catégorie la plus basse [1]. Dans la cohorte de dérivation, le chiffre correspondant était de 24,00 (IC 95 % 13,49–42,78) [1].

Le score doit être interprété comme une aide à la décision sur l'intensité de la surveillance et la stratégie d'hydratation, et non comme une décision automatique d'administrer ou d'éviter le cisplatine. Le choix entre cisplatine et cytostatique alternatif dépend avant tout du type tumoral et des objectifs du traitement.

Validation et performance

La cohorte de validation externe comprenait 12 951 patients issus de cinq autres grands centres universitaires américains de cancérologie (Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, MD Anderson Cancer Center, University of Colorado et Northwell Health), recrutés sur la même période. L'âge médian était de 60 ans (IQR 50–67). L'incidence de CP-AKI était plus basse dans la cohorte de validation, 3,3 %, ce qui reflète vraisemblablement des différences de population et de pratiques d'hydratation entre centres [1].

Le modèle multivariable principal (qui incluait la créatininémie et les plaquettes en plus des neuf variables du score simplifié) avait une statistique C de 0,75 [1]. Le score de risque simplifié présentait une augmentation monotone du risque de CP-AKI d'une catégorie à l'autre dans la cohorte de dérivation comme dans celle de validation, ce qui témoigne d'un bon calibrage des groupes de risque [1].

Le modèle a été comparé à trois modèles publiés antérieurement (Bhat et al., de Jongh et al. et Motwani et al.), dont la statistique C se situait entre 0,60 et 0,68. Le nouveau modèle était supérieur à chacun d'eux (DeLong P < 0,001 pour chaque comparaison) [1]. Une explication importante est que les modèles antérieurs utilisaient des définitions nettement plus généreuses de l'insuffisance rénale aiguë. Motwani et al. définissaient par exemple l'insuffisance rénale aiguë par une élévation de la créatinine de 0,3 mg/dL, ce qui capte aussi des atteintes rénales légères et cliniquement moins pertinentes [2]. Bhat et al. ont étudié 233 patients atteints de carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures et identifié l'origine afro-américaine comme facteur de risque, variable qui ne figure pas dans le score actuel [3].

L'analyse par courbe de décision (decision curve analysis) a montré que le modèle principal comme le score simplifié apportaient un bénéfice clinique net sur un large éventail de seuils, comparés au fait de traiter tout le monde ou personne [1].

Limites

Le score s'applique à la première dose de cisplatine intraveineux. Le risque lors des cycles suivants peut être différent, et l'outil n'a pas été validé pour ces cycles ultérieurs.

Les six centres de l'étude étaient tous de grands centres universitaires américains de cancérologie. La population peut différer de celle traitée dans d'autres contextes de soins, en particulier hors des États-Unis. La performance du modèle dans des populations non américaines n'a pas été étudiée.

Le score n'inclut ni la créatininémie ni le DFG estimé, bien que ces variables aient été des prédicteurs significatifs dans le modèle principal. C'était un choix délibéré pour garder l'outil simple et applicable en clinique, mais cela implique que des patients dont la fonction rénale est altérée à l'inclusion peuvent obtenir un score faussement bas si leur atteinte rénale n'est pas captée par les autres variables [1].

La dose de cisplatine est exprimée en milligrammes absolus et non par mètre carré de surface corporelle. Cela peut faire qu'une dose faible chez un patient de grande surface corporelle donne un score plus bas que justifié, et inversement.

L'outil n'est pas conçu pour les patients pédiatriques. Les patients en insuffisance rénale terminale étaient exclus de la cohorte de dérivation.

La sévérité de la CP-AKI est fortement liée à la survie : le hazard ratio ajusté pour la survie à 90 jours était de 4,63 (IC 95 % 3,56–6,02) pour une CP-AKI de stade KDIGO 3 par rapport à l'absence de CP-AKI [1]. Cela souligne l'importance d'identifier les patients à haut risque, mais le score en lui-même ne prédit pas la mortalité, seulement le risque d'atteinte rénale.

Place en pratique clinique

Il n'existe pas de référentiel national recommandant spécifiquement l'usage du score de risque de CP-AKI. Les modalités d'hydratation lors d'un traitement par cisplatine varient d'un centre à l'autre, mais l'hydratation par NaCl isotonique est recommandée partout, et une supplémentation en magnésium est administrée en routine dans de nombreux services. Deux revues systématiques soutiennent une hydratation courte (2–4 L sur 4–5 heures) plutôt qu'une hydratation prolongée, avec ajout de mannitol pour les doses plus élevées et supplémentation en magnésium quel que soit le niveau de risque [4, 5]. Le score de risque de CP-AKI peut servir à identifier les patients susceptibles de nécessiter une hydratation intensifiée ou une surveillance plus rapprochée que le protocole standard, mais il ne remplace pas les protocoles d'hydratation locaux.

Sources

1. Gupta S, Glezerman IG, Hirsch JS et al. Derivation and external validation of a simple risk score for predicting severe acute kidney injury after intravenous cisplatin: cohort study. BMJ 2024;384:e077169. PMID: 38538012
2. Motwani SS, McMahon GM, Humphreys BD et al. Development and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury After the First Course of Cisplatin. J Clin Oncol 2018;36(7):682–688. PMID: 29320311
3. Bhat ZY, Cadnapaphornchai P, Ginsburg K et al. Understanding the Risk Factors and Long-Term Consequences of Cisplatin-Associated Acute Kidney Injury: An Observational Cohort Study. PLoS One 2015;10(11):e0142225. PMID: 26556481
4. Crona DJ, Faso A, Nishijima TF et al. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Oncologist 2017;22(5):609–619. PMID: 28438887
5. Sikking C, Niggebrugge-Mentink KL, van der Sman ASE et al. Hydration Methods for Cisplatin Containing Chemotherapy: A Systematic Review. Oncologist 2024;29(4):e173–e186. PMID: 37995306