Sarcoïdose pulmonaire : diagnostic et traitement

Résumé

La sarcoïdose pulmonaire est une maladie granulomateuse systémique dans laquelle les poumons et les ganglions lymphatiques intrathoraciques sont atteints chez environ 90 % des patients. Le diagnostic repose sur trois éléments : un tableau clinique et radiologique compatible, une inflammation granulomateuse non nécrosante démontrée histologiquement lorsqu'une biopsie est nécessaire, et l'exclusion raisonnable d'une infection, d'une exposition, d'une néoplasie et d'autres maladies granulomateuses [1]. On observe typiquement des adénopathies hilaires et médiastinales bilatérales symétriques ainsi que des micronodules à distribution périlymphatique, surtout dans les champs pulmonaires supérieurs et moyens. La tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) est plus sensible que la radiographie thoracique et doit être réalisée en cas de présentation atypique, d'anomalies parenchymateuses, d'altération fonctionnelle ou de suspicion de complications [2].

Une biopsie n'est pas toujours nécessaire dans le syndrome de Löfgren classique et peut parfois être évitée en cas d'adénopathie hilaire bilatérale isolée et typique, après discussion multidisciplinaire. Lorsqu'un prélèvement tissulaire est requis, il convient de choisir le site le plus sûr et le plus accessible. En cas d'adénopathie intrathoracique, la ponction transbronchique à l'aiguille guidée par échoendoscopie bronchique (EBUS) est la méthode de première intention, avec une sensibilité poolée d'environ 84 % et une spécificité proche de 100 % dans des populations cliniquement non sélectionnées [3]. Les granulomes ne sont pas spécifiques de la sarcoïdose. Les prélèvements pour mycobactéries et champignons doivent être orientés par l'épidémiologie, l'imagerie et le projet d'immunosuppression.

Tous les patients ne nécessitent pas de traitement. L'abstention thérapeutique avec surveillance est appropriée en cas de maladie asymptomatique ou peu symptomatique, stable, sans atteinte d'organe menaçante. Le traitement est justifié par un risque de lésion d'organe permanente, une dégradation progressive de la fonction respiratoire ou un retentissement net sur les symptômes et la qualité de vie [4]. La prednisolone est le traitement de première intention établi, habituellement à 20 mg par jour, suivie d'une décroissance progressive guidée par la clinique et la fonction respiratoire. Le méthotrexate est l'épargneur cortisonique le plus utilisé. Un essai randomisé publié en 2025 a montré que le méthotrexate en traitement initial n'était pas inférieur à la prednisone sur la variation de la capacité vitale forcée (CVF) à 24 semaines, mais avec un effet plus lent et un profil d'effets indésirables différent [5]. Ces résultats pourraient modifier la pratique future, mais la prednisolone reste le traitement initial le plus établi et le choix du méthotrexate en monothérapie de première intention doit, pour l'instant, être individualisé.

En cas d'échec thérapeutique, il faut exclure une infection, une hypertension pulmonaire, des bronchectasies, une aspergillose, une embolie pulmonaire, une erreur diagnostique et une fibrose irréversible avant d'intensifier l'immunosuppression. La fibrose en elle-même ne répond pas à l'immunosuppression. Une inflammation granulomateuse active peut en revanche coexister avec la fibrose. L'hypertension pulmonaire et la fibrose étendue sont les principaux facteurs pronostiques défavorables [6].

Contexte et épidémiologie

La sarcoïdose est une maladie multisystémique caractérisée par des granulomes bien formés composés de macrophages épithélioïdes, de cellules géantes multinucléées et de lymphocytes environnants. La maladie peut toucher tous les organes, mais une atteinte intrathoracique est présente chez environ 90 % des patients. La peau, les yeux, les ganglions lymphatiques périphériques, le foie, la rate et les articulations sont des localisations extrapulmonaires fréquentes [7].

L'incidence varie fortement selon les régions géographiques et les populations. Les synthèses rapportent environ 2,3 à 11 cas pour 100 000 habitants par an, tandis que la prévalence varie de quelques cas à plus de 100 pour 100 000. La maladie est particulièrement fréquente en Scandinavie et chez les personnes d'origine africaine. Environ 70 % des patients tombent malades entre 25 et 40 ans, mais les femmes présentent également un second pic d'incidence après 50 ans [7]. Dans les cohortes américaines, les patients noirs ont en moyenne un début plus précoce, davantage d'organes atteints et des manifestations pulmonaires plus sévères que les patients blancs. Des facteurs génétiques, des expositions, les conditions socio-économiques et des différences d'accès aux soins contribuent probablement à cette variabilité [8].

Environ deux tiers des patients présentent une rémission spontanée en 12 à 36 mois. Une forme chronique s'observe chez environ 10 à 30 % des patients, tandis qu'une sarcoïdose pulmonaire fibrosante se développe chez environ 10 à 20 % [7,9]. La plupart des décès liés à la sarcoïdose pulmonaire surviennent dans le groupe fibrosant et sont liés à l'insuffisance respiratoire, à l'hypertension pulmonaire, à une infection ou à une hémoptysie sur aspergillome [9].

Physiopathologie utile à la prise en charge

La maladie résulterait du déclenchement, par un ou plusieurs antigènes peu dégradables, d'une réponse immunitaire à médiation cellulaire excessive chez un individu génétiquement prédisposé. Les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques activent surtout les lymphocytes T CD4 positifs. L'interféron gamma, l'interleukine 2 et le TNF alpha contribuent au recrutement d'autres cellules inflammatoires et à la persistance des granulomes [10].

Ce mécanisme explique l'efficacité des glucocorticoïdes, des antimétabolites et des anti-TNF. Il explique aussi pourquoi un granulome bien formé n'est pas diagnostique de sarcoïdose. Des réactions similaires s'observent dans la tuberculose, les infections à mycobactéries non tuberculeuses, les infections fongiques, la bérylliose chronique, la pneumopathie d'hypersensibilité, les réactions médicamenteuses et les néoplasies.

La fibrose peut faire suite à une inflammation granulomateuse prolongée, mais la sarcoïdose fibrosante n'est probablement pas uniquement un stade tardif et linéaire de l'inflammation active. La fibrose peut progresser malgré une faible activité granulomateuse et ne répond alors pas à une immunosuppression renforcée. La prise en charge doit donc distinguer l'inflammation accessible au traitement, les lésions structurales irréversibles et les complications de la fibrose [9].

Tableau clinique

Symptômes respiratoires et généraux

La sarcoïdose pulmonaire peut être découverte fortuitement, mais des symptômes respiratoires sont présents au diagnostic chez environ 30 à 50 % des patients. Les plus fréquents sont :

• toux sèche
• dyspnée d'effort
• oppression ou douleur thoracique non spécifique
• sifflements en cas d'atteinte bronchique ou des petites voies aériennes
• diminution de la capacité physique

La toux est rapportée chez environ 27 à 53 % et la dyspnée chez 18 à 51 % des patients des cohortes publiées [7]. L'auscultation peut être normale malgré des anomalies radiologiques étendues. Les crépitants inspiratoires sont moins typiques que dans la fibrose pulmonaire idiopathique. Un hippocratisme digital, un épanchement pleural abondant, une adénopathie hilaire unilatérale, une hémoptysie importante ou une cavitation doivent conduire à réévaluer le diagnostic différentiel.

La fatigue touche 50 à 70 % des patients et peut être disproportionnée par rapport à l'altération de la fonction respiratoire. Fièvre, sueurs nocturnes et amaigrissement sont possibles, mais doivent toujours faire rechercher une infection et une néoplasie. La fatigue peut en outre être due à un syndrome d'apnées du sommeil, une dépression, une hypothyroïdie, une anémie, une neuropathie des petites fibres, un déconditionnement physique ou des effets indésirables médicamenteux [7].

Syndrome de Löfgren

Le syndrome de Löfgren est un phénotype aigu de sarcoïdose, fréquent en Scandinavie. Le tableau classique comprend :

• adénopathie hilaire bilatérale
• arthrite des chevilles ou inflammation périarticulaire marquée
• érythème noueux
• fièvre

Toutes les composantes ne sont pas nécessairement présentes simultanément. L'érythème noueux n'est pas une lésion cutanée sarcoïdosique granulomateuse et ne doit normalement pas être biopsié pour confirmer la sarcoïdose. Le pronostic est habituellement bon, en particulier chez les porteurs de HLA-DRB1*03, et le traitement est avant tout symptomatique. Une immunosuppression systémique prolongée est rarement nécessaire [7].

Signes de maladie pulmonaire avancée ou de complication

Les éléments suivants doivent déclencher une exploration ciblée à la recherche d'une fibrose, d'une infection, d'une hypertension pulmonaire ou d'une autre complication :

• dyspnée croissante malgré une spirométrie stable
• diminution disproportionnée de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO)
• désaturation au test de marche
• hypoxémie de repos
• infections respiratoires récidivantes
• expectoration purulente
• hémoptysie
• syncope ou lipothymie
• œdèmes périphériques ou turgescence jugulaire
• douleurs thoraciques ou palpitations d'apparition récente

L'hypertension pulmonaire est présente chez environ 3 à 20 % des patients des populations non sélectionnées de sarcoïdose, mais nettement plus souvent en cas de fibrose avancée et chez les patients évalués pour une transplantation pulmonaire [11]. L'hypertension pulmonaire associée à la sarcoïdose peut résulter d'une destruction parenchymateuse, de l'hypoxie, d'une vasculopathie granulomateuse, d'une compression des vaisseaux pulmonaires, d'une cardiopathie gauche, d'embolies pulmonaires chroniques ou de plusieurs mécanismes intriqués.

Dépistage de l'atteinte extrapulmonaire

La sarcoïdose étant une maladie systémique, l'évaluation initiale doit comporter un interrogatoire et un examen clinique ciblés portant sur :

• baisse de l'acuité visuelle, douleur oculaire, photophobie et rougeur
• palpitations, syncope, lipothymie et douleur thoracique inexpliquée
• lésions cutanées, en particulier le lupus pernio
• paralysie faciale périphérique ou autres symptômes neurologiques
• lithiase rénale, polyurie et soif
• gonflement articulaire et faiblesse musculaire
• hépatosplénomégalie et adénopathies périphériques

Un ECG doit être réalisé au diagnostic. Des symptômes oculaires imposent un avis ophtalmologique rapide. Des palpitations, une syncope, un trouble de conduction, une arythmie ventriculaire ou une insuffisance cardiaque inexpliquée doivent conduire à une exploration ciblée d'une sarcoïdose cardiaque, habituellement par échocardiographie, Holter ECG et IRM cardiaque ou TEP au FDG [12].

Bilan et diagnostic

Principe diagnostique

Le diagnostic repose sur trois critères :

1. Tableau clinique et radiologique compatible avec une sarcoïdose.
2. Inflammation granulomateuse non nécrosante démontrée histologiquement lorsqu'une biopsie est indiquée.
3. Exclusion suffisante des autres maladies granulomateuses [1].

Le diagnostic comporte toujours une part d'incertitude. L'étendue nécessaire du diagnostic différentiel dépend du phénotype, de l'épidémiologie, de l'exposition, du statut immunitaire et du traitement envisagé. Les exigences sont plus élevées avant une immunosuppression prolongée ou puissante que dans un syndrome de Löfgren typique surveillé sans traitement systémique.

flowchart TD
A["Suspicion de sarcoïdose pulmonaire"] --> B["Anamnèse, expositions,<br>examen, radiographie thoracique et EFR"]
B --> C["Syndrome de Löfgren typique<br>ou tableau très typique"]
C -->|"Oui"| D["Envisager un diagnostic clinique<br>et un suivi structuré"]
C -->|"Non ou incertitude"| E["TDM-HR et planification<br>du prélèvement tissulaire"]
E --> F["Lésion cutanée ou<br>ganglion périphérique accessible"]
F -->|"Oui"| G["Biopsie du site accessible<br>le plus sûr"]
F -->|"Non"| H["Prélèvement guidé par EBUS<br>d'un ganglion hilaire ou médiastinal"]
H --> I["Si besoin, compléter par<br>biopsie pulmonaire, biopsie muqueuse et LBA"]
G --> J["Histologie et diagnostic<br>microbiologique ciblé"]
I --> J
J --> K["Exclure infection, exposition,<br>néoplasie et autre granulomatose"]
K --> L["Synthèse multidisciplinaire<br>et décision thérapeutique"]

Anamnèse et bilan biologique de base

L'anamnèse doit couvrir l'évolution de la maladie, les symptômes respiratoires, les symptômes généraux, les symptômes extrapulmonaires, les médicaments et l'exposition infectieuse. Rechercher en particulier :

• contage tuberculeux, pays d'origine et séjour prolongé en zone de forte endémie
• oiseaux, moisissures, agriculture, humidificateurs et autres antigènes possibles de pneumopathie d'hypersensibilité
• béryllium, aluminium, titane, poussières métalliques et fumées de soudage
• inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, interféron, antirétroviraux et anti-TNF
• néoplasie et traitement anticancéreux antérieur
• infections récidivantes pouvant évoquer un déficit immunitaire

Le bilan de base doit comprendre une numération formule sanguine, la créatinine et le DFGe, la natrémie, la kaliémie, la calcémie corrigée par l'albumine, un bilan hépatique et un marqueur inflammatoire. Une calcémie est recommandée chez tous les patients au diagnostic [1]. En cas d'hypercalcémie, on dose la PTH, la 25-hydroxyvitamine D et, si besoin, la 1,25-dihydroxyvitamine D ainsi que la calciurie des 24 heures. L'hypercalciurie est plus fréquente que l'hypercalcémie et peut entraîner une lithiase rénale ou une néphrocalcinose [13].

L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) sérique peut être élevée, mais sa sensibilité et sa spécificité sont insuffisantes pour confirmer ou exclure une sarcoïdose. La sensibilité rapportée varie approximativement de 22 à 86 %. L'ECA est en outre influencée par des variations génétiques et devient difficile à interpréter sous inhibiteur de l'enzyme de conversion [10]. Le récepteur soluble de l'IL-2 peut refléter la charge granulomateuse, mais il est aussi élevé en cas de néoplasie, d'infection, de maladie auto-immune et d'insuffisance rénale. Aucun marqueur sérique ne doit à lui seul guider le diagnostic, l'instauration du traitement ou une modification de dose.

Imagerie

Radiographie thoracique et stade de Scadding

La radiographie thoracique convient comme examen initial et pour un suivi global. La classification de Scadding décrit un aspect radiographique, et non le stade évolutif de la maladie dans le temps.

Dans les séries anciennes, une régression radiologique spontanée est rapportée chez environ 60 à 90 % des patients au stade I, alors qu'un stade IV constitué ne régresse pas [10]. La classification a toutefois une précision limitée pour un patient donné et ne doit pas décider seule du traitement.

TDM-HR

Une TDM-HR doit être réalisée en cas de :

• radiographie thoracique atypique ou d'interprétation incertaine
• anomalies parenchymateuses
• fonction respiratoire altérée ou en dégradation
• suspicion de fibrose, de bronchectasies, de cavité, d'aspergillome ou de complication vasculaire
• discordance entre symptômes, radiographie thoracique et fonction respiratoire
• planification d'une bronchoscopie ou d'une autre biopsie

Les aspects TDM typiques sont des adénopathies hilaires et médiastinales bilatérales symétriques, de petits nodules le long des axes bronchovasculaires, des septums interlobulaires, de la plèvre et des scissures, ainsi qu'une prédominance dans les régions supérieures ou moyennes [2]. Des conglomérats de nodules peuvent former de plus grandes opacités périhilaires. Le signe dit de la galaxie (galaxy sign), un nodule plus volumineux entouré de petits nodules satellites, est en faveur du diagnostic sans être pathognomonique.

La sarcoïdose fibrosante se caractérise par une perte de volume, une rétraction hilaire, une distorsion architecturale, des bronchectasies de traction, une distorsion bronchique et parfois des kystes ou un aspect en rayon de miel. Les lésions sont habituellement centrales et prédominent dans les champs pulmonaires supérieurs et moyens, contrairement à la prédominance basale et sous-pleurale de la fibrose pulmonaire idiopathique typique [9].

TEP au FDG

La TEP au FDG n'est pas un examen de routine dans la sarcoïdose pulmonaire non compliquée. Elle peut être utile pour :

• identifier une inflammation active en cas de maladie fibrosante
• localiser un site de biopsie sûr
• cartographier une atteinte extrapulmonaire méconnue
• explorer des symptômes sévères persistants lorsque les examens conventionnels ne sont pas concluants
• suivre la réponse thérapeutique dans des cas sélectionnés

La fixation du FDG ne distingue pas la sarcoïdose d'une infection ou d'une néoplasie. Les résultats de la TEP doivent donc être interprétés à la lumière de la morphologie, de l'histologie et de la clinique [14].

Fonction respiratoire et évaluation fonctionnelle

Une spirométrie, la mesure des volumes pulmonaires statiques et la DLCO doivent être réalisées au diagnostic. Le profil peut être restrictif, obstructif, mixte ou normal. Une obstruction peut être due à des granulomes endobronchiques, une atteinte des petites voies aériennes, une compression bronchique, une sténose bronchique ou une distorsion bronchique fibrosante.

La CVF et la DLCO sont essentielles au suivi. Les variations doivent être interprétées en tenant compte des symptômes, de la qualité de l'examen et de l'imagerie. Selon les recommandations ATS/ERS/JRS/ALAT 2022, une diminution absolue de la CVF d'au moins 5 points de pourcentage de la valeur prédite ou de la DLCO (corrigée pour l'hémoglobine) d'au moins 10 points de pourcentage de la valeur prédite en un an définit une progression physiologique. La fibrose pulmonaire progressive dans une pneumopathie interstitielle autre que la fibrose pulmonaire idiopathique requiert au moins deux des trois critères suivants au cours de l'année écoulée, en l'absence d'autre explication : aggravation des symptômes, progression radiologique et progression physiologique [15].

Le test de marche de six minutes est particulièrement utile en cas de dyspnée, de fibrose et de suspicion d'hypertension pulmonaire. Noter la distance parcourue, la saturation, la fréquence cardiaque et les symptômes. Une désaturation en dessous de 90 % est associée à une probabilité accrue d'hypertension pulmonaire. L'épreuve d'effort cardiorespiratoire peut éclairer une limitation à l'effort inexpliquée lorsque la fonction respiratoire de repos ne concorde pas avec les symptômes.

Bronchoscopie et histologie

Lorsqu'un diagnostic tissulaire est nécessaire, il faut privilégier une lésion cutanée accessible, un ganglion périphérique ou un autre site sûr. En cas d'adénopathie intrathoracique, la ponction transbronchique à l'aiguille guidée par EBUS est habituellement l'examen de première intention. Une méta-analyse portant sur 2 097 patients a montré un rendement diagnostique de 79 %, une sensibilité de 84 % et une spécificité de 100 % [3]. L'association à une biopsie pulmonaire transbronchique et à une biopsie endobronchique peut augmenter le rendement global, en particulier en cas d'atteinte parenchymateuse ou endobronchique visible [16].

Le lavage bronchoalvéolaire (LBA) peut orienter le diagnostic mais ne permet pas de l'établir. Une lymphocytose supérieure à 15 % et un rapport CD4/CD8 supérieur à 3,5 sont en faveur d'une sarcoïdose dans un contexte évocateur, mais un rapport normal n'exclut pas la maladie. Un rapport élevé a une spécificité relativement élevée mais une sensibilité insuffisante. Le LBA est également utile pour la culture, la PCR et le diagnostic différentiel infectieux.

L'histologie montre habituellement des granulomes compacts, bien formés et non nécrosants, entourés d'une inflammation discrète. De petits foyers de nécrose peuvent être présents et n'excluent pas une sarcoïdose, alors qu'une nécrose caséeuse étendue oriente vers une infection. En cas de suspicion pertinente, les prélèvements tissulaires et respiratoires doivent être adressés pour coloration de Ziehl-Neelsen, culture mycobactérienne, PCR mycobactérienne et diagnostic mycologique. Un examen direct négatif ne suffit pas à exclure une tuberculose.

Diagnostics différentiels

La tuberculose est le principal diagnostic différentiel infectieux. L'IGRA objective une sensibilisation mais ne distingue pas la tuberculose latente de la tuberculose active. La sarcoïdose pouvant entraîner une anergie tuberculinique, l'intradermoréaction est moins fiable. La bérylliose chronique peut être cliniquement, radiologiquement et histologiquement impossible à distinguer de la sarcoïdose sans anamnèse d'exposition et test spécifique au béryllium [17].

La pneumopathie d'hypersensibilité s'accompagne souvent d'une lymphocytose plus marquée au LBA, de nodules centrolobulaires plutôt que périlymphatiques, d'une atténuation en mosaïque et d'un piégeage aérique. Sarcoïdose et néoplasie peuvent coexister. La TEP au FDG peut localiser un site de biopsie mais ne peut pas distinguer une sarcoïdose d'un lymphome ou de métastases [17].

Traitement

Traiter le patient, pas la radiographie

La décision thérapeutique doit intégrer :

• le risque de décès ou de lésion d'organe permanente
• la perte de fonction respiratoire actuelle et attendue
• les symptômes et la qualité de vie
• la probabilité de rémission spontanée
• les signes d'inflammation accessible au traitement
• les comorbidités et le risque de toxicité médicamenteuse
• les valeurs du patient

Une maladie de stade I asymptomatique ne doit normalement pas être traitée. De même, des anomalies radiologiques isolées avec une fonction respiratoire normale ou stable ne justifient pas à elles seules un traitement systémique. Il n'a pas été démontré qu'un traitement précoce prévienne la fibrose ultérieure [9].

Un traitement est raisonnable en présence d'un ou plusieurs des éléments suivants :

• toux ou dyspnée gênante jugée imputable à une sarcoïdose active
• limitation fonctionnelle nette ou altération de la qualité de vie
• progression des anomalies parenchymateuses radiologiques
• dégradation cliniquement significative ou progressive de la CVF ou de la DLCO
• hypoxémie
• sténose bronchique menaçante
• inflammation active dans une maladie fibrosante
• atteinte extrapulmonaire concomitante nécessitant un traitement

Abstention thérapeutique et traitement non pharmacologique

L'arrêt du tabac, la vaccination selon les recommandations en vigueur, l'activité physique et le traitement des comorbidités sont essentiels. Les bronchodilatateurs peuvent être essayés en cas d'obstruction bronchique réversible documentée, mais ne doivent pas être prescrits systématiquement sur la seule présence de sifflements.

La réhabilitation respiratoire doit être proposée en cas de diminution de la capacité physique, de dyspnée, de faiblesse musculaire ou d'inactivité prolongée. Une méta-analyse portant sur 184 patients a montré en moyenne un gain d'environ 40 mètres au test de marche de six minutes et une diminution de la dyspnée, sans amélioration certaine de la fonction respiratoire, de la fatigue ou de la qualité de vie [18].

Dans le syndrome de Löfgren, un AINS suffit souvent contre l'inflammation des chevilles et la douleur, en l'absence de contre-indication. Une corticothérapie systémique courte peut être nécessaire en cas de symptômes marqués, mais un traitement prolongé doit être évité.

Glucocorticoïdes

La prednisolone est le traitement de première intention établi de la sarcoïdose pulmonaire nécessitant un traitement. La dose initiale habituelle est de 20 mg par jour [19]. Des doses plus élevées n'apportent pas de bénéfice certain dans l'atteinte pulmonaire non compliquée, mais augmentent la toxicité.

La clinique et la fonction respiratoire sont réévaluées après environ 4 à 8 semaines. En cas de réponse, la dose est réduite progressivement, souvent vers 5 à 10 mg par jour au cours des mois suivants. La durée totale du traitement est souvent de 6 à 12 mois, parfois plus. La décroissance doit être individualisée. Une aggravation rapide lors de la diminution de dose doit faire vérifier l'observance et rechercher une infection ou une autre complication avant de réaugmenter la dose.

Des essais randomisés anciens montrent que la corticothérapie orale améliore la radiographie thoracique et des critères composites associant symptômes et spirométrie sur 3 à 24 mois. Les données en faveur d'un bénéfice durable sur la fonction respiratoire ou d'une prévention de la progression à long terme sont en revanche faibles [20]. Les corticoïdes inhalés ne traitent pas la sarcoïdose pulmonaire parenchymateuse, mais peuvent être essayés contre la toux ou un asthme associé lorsqu'un traitement systémique n'est par ailleurs pas indiqué.

Traitement d'épargne cortisonique

Un épargneur cortisonique doit être envisagé lorsque :

• la prednisolone ne peut pas être réduite en dessous de 5 à 10 mg par jour sans rechute
• le traitement devrait être prolongé
• des effets indésirables des corticoïdes apparaissent ou leur risque est élevé
• la réponse est insuffisante malgré une dose de corticoïdes raisonnable
• le patient, après un choix éclairé, préfère une alternative d'épargne cortisonique

Le méthotrexate est le choix de deuxième ligne le plus fréquent. Son effet est lent et l'effet clinique complet peut nécessiter 3 à 6 mois. Un petit essai randomisé a montré une diminution des besoins en corticoïdes après six mois de traitement [21]. Une comparaison rétrospective entre méthotrexate et azathioprine a montré un effet d'épargne cortisonique comparable et de légères améliorations de la fonction respiratoire, mais les infections étaient plus fréquentes sous azathioprine (34,6 contre 18,1 %) [22].

L'étude PREDMETH a inclus 138 patients non traités auparavant. À 24 semaines, la CVF avait augmenté de 6,75 points de pourcentage sous prednisone et de 6,11 points de pourcentage sous méthotrexate. Le méthotrexate a satisfait au critère de non-infériorité de l'étude. La prednisone entraînait plus souvent une prise de poids, des troubles du sommeil et une augmentation de l'appétit, tandis que le méthotrexate entraînait plus souvent des nausées, de la fatigue et des anomalies du bilan hépatique [5]. Ces résultats soutiennent une décision médicale partagée, en particulier en cas de risque élevé de toxicité cortisonique, mais les données à long terme et l'intégration dans les recommandations doivent être prises en compte.

Posologies

Les posologies sont compilées à partir des recommandations de l'ERS et d'une revue de pharmacologie clinique [4,19]. Les conditions de remboursement, les préparations retenues par appel d'offres et les protocoles de surveillance locaux peuvent restreindre l'utilisation de certaines spécialités et doivent être vérifiés séparément.

Surveillance de la tolérance

Avant le méthotrexate, réaliser une numération formule sanguine, un bilan hépatique, une créatinine et des sérologies des hépatites. La numération formule sanguine, le bilan hépatique et la fonction rénale sont contrôlés toutes les deux à quatre semaines pendant les 2 à 3 premiers mois, puis environ tous les trois mois sous traitement stable [19]. Le patient doit être explicitement informé de la prise hebdomadaire. Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. L'association au triméthoprime-sulfaméthoxazole doit être évitée en raison du risque de toxicité médullaire.

Avant l'azathioprine, contrôler la TPMT (et NUDT15 lorsque l'analyse est disponible), ainsi que la numération formule sanguine, le bilan hépatique et la fonction rénale. En cas d'activité TPMT ou NUDT15 faible (métaboliseur lent), l'azathioprine ne doit pas être administrée et un autre immunosuppresseur doit être choisi. En cas de métabolisme intermédiaire, on administre une dose inférieure de 30–80 % à la dose usuelle [19]. L'allopurinol et le fébuxostat peuvent fortement augmenter la toxicité de l'azathioprine et ne doivent normalement pas être associés sans adaptation posologique encadrée par un spécialiste.

La corticothérapie impose une surveillance du poids, de la pression artérielle, de la glycémie, du risque infectieux, des complications oculaires et de la santé osseuse. Le risque fracturaire doit être évalué si une dose d'au moins 2,5 mg par jour d'équivalent prednisolone est prévue pendant plus de trois mois [19]. Le calcium et la vitamine D ne doivent pas être prescrits systématiquement, car les granulomes peuvent augmenter la conversion en vitamine D active. En cas de supplémentation, la calcémie, la fonction rénale et, si besoin, la calciurie doivent être surveillées. Dans de petites études, une hypercalciurie est apparue chez une minorité de patients après supplémentation en vitamine D [13].

Biothérapies

L'infliximab est un traitement de troisième ligne de la sarcoïdose pulmonaire sévère, d'activité documentée, non contrôlée par un glucocorticoïde et au moins un épargneur cortisonique conventionnel. Avant l'instauration, le diagnostic doit être réévalué et il faut rechercher une tuberculose active ou latente, une hépatite B, une autre infection, une néoplasie et une insuffisance cardiaque avancée.

Dans un essai randomisé portant sur 138 patients, la CVF a augmenté en moyenne de 2,5 points de pourcentage à 24 semaines sous infliximab, contre aucune variation sous placebo. Les critères secondaires tels que la distance de marche, la dyspnée et la qualité de vie n'ont pas été significativement améliorés [23]. Une méta-analyse ultérieure des biothérapies et thérapies ciblées a retrouvé une amélioration moyenne de la CVF en pourcentage de la valeur prédite de 4,79 points de pourcentage, principalement portée par les études d'anti-TNF, mais les études étaient de petite taille et hétérogènes [24].

L'adalimumab peut être envisagé en cas d'intolérance à l'infliximab, mais les données dans l'atteinte pulmonaire sont plus faibles. L'étanercept n'est pas recommandé, les études contrôlées n'ayant pas montré d'efficacité comparable. Les rechutes sont fréquentes après l'arrêt des anti-TNF [25].

Sarcoïdose pulmonaire fibrosante

En cas de fibrose, le traitement doit cibler les composantes accessibles au traitement identifiées :

• inflammation granulomateuse active
• obstruction bronchique
• bronchectasies et infections bactériennes
• aspergillose pulmonaire chronique ou aspergillome
• hypertension pulmonaire
• hypoxémie
• phénotype fibrosant progressif

Des nodules, des infiltrats péribronchovasculaires, des opacités en verre dépoli d'apparition récente ou une fixation nette du FDG peuvent évoquer une inflammation concomitante, mais aucun élément n'est décisif à lui seul. Une immunosuppression renforcée dans une fibrose terminale inactive entraîne des effets indésirables sans bénéfice attendu sur la fonction respiratoire.

Il a été démontré que le nintédanib réduit la perte de CVF dans l'ensemble des pneumopathies interstitielles fibrosantes progressives. Dans une méta-analyse de quatre études de phase 3, il a réduit la perte annuelle de CVF d'environ 51 % par rapport au placebo [26]. Les données spécifiques à la sarcoïdose sont très limitées. Seuls 12 patients atteints de fibrose associée à la sarcoïdose ont été inclus dans INBUILD, et il n'existe pas d'essai randomisé spécifique à la sarcoïdose de taille suffisante [9]. Le nintédanib peut donc être envisagé en cas de phénotype fibrosant objectivement progressif après discussion multidisciplinaire de la pneumopathie interstitielle, mais ne doit pas se substituer au traitement de l'inflammation active ou des complications. L'indication approuvée en Suède, le statut de remboursement et la gestion régionale des médicaments doivent être vérifiés avant prescription.

Traitement des complications

Les bronchectasies sont prises en charge par examen cytobactériologique des crachats, antibiothérapie lors des exacerbations bactériennes, drainage des sécrétions et, si besoin, kinésithérapie. Une hémoptysie récidivante impose une évaluation par angio-TDM et la discussion d'une embolisation des artères bronchiques.

Une cavité ou une masse intracavitaire d'apparition récente doit faire suspecter une aspergillose pulmonaire chronique ou un aspergillome. Le traitement peut comporter un antifongique systémique, une réduction de l'immunosuppression, une embolisation en cas de saignement et, dans des cas sélectionnés, la chirurgie.

En cas de suspicion d'hypertension pulmonaire, l'échocardiographie est le premier examen ciblé, mais le diagnostic requiert un cathétérisme cardiaque droit. L'hypertension pulmonaire précapillaire est définie selon l'ESC/ERS 2022 par une pression artérielle pulmonaire moyenne supérieure à 20 mmHg, une pression artérielle pulmonaire d'occlusion inférieure ou égale à 15 mmHg et des résistances vasculaires pulmonaires supérieures à 2 unités Wood [27]. Le traitement doit être guidé par le mécanisme. L'oxygénothérapie, le traitement d'une cardiopathie gauche, d'un syndrome d'apnées du sommeil, d'une maladie thromboembolique, d'une compression vasculaire et d'une sarcoïdose active peuvent être indiqués. Les traitements spécifiques de l'HTAP sont utilisés de façon sélective en centre expert, car les données sont limitées et le traitement est habituellement hors autorisation de mise sur le marché.

Une évaluation précoce en vue d'une transplantation doit être envisagée en cas d'insuffisance respiratoire progressive, d'hypertension pulmonaire marquée, de besoins croissants en oxygène ou de complications récidivantes menaçant le pronostic vital malgré un traitement optimal.

Suivi et pronostic

Contenu du suivi

Le patient doit être suivi par un pneumologue jusqu'à ce que le diagnostic soit suffisamment certain, l'évolution stable et le besoin thérapeutique clarifié. Un intervalle approprié est souvent de trois à six mois au cours de la première année ou pendant un traitement actif. En cas de maladie stable non traitée, l'intervalle peut être allongé.

Chaque consultation de suivi doit comporter :

• toux, dyspnée, capacité physique et symptômes généraux
• nouveaux symptômes oculaires, cardiaques, neurologiques ou d'autres organes
• posologie, observance et effets indésirables
• spirométrie, habituellement CVF et VEMS
• DLCO, à un intervalle adapté à la sévérité de la maladie
• saturation au repos et, si besoin, test de marche
• examens biologiques guidés par la maladie et le traitement

La radiographie thoracique peut servir au suivi global, mais ne doit pas être répétée plus souvent que ne le justifie son impact sur la prise en charge. Une nouvelle TDM-HR est justifiée en cas d'aggravation clinique ou fonctionnelle inexpliquée, de suspicion de progression de la fibrose, de complication ou de discordance entre fonction respiratoire et radiographie thoracique. Une TDM-HR annuelle systématique chez les patients stables doit être évitée.

La réponse au traitement doit être documentée par rapport à un objectif défini à l'avance, par exemple une diminution de la toux, une amélioration de la tolérance à l'effort, une stabilisation de la CVF, une réduction des besoins en oxygène ou la possibilité de diminuer la dose de prednisolone. Une diminution isolée de l'ECA n'est pas un objectif thérapeutique suffisant.

Aggravation au cours du suivi

Une aggravation n'équivaut pas à une rechute inflammatoire. Il faut envisager :

1. Une infection bactérienne, mycobactérienne ou fongique.
2. Une embolie pulmonaire.
3. Une hypertension pulmonaire.
4. Une sarcoïdose cardiaque ou une autre cardiopathie.
5. Des bronchectasies, un encombrement bronchique ou une sténose bronchique.
6. Une toxicité médicamenteuse, y compris une pneumopathie au méthotrexate.
7. Une myopathie cortisonique, une prise de poids ou un déconditionnement physique.
8. Une fibrose progressive sans activité inflammatoire significative.
9. Un diagnostic alternatif ou associé, en particulier une néoplasie.

Une maladie réfractaire ne doit être retenue qu'après évaluation de ces facteurs et d'un défaut d'observance.

Pronostic

Le syndrome de Löfgren et l'adénopathie hilaire bilatérale isolée ont en règle générale un bon pronostic. Les facteurs pronostiques défavorables sont un âge plus avancé, un stade III ou IV, une fibrose étendue, une hypertension pulmonaire, un lupus pernio, une uvéite chronique, une atteinte cardiaque ou neurologique et un besoin thérapeutique prolongé [7].

Dans une cohorte de 452 patients, la mortalité liée à la sarcoïdose à cinq et dix ans était respectivement de 3,9 et 9,0 %. L'âge, l'étendue de la fibrose en TDM-HR et l'hypertension pulmonaire étaient des facteurs prédictifs indépendants de mortalité [6]. Dans une cohorte distincte de patients au stade IV, la survie à dix ans était de 84,1 %. Une hypertension pulmonaire est survenue chez 29,7 % et un aspergillome chez 11,3 % des patients, et les trois quarts des décès étaient d'origine respiratoire [28].

Dans l'hypertension pulmonaire associée à la sarcoïdose, l'association d'une DLCO inférieure à 35 % de la valeur prédite et d'une distance de marche inférieure à 300 mètres était liée, dans le registre ReSAPH, à une moins bonne survie sans transplantation [11]. Les patients présentant une fibrose étendue, de telles valeurs fonctionnelles, une hypoxémie de repos ou une hypertension pulmonaire doivent donc être suivis plus étroitement et discutés précocement avec un centre spécialisé dans les maladies respiratoires avancées et la transplantation.

Sources

1. Crouser ED et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020. PMID: 32293205
2. Silva M et al. Imaging of Sarcoidosis. Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2015. PMID: 25726413
3. Trisolini R et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for diagnosis of sarcoidosis in clinically unselected study populations. Respirology 2015. PMID: 25477156
4. Baughman RP et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. European Respiratory Journal 2021. PMID: 34140301
5. Kahlmann V et al. First-Line Treatment of Pulmonary Sarcoidosis with Prednisone or Methotrexate. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40387020
6. Kirkil G et al. Predictors of Mortality in Pulmonary Sarcoidosis. Chest 2018. PMID: 28728933
7. Sève P et al. Sarcoidosis: A Clinical Overview from Symptoms to Diagnosis. Cells 2021. PMID: 33807303
8. Hena KM. Sarcoidosis Epidemiology: Race Matters. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33042137
9. Bandyopadhyay D, Mirsaeidi MS. Sarcoidosis-associated pulmonary fibrosis: joining the dots. European Respiratory Review 2023. PMID: 37758275
10. Kraaijvanger R et al. Biomarkers in the Diagnosis and Prognosis of Sarcoidosis: Current Use and Future Prospects. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 32760396
11. Liu A et al. Sarcoidosis Associated Pulmonary Hypertension. Biomedicines 2024. PMID: 38255282
12. Trivieri MG et al. Challenges in Cardiac and Pulmonary Sarcoidosis: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology 2020. PMID: 33059834
13. Gianella F et al. The role of vitamin D in sarcoidosis. Faculty Reviews 2020. PMID: 33659946
14. Li Y, Xu G. Diagnostic Value of Imaging and Serological Biomarkers in Pulmonary Sarcoidosis. Advances in Respiratory Medicine 2024. PMID: 38804438
15. Raghu G et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022. PMID: 35486072
16. Hu LX et al. Endobronchial Ultrasound-guided Transbronchial Needle Aspiration versus Standard Bronchoscopic Modalities for Diagnosis of Sarcoidosis: A Meta-analysis. Chinese Medical Journal 2016. PMID: 27364799
17. Narula N, Iannuzzi M. Sarcoidosis: Pitfalls and Challenging Mimickers. Frontiers in Medicine 2020. PMID: 33505980
18. Alsina-Restoy X et al. Pulmonary rehabilitation in sarcoidosis: A systematic review and meta-analysis. Respiratory Medicine 2023. PMID: 37858728
19. Kwon S, Judson MA. Clinical Pharmacology in Sarcoidosis: How to Use and Monitor Sarcoidosis Medications. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38592130
20. Paramothayan NS et al. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005. PMID: 15846612
21. Baughman RP et al. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis, Vasculitis, and Diffuse Lung Diseases 2000. PMID: 10746262
22. Vorselaars ADM et al. Methotrexate vs azathioprine in second-line therapy of sarcoidosis. Chest 2013. PMID: 23538719
23. Baughman RP et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2006. PMID: 16840744
24. Bechman K et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of biologic and targeted synthetic therapies in sarcoidosis. Thorax 2025. PMID: 40393718
25. Adler BL et al. Anti-tumor necrosis factor agents in sarcoidosis: A systematic review of efficacy and safety. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2019. PMID: 30446173
26. Bonella F et al. Meta-Analysis of Effect of Nintedanib on Reducing FVC Decline Across Interstitial Lung Diseases. Advances in Therapy 2022. PMID: 35576048
27. Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal 2022. PMID: 36017548
28. Nardi A et al. Stage IV sarcoidosis: comparison of survival with the general population and causes of death. European Respiratory Journal 2011. PMID: 22075486