Posologie des médicaments au cours des hépatopathies : principes et adaptation

Résumé

La posologie des médicaments au cours des hépatopathies ne peut pas être guidée par une seule valeur biologique. L'ALAT et l'ASAT reflètent principalement la cytolyse hépatocellulaire, et non la capacité du foie à métaboliser les médicaments. La bilirubine, l'albumine, l'INR, l'ascite et l'encéphalopathie décrivent mieux l'insuffisance hépatocellulaire, mais ne permettent pas non plus de prédire la clairance d'un médicament donné. Les modifications cliniquement pertinentes surviennent surtout en cas de cirrhose, d'hypertension portale, de shunt porto-systémique, d'hypoalbuminémie, d'ascite et d'insuffisance rénale associée [1].

La posologie doit donc reposer sur la pharmacocinétique du médicament, le stade de l'hépatopathie et la physiologie actuelle du patient. Au cours de la cirrhose, la biodisponibilité des médicaments à fort effet de premier passage augmente souvent, tandis que la clairance diminue et que la demi-vie s'allonge. L'hypoalbuminémie modifie la fraction libre des médicaments fortement liés aux protéines, et l'ascite augmente le volume de distribution des molécules hydrosolubles. Parallèlement, la cirrhose peut accroître la sensibilité à la sédation, à l'encéphalopathie, à l'hypotension, aux hémorragies et à l'atteinte rénale, même lorsque la concentration du médicament n'est pas nettement modifiée [2,3].

En pratique, le prescripteur doit :

1. distinguer une hépatopathie chronique non compliquée d'une cirrhose compensée ou décompensée
2. déterminer la classe de Child-Pugh, la fonction rénale actuelle, l'albumine, la bilirubine, l'INR, la natrémie, l'ascite et l'encéphalopathie
3. consulter le RCP et les données propres à chaque médicament, et ne pas appliquer un pourcentage général de réduction de dose
4. pour les médicaments à fort coefficient d'extraction hépatique, réduire souvent à la fois la dose initiale orale et la dose d'entretien
5. pour les médicaments à faible coefficient d'extraction hépatique, réduire surtout la dose d'entretien ou allonger l'intervalle entre les prises
6. utiliser une faible dose initiale et une titration lente pour les médicaments à action centrale et les antihypertenseurs
7. éviter les AINS en cas de cirrhose, limiter les opioïdes et les benzodiazépines et réévaluer les inhibiteurs de la pompe à protons sans indication claire
8. recourir au suivi thérapeutique pharmacologique lorsqu'il est disponible, de préférence avec dosage ou interprétation de la concentration libre en cas d'hypoalbuminémie marquée
9. réévaluer la posologie à chaque décompensation, infection, insuffisance rénale aiguë, hémorragie digestive ou encéphalopathie de novo.

Champ clinique

Cet article concerne les adultes atteints d'hépatopathie chronique, avec une attention particulière à la cirrhose. En cas de stéatose, d'hépatite chronique ou d'élévation isolée des aminotransférases sans cirrhose, la pharmacocinétique des médicaments est souvent relativement préservée. Une ALAT élevée à elle seule n'impose donc pas automatiquement une réduction de dose.

L'insuffisance hépatique aiguë, l'insuffisance hépatique aiguë sur chronique, la chimiothérapie anticancéreuse, la transplantation hépatique et la réanimation lourde nécessitent une évaluation spécialisée propre à chaque médicament. Les principes ci-dessous y restent applicables, mais ne suffisent pas à une prescription autonome.

Pourquoi la posologie se modifie

Clairance hépatique

La clairance hépatique est principalement déterminée par :

• le débit sanguin hépatique
• la fraction libre, non liée, du médicament
• la capacité métabolique intrinsèque des hépatocytes
• l'activité des enzymes et des transporteurs
• le flux biliaire et l'excrétion biliaire.

La cirrhose affecte tous ces facteurs, mais à des degrés variables. La fibrose et le remaniement nodulaire réduisent la masse hépatocytaire fonctionnelle. L'hypertension portale entraîne des shunts intra- et extrahépatiques, si bien qu'une partie du sang portal transite sans contact normal avec les hépatocytes. L'activité des différentes enzymes du CYP ne diminue pas de façon parallèle, et la glucuronoconjugaison peut être relativement préservée dans la cirrhose peu sévère mais s'altère au stade avancé [1].

Il n'existe donc aucun moyen fiable de convertir une valeur de bilirubine, d'albumine ou de score de Child-Pugh en un pourcentage exact de réduction de dose.

Effet de premier passage et extraction hépatique

En pratique, les médicaments peuvent être classés selon leur coefficient d'extraction hépatique.

Pour les médicaments à fort coefficient d'extraction, la dose initiale orale doit souvent être réduite davantage qu'une dose initiale intraveineuse, car la dose orale est affectée à la fois par la diminution de l'effet de premier passage et par la diminution de la clairance systémique. La dose d'entretien est en revanche affectée quelle que soit la voie d'administration [4].

Hypoalbuminémie et liaison protéique

Une albuminémie inférieure à 35 g/L est fréquente dans la cirrhose avancée, mais peut aussi résulter d'une inflammation, d'une dénutrition ou de pertes protéiques. Lorsque l'albumine diminue, la fraction libre des médicaments fortement liés à l'albumine augmente. Cela concerne notamment certains antiépileptiques, anticoagulants, immunosuppresseurs et antibiotiques [5].

Une augmentation de la fraction libre ne signifie pas toujours que la concentration libre reste élevée. Le médicament non lié peut aussi se distribuer et s'éliminer plus rapidement. La concentration plasmatique totale peut donc diminuer malgré un effet pharmacologique inchangé ou accru. Cela concerne en particulier l'interprétation de la concentration totale de phénytoïne et de valproate, par exemple.

En cas d'hypoalbuminémie marquée, il convient :

• de doser si possible la concentration libre du médicament
• à défaut, d'interpréter la concentration totale en tenant compte de l'albumine, de la fonction rénale et de l'effet clinique
• d'éviter une augmentation réflexe de la dose sur la seule base d'une concentration totale basse
• de répéter le dosage lorsque l'albumine ou la fonction rénale se modifient.

Ascite, œdèmes et volume de distribution

L'ascite et les œdèmes périphériques augmentent le volume de distribution des médicaments hydrosolubles. Une dose de charge normale, voire parfois plus élevée, peut donc être nécessaire pour atteindre rapidement une concentration adéquate, bien que la dose d'entretien doive ensuite être réduite du fait de la diminution de la clairance.

Ceci est pertinent pour plusieurs antibiotiques. Pour le méropénem, la cirrhose sans insuffisance rénale aiguë semble avoir un impact limité sur la clairance, tandis que l'ascite peut augmenter le volume de distribution et que l'insuffisance rénale réduit nettement l'élimination. Pour la vancomycine, une diminution de la clairance et une exposition accrue ont été observées dans la cirrhose avancée, probablement en partie parce que les estimations fondées sur la créatinine surestiment la fonction rénale [6].

Dose de charge et dose d'entretien doivent donc être évaluées séparément :

• la dose de charge dépend principalement du volume de distribution et de la concentration cible souhaitée
• la dose d'entretien dépend principalement de la clairance
• l'ascite peut justifier une dose de charge maintenue mais une dose d'entretien réduite.

Modifications pharmacodynamiques

Les principaux risques au cours de la cirrhose sont souvent pharmacodynamiques plutôt que purement pharmacocinétiques. Le patient peut être plus sensible à une concentration donnée du fait :

• d'une sensibilité accrue aux opioïdes, aux benzodiazépines et aux autres sédatifs
• d'une prédisposition à l'encéphalopathie hépatique
• d'une vasodilatation systémique et d'un faible volume sanguin circulant efficace
• d'une diminution de la perfusion rénale et d'un risque d'insuffisance rénale aiguë
• d'une thrombopénie, d'hémorragies liées à l'hypertension portale et d'un équilibre hémostatique fragile
• de troubles électrolytiques et d'un allongement de l'intervalle QT
• d'une sarcopénie et d'une réserve fonctionnelle diminuée
• d'une constipation, susceptible de déclencher une encéphalopathie.

Dans une évaluation systématique de 209 médicaments au cours de la cirrhose, environ 31 % nécessitaient une adaptation posologique. Un grand nombre de molécules ont été jugées inappropriées principalement en raison d'une sensibilité modifiée aux effets indésirables, et pas uniquement d'une diminution du métabolisme [2].

Évaluer la sévérité de l'hépatopathie

Examens insuffisants

L'ALAT et l'ASAT ne doivent pas être utilisées pour estimer la clairance hépatique des médicaments. Elles peuvent être normales dans une cirrhose avancée et très élevées dans une hépatite aiguë avec fonction de synthèse préservée.

Les variables suivantes apportent une information complémentaire :

• la bilirubine, influencée par l'excrétion, l'hémolyse et la cholestase
• l'albumine, influencée par la synthèse, l'inflammation, l'état nutritionnel et les pertes
• l'INR, influencé par la fonction de synthèse, le statut en vitamine K et les anticoagulants
• la créatinine et la cystatine C, pour l'évaluation de la fonction rénale
• la natrémie, qui reflète une dysfonction circulatoire avancée
• l'ascite et l'encéphalopathie, qui signent une décompensation
• les plaquettes, qui peuvent indirectement témoigner d'une hypertension portale.

Classification de Child-Pugh

Le score de Child-Pugh est utilisé dans de nombreuses études pharmacocinétiques et dans de nombreux RCP. Il fournit une classification grossière, mais a été développé pour l'évaluation pronostique et non pour la posologie des médicaments.

Le total correspond à la classe A de Child-Pugh pour 5–6 points, B pour 7–9 points et C pour 10–15 points.

Les seuils peuvent légèrement différer selon les études et les RCP. En cas d'hépatopathie cholestatique, d'autres seuils de bilirubine sont parfois utilisés. L'évaluation de l'ascite et de l'encéphalopathie est subjective et influencée par le traitement.

Comment utiliser le score de Child-Pugh

Le score de Child-Pugh est surtout utile lorsque les informations produit ou l'étude clinique du médicament concerné formulent explicitement des recommandations pour les classes A, B ou C de Child-Pugh. La classe ne doit pas être utilisée comme facteur de conversion général.

Interprétation pratique :

• Child-Pugh A : la dose standard peut souvent être utilisée, mais vérifier les recommandations propres au médicament.
• Child-Pugh B : s'attendre à des modifications cliniquement pertinentes pour de nombreux médicaments à métabolisme hépatique. Envisager une dose initiale plus faible, une titration plus lente et un suivi plus rapproché.
• Child-Pugh C : les données sont souvent insuffisantes. Éviter les molécules à fort effet de premier passage, à marge thérapeutique étroite, à demi-vie longue ou à risque élevé d'encéphalopathie, d'hypotension, d'hémorragie ou d'atteinte rénale lorsqu'une alternative plus sûre existe.

Le score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) et le MELD-Na sont des indicateurs pronostiques importants, mais ne sont pas validés comme base générale de la posologie des médicaments. Pour certains médicaments, un score MELD plus élevé peut néanmoins être corrélé à une exposition modifiée, par le biais d'une insuffisance rénale associée, d'une élévation de la bilirubine et d'une décompensation.

Prise en charge pratique avant la prescription

flowchart TD
A["Identifier l'hépatopathie<br>et l'indication actuelle"] --> B["Cirrhose,<br>hypertension portale ou cholestase ?"]
B -->|"Non"| C["Posologie habituelle souvent possible,<br>vérifier les recommandations propres au médicament"]
B -->|"Oui"| D["Déterminer Child-Pugh,<br>décompensation et fonction rénale"]
D --> E["Évaluer extraction,<br>liaison protéique et élimination du médicament"]
E --> F["Fort premier passage,<br>marge thérapeutique étroite<br>ou pharmacodynamie à risque ?"]
F -->|"Oui"| G["Choisir une alternative ou réduire la dose initiale,<br>titrer lentement et surveiller"]
F -->|"Non"| H["Utiliser la dose recommandée<br>avec un suivi planifié"]
G --> I["Réévaluer en cas d'infection,<br>d'insuffisance rénale aiguë, d'hémorragie ou d'encéphalopathie"]
H --> I

Étape 1 : confirmer que le médicament est nécessaire

La polymédication est fréquente au cours de la cirrhose et augmente le risque d'interactions, de mésusage et d'effets indésirables nécessitant un traitement. Réaliser une conciliation médicamenteuse incluant :

• les médicaments sur ordonnance
• les antalgiques et les inhibiteurs de la pompe à protons en vente libre
• la phytothérapie et les compléments alimentaires
• l'alcool et les autres substances
• si besoin, la liste des médicaments fournie par l'entourage ou la pharmacie.

Dans une cohorte ambulatoire, 54 % des patients présentaient au moins une divergence entre leurs déclarations et la liste médicamenteuse documentée. L'utilisation non déclarée concernait notamment des AINS, des opioïdes et des benzodiazépines [3].

Étape 2 : identifier les facteurs de risque aigus

Une posologie prévue au long cours doit être réévaluée en cas :

• d'insuffisance rénale aiguë
• de sepsis ou d'autre infection grave
• d'hémorragie digestive
• d'ascite d'apparition récente ou aggravée
• d'encéphalopathie
• d'hyponatrémie sévère
• d'hypotension
• de diarrhée, de vomissements ou de déshydratation
• de modification rapide de la bilirubine ou de l'INR.

Une dose tolérée au stade de cirrhose compensée peut devenir inappropriée en quelques jours lors d'une décompensation.

Étape 3 : évaluer spécifiquement la fonction rénale

La sarcopénie et une faible production de créatinine peuvent donner une créatininémie normale malgré une altération significative de la fonction rénale. Le DFGe fondé sur la créatinine peut donc surestimer le DFG, en particulier en cas de cirrhose décompensée et d'ascite [4,6].

Envisager la cystatine C, une clairance mesurée ou un suivi thérapeutique pharmacologique rapproché pour les médicaments à élimination rénale et à marge thérapeutique étroite. Être particulièrement prudent avec les aminosides, la vancomycine, le lithium, la digoxine et les gabapentinoïdes.

Étape 4 : choisir la stratégie posologique

En l'absence de données propres au médicament, les principes suivants sont raisonnables :

• choisir une molécule à demi-vie courte et à élimination prévisible
• éviter les formes à libération prolongée au début
• utiliser la plus faible dose initiale raisonnable
• ne modifier qu'un seul traitement à la fois
• allonger le délai entre les augmentations de dose
• utiliser des critères d'efficacité objectifs
• définir les critères d'arrêt avant de débuter le traitement.

Réduire chaque dose de médicament de 50 %, par exemple, n'est pas une stratégie générale sûre. Cela peut entraîner à la fois un surdosage et un échec thérapeutique.

Principales classes médicamenteuses

Antalgiques

Le paracétamol est le traitement de première intention de la douleur nociceptive chez la plupart des patients cirrhotiques. En traitement prolongé, les revues recommandent généralement au maximum 2–3 g par jour. En cas de consommation importante et active d'alcool, de dénutrition sévère ou d'utilisation simultanée de plusieurs spécialités contenant du paracétamol, une dose plus faible ou une alternative doit être envisagée [7,8].

Les AINS doivent être évités au cours de la cirrhose. L'inhibition des prostaglandines peut réduire la vasodilatation artériolaire afférente, altérer le DFG, contrecarrer l'effet des diurétiques et déclencher une insuffisance rénale aiguë. Le risque d'hémorragie digestive et de rétention hydrique est en outre accru [2,3].

Les opioïdes peuvent entraîner une accumulation, une constipation, des chutes et une encéphalopathie. Si un opioïde est nécessaire, une forme à libération immédiate doit être utilisée à faible dose, avec un intervalle entre les prises plus long et une titration lente. Une forme à libération prolongée ne doit pas être le premier choix. Prescrire une prophylaxie de la constipation et surveiller la vigilance, la respiration et le transit. Les opioïdes doivent si possible être évités chez les patients présentant une encéphalopathie récidivante [7,9].

Benzodiazépines et autres sédatifs

Les benzodiazépines peuvent déclencher ou aggraver une encéphalopathie. Dans une vaste cohorte américaine de patients cirrhotiques, l'exposition aux benzodiazépines était associée à un risque accru d'encéphalopathie de novo, avec un hazard ratio (HR) ajusté de 1,19. Les opioïdes, les médicaments GABAergiques et les inhibiteurs de la pompe à protons étaient également associés à un risque accru, mais les données observationnelles peuvent être influencées par des facteurs de confusion résiduels [10].

Éviter si possible un traitement régulier par benzodiazépines. Lorsqu'un traitement est nécessaire, par exemple lors d'un sevrage alcoolique, il doit être bref, assorti d'évaluations cliniques répétées, et la molécule doit être choisie selon le protocole de soins local. L'association à un traitement opioïde doit être évitée.

Pour la sédation en endoscopie, le propofol a permis dans des études randomisées un réveil plus rapide et une altération moins prolongée des tests psychométriques que le midazolam, sans augmentation avérée de l'hypotension, de la bradycardie ou de l'hypoxémie. Ces données concernent principalement les classes A et B de Child-Pugh et supposent une surveillance adéquate [11].

Inhibiteurs de la pompe à protons

Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être poursuivis par habitude après une indication transitoire. Une méta-analyse portant sur 20 484 patients a mis en évidence une association entre les inhibiteurs de la pompe à protons et l'infection spontanée du liquide d'ascite, avec un risque relatif de 1,31, ainsi qu'avec les autres infections, avec un risque relatif de 1,37 [12]. Une méta-analyse longitudinale plus récente a retrouvé des associations avec la mortalité à long terme, la décompensation, l'encéphalopathie, l'infection spontanée du liquide d'ascite et l'infection [13].

Ces résultats ne prouvent pas de lien de causalité, mais justifient de documenter l'indication, d'utiliser la plus faible dose efficace et de tenter un arrêt en l'absence d'indication.

Diurétiques en cas d'ascite

Les doses en cas d'ascite dépendent davantage de la réponse pharmacodynamique et de la fonction rénale que du métabolisme hépatique. La spironolactone est le traitement de base et est souvent associée au furosémide. Une proportion habituelle est de 100 mg de spironolactone pour 40 mg de furosémide afin de réduire le risque de dyskaliémie [14].

Surveiller le poids, la pression artérielle, la créatinine, la natrémie et la kaliémie. En l'absence d'œdèmes périphériques, la perte de poids ne doit généralement pas dépasser 0,5 kg par jour. Réduire ou suspendre les diurétiques en cas d'insuffisance rénale aiguë, d'encéphalopathie marquée, d'hypotension symptomatique ou d'hyponatrémie sévère. Pour une natrémie inférieure à 125 mmol/L, une réduction de dose ou un arrêt doit être envisagé, et pour une natrémie inférieure à 120 mmol/L, un arrêt avec réévaluation immédiate est généralement recommandé [14].

Antibiotiques

Les infections chez les patients cirrhotiques nécessitent une exposition antibiotique précoce et adéquate. Le sous-dosage peut être aussi dangereux que la toxicité.

Pour la ceftriaxone, l'hypoalbuminémie entraîne une diminution de la liaison protéique totale et une modification de la clairance totale. La concentration totale peut être trompeuse, alors que la concentration libre est plus pertinente. En cas d'insuffisance hépatique et rénale associées, un allongement important de la demi-vie a été décrit [6].

La clairance du méropénem dépend principalement de la fonction rénale. Une cirrhose sans insuffisance rénale aiguë ne justifie pas en soi une réduction systématique de la dose. L'ascite et un état critique peuvent en revanche augmenter le volume de distribution, de sorte qu'une dose de charge adéquate et une perfusion prolongée ou continue peuvent être nécessaires en cas d'infection sévère [6].

La vancomycine doit être guidée par un suivi fondé sur l'aire sous la courbe concentration–temps (ASC) lorsque celui-ci est disponible. Dans la cirrhose avancée, la clairance peut être inférieure à celle attendue d'après la créatinine. Un dosage précoce, de préférence dans les premières 24 heures en cas d'affection grave, est raisonnable [6].

Les aminosides doivent être évités lorsqu'une alternative existe, en particulier en cas d'ascite ou de fonction rénale instable, en raison d'un risque élevé de néphrotoxicité.

Statines

Une hépatopathie chronique ou une cirrhose compensée ne constitue pas en soi une raison de renoncer à une statine lorsqu'il existe une indication cardiovasculaire. La pharmacocinétique diffère toutefois sensiblement selon les molécules.

Une revue systématique a mis en évidence de faibles modifications pharmacocinétiques pour la rosuvastatine et la pitavastatine en classe A de Child-Pugh, alors que l'exposition à l'atorvastatine augmentait fortement. Pour l'atorvastatine en classe B de Child-Pugh, une augmentation jusqu'à onze fois de l'ASC et jusqu'à seize fois de la concentration maximale a été rapportée. La simvastatine 40 mg dans la cirrhose avancée ou décompensée était associée à une incidence de rhabdomyolyse d'environ 2 % et doit être évitée [15].

Choisir une faible dose initiale, titrer prudemment et surveiller les symptômes musculaires. Doser la créatine kinase en cas de douleurs ou de faiblesse musculaires. Les statines ne doivent pas être utilisées comme traitement de l'hypertension portale en dehors d'une prise en charge spécialisée ou d'une étude.

Anticoagulants

La cirrhose ne protège pas le patient de la thrombose. La diminution des facteurs procoagulants est contrebalancée par une diminution des anticoagulants naturels, et l'équilibre peut basculer dans les deux sens. L'INR d'un patient cirrhotique non traité ne mesure donc pas le risque hémorragique global.

L'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) recommande une dose standard d'anticoagulants oraux directs dans la fibrillation atriale chez les patients en classe A ou B de Child-Pugh lorsque l'anticoagulation est par ailleurs indiquée. En classe C de Child-Pugh, les données sont insuffisantes. En cas de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire aiguë, l'anticoagulation est recommandée. En classe A ou B de Child-Pugh, il est proposé soit un anticoagulant oral direct, soit une héparine de bas poids moléculaire/un antivitamine K, et en classe C de Child-Pugh uniquement une héparine de bas poids moléculaire (ou en relais vers un antivitamine K chez les patients ayant un INR initial normal) [16].

Les différentes molécules présentent des degrés variables de métabolisme hépatique, de liaison protéique et d'élimination rénale. Le RCP doit donc être consulté. Le rivaroxaban est contre-indiqué en cas d'hépatopathie associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques de classe B et C de Child-Pugh (RCP européen, rubrique 4.3), tandis que les recommandations pour l'apixaban, le dabigatran et l'edoxaban diffèrent. Les informations produit suédoises et les recommandations thérapeutiques locales doivent être suivies.

Avant le traitement, il convient d'évaluer :

• une hémorragie en cours
• les varices œsophagiennes et gastriques
• la thrombopénie
• la fonction rénale
• les interactions
• la consommation d'alcool
• les gestes invasifs programmés
• une éventuelle décompensation récente.

Les données observationnelles suggèrent que les anticoagulants oraux directs pourraient être plus sûrs que la warfarine dans la cirrhose compensée, mais les études randomisées font défaut et les données dans la cirrhose décompensée sont faibles [17].

Antidiabétiques

Le diabète au cours de la cirrhose expose à un risque particulier d'hypoglycémie, car les réserves en glycogène, la néoglucogenèse et le métabolisme de l'insuline peuvent être altérés. L'HbA1c peut sous-estimer la glycémie en cas d'anémie, d'hypersplénisme ou de raccourcissement de la durée de vie des érythrocytes [18].

La metformine est éliminée par voie rénale et n'est pas contre-indiquée de façon générale dans la cirrhose compensée. Le risque d'acidose lactique augmente surtout en cas d'insuffisance rénale aiguë, d'hypoxie, de sepsis, de déshydratation et de décompensation avancée. Le médicament doit être suspendu dans ces situations.

Les sulfamides hypoglycémiants exposent à un risque d'hypoglycémie et doivent être utilisés avec parcimonie. L'insuline est souvent nécessaire en cas de cirrhose décompensée ou d'affection aiguë, mais les besoins peuvent à la fois augmenter du fait de l'insulinorésistance et diminuer du fait de la baisse de la clairance et des apports nutritionnels. Des contrôles glycémiques fréquents sont plus importants qu'une réduction de dose forfaitaire.

Surveillance après l'instauration

Suivi clinique

Surveiller le critère que le médicament est censé modifier ainsi que les effets indésirables que la cirrhose rend particulièrement probables :

Suspicion d'hépatopathie médicamenteuse

Les patients atteints d'hépatopathie chronique n'ont pas de façon générale un risque plus élevé de toute atteinte hépatique médicamenteuse, mais les conséquences peuvent être plus graves lorsque la réserve fonctionnelle est faible. Des tests hépatiques déjà anormaux rendent le diagnostic plus difficile [19].

Il est donc préférable de documenter les tests hépatiques avant l'instauration d'un médicament potentiellement hépatotoxique. En cas de valeurs chroniquement élevées, la modification doit être évaluée par rapport au niveau initial stable du patient, et pas uniquement par rapport à la limite supérieure de la normale du laboratoire.

Chez les personnes ayant des valeurs initiales normales, une ALAT ou une ASAT nouvellement supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale doit conduire à des prélèvements plus rapprochés et à une évaluation clinique. Une ALAT supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale renforce la suspicion d'atteinte médicamenteuse. Une élévation concomitante de la bilirubine est plus préoccupante qu'une élévation isolée des aminotransférases.

En cas de tests hépatiques déjà élevés, un doublement par rapport au niveau initial stable peut constituer un signal de réévaluation immédiate. Un arrêt rapide doit être envisagé en cas :

• d'élévation de la bilirubine ou de l'INR
• d'ictère, de nausées, de vomissements ou d'altération marquée de l'état général
• d'augmentation rapide des aminotransférases
• d'ascite ou d'encéphalopathie d'apparition récente
• d'absence d'autre explication plausible.

Éliminer parallèlement une hépatite virale, une obstruction biliaire, une ischémie, l'alcool, un sepsis, une insuffisance cardiaque et une aggravation aiguë de l'hépatopathie sous-jacente. En cas de suspicion d'hépatopathie médicamenteuse grave, un hépatologue ou un toxicologue doit être contacté.

Réévaluation de la liste des médicaments

La posologie des médicaments au cours de la cirrhose est un processus dynamique. La classe de Child-Pugh peut évoluer, une ascite peut apparaître, la fonction rénale peut se dégrader et l'albumine diminuer. La liste des médicaments doit donc être réévaluée à chaque transition de soins et au minimum à chaque consultation de suivi hépatologique.

L'arrêt ou la réduction de dose sont particulièrement prioritaires pour :

• les AINS
• les benzodiazépines et autres sédatifs sans indication forte
• les opioïdes sans plan thérapeutique clair
• les inhibiteurs de la pompe à protons sans indication documentée
• les antihypertenseurs contribuant à une hypotension ou à une insuffisance rénale
• les médicaments en doublon
• les médicaments sans bénéfice raisonnable sur l'horizon thérapeutique prévisible du patient.

Une intervention pilotée par un pharmacien chez des patients atteints de cirrhose décompensée a permis de résoudre une grande partie des problèmes médicamenteux à haut risque et était associée à moins d'hospitalisations non programmées, ce qui plaide en faveur d'une revue médicamenteuse structurée et pluridisciplinaire [3].

L'objectif n'est pas d'éviter tout traitement médicamenteux. Le sous-traitement d'une infection, de la douleur, d'un diabète, d'un risque thrombotique ou d'une maladie cardiovasculaire peut être au moins aussi délétère. Un traitement sûr repose au contraire sur une connaissance propre à chaque molécule, une titration prudente, un suivi actif et une réévaluation rapide lorsque l'état clinique du patient se modifie.

Sources

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2. Weersink RA et al. Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with Liver Cirrhosis. Drug Safety 2018. PMID: 29330714
3. Hayward KL, Weersink RA. Improving Medication-Related Outcomes in Chronic Liver Disease. Hepatology Communications 2020. PMID: 33163829
4. Delcò F et al. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Safety 2005. PMID: 15924505
5. Idasiak-Piechocka I et al. Effect of hypoalbuminemia on drug pharmacokinetics. Frontiers in Pharmacology 2025. PMID: 40051558
6. Comce MH et al. Pharmacokinetics of ceftriaxone, gentamicin, meropenem and vancomycin in liver cirrhosis: a systematic review. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2024. PMID: 39289819
7. Dwyer JP et al. Analgesia for the cirrhotic patient: a literature review and recommendations. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014. PMID: 24548074
8. Imani F et al. The therapeutic use of analgesics in patients with liver cirrhosis: a literature review and evidence-based recommendations. Hepatitis Monthly 2014. PMID: 25477978
9. Chandok N, Watt KD. Pain management in the cirrhotic patient: the clinical challenge. Mayo Clinic Proceedings 2010. PMID: 20357277
10. Tapper EB et al. Incidence of and Risk Factors for Hepatic Encephalopathy in a Population-Based Cohort of Americans With Cirrhosis. Hepatology Communications 2019. PMID: 31701074
11. Tsai HC et al. Propofol versus Midazolam for Upper Gastrointestinal Endoscopy in Cirrhotic Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One 2015. PMID: 25646815
12. Hwang SJ et al. Correlation Between Proton Pump Inhibitors and the Complications of Liver Cirrhosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Turkish Journal of Gastroenterology 2022. PMID: 35040787
13. Wong ZY et al. Proton Pump Inhibitors Increases Longitudinal Risk of Mortality, Decompensation, and Infection in Cirrhosis: A Meta-Analysis. Digestive Diseases and Sciences 2024. PMID: 37968557
14. Korean Association for the Study of the Liver. KASL clinical practice guidelines for liver cirrhosis: Ascites and related complications. Clinical and Molecular Hepatology 2018. PMID: 29991196
15. Sung S et al. A systematic review on pharmacokinetics, cardiovascular outcomes and safety profiles of statins in cirrhosis. BMC Gastroenterology 2021. PMID: 33726685
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