Érythropoïétine et fer dans l'anémie : indications et posologie

Résumé

Le traitement martial est indiqué en cas de carence martiale absolue confirmée et, dans certaines pathologies, en cas de carence martiale fonctionnelle. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) sont en revanche principalement indiqués dans l'anémie de la maladie rénale chronique, la chimiothérapie palliative et certains cas sélectionnés de syndrome myélodysplasique. Avant l'instauration d'un ASE, la carence martiale et les autres causes curables de l'anémie doivent être corrigées.

Dans l'anémie ferriprive non compliquée de l'adulte, le fer oral est le traitement de première intention, habituellement 50 à 100 mg de fer élément une fois par jour. Une prise un jour sur deux peut améliorer la tolérance. Le fer intraveineux est utilisé lorsque le fer oral n'est pas toléré ou pas absorbé, en cas d'efficacité insuffisante, d'inflammation marquée, d'hémodialyse ou de nécessité d'une correction rapide. Le traitement doit être associé à la recherche de la cause de la carence martiale.

Les ASE doivent être utilisés à la dose la plus faible permettant de réduire les symptômes et les besoins transfusionnels. La normalisation de l'Hb ne doit pas être recherchée. Dans la maladie rénale chronique, une Hb d'environ 100 à 120 g/L constitue une fourchette thérapeutique habituelle, à individualiser selon les symptômes et les facteurs de risque. En cancérologie, les ASE ne sont en règle générale recommandés qu'en cas d'anémie associée à la chimiothérapie, d'Hb inférieure à 100 g/L et d'intention thérapeutique non curative. Les principaux risques des ASE sont l'hypertension artérielle, la maladie thromboembolique et l'accident vasculaire cérébral. Les principaux risques du fer intraveineux sont les réactions à la perfusion, l'hypophosphatémie et, possiblement, une augmentation du risque infectieux.

Champ clinique

Cet article concerne l'adulte et porte sur :

• le diagnostic de la carence martiale absolue et fonctionnelle
• le choix entre fer oral et fer intraveineux
• les indications et la posologie pratique du fer
• les indications, les objectifs et les principes posologiques des ASE dans la maladie rénale chronique, le cancer et le syndrome myélodysplasique
• l'utilisation périopératoire dans des cas particulièrement sélectionnés

La perte sanguine aiguë, l'hémorragie massive, les anémies hémolytiques, l'aplasie médullaire, les hémoglobinopathies et les seuils transfusionnels ne sont pas traités de manière exhaustive. Les dosages des spécialités et les doses unitaires maximales varient selon les produits et peuvent évoluer. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) suédois en vigueur et les protocoles locaux de néphrologie, d'hématologie ou d'oncologie doivent donc toujours être vérifiés.

Contexte et mécanisme d'action

Le fer est nécessaire à la synthèse de l'hème et à la production érythrocytaire. La carence martiale absolue correspond à l'épuisement des réserves en fer de l'organisme. Les causes fréquentes sont les pertes menstruelles, les saignements gastro-intestinaux, la grossesse, le don de sang, les apports insuffisants et la malabsorption. Chez environ un tiers des hommes et des femmes ménopausées présentant une anémie ferriprive, une maladie gastro-intestinale sous-jacente est mise en évidence [1].

La carence martiale fonctionnelle correspond à un fer présent dans les réserves mais non disponible pour l'érythropoïèse. L'inflammation augmente l'hepcidine, qui inhibe la ferroportine et donc à la fois l'absorption intestinale du fer et sa libération par les macrophages. Cette situation s'observe notamment dans la maladie rénale chronique, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, l'insuffisance cardiaque et le cancer. La ferritine peut alors être normale ou élevée malgré une érythropoïèse limitée par le fer [2].

L'érythropoïétine endogène est produite principalement par les reins et stimule les progéniteurs érythroïdes de la moelle osseuse. Dans la maladie rénale chronique avancée, la réponse érythropoïétinique est insuffisante au regard de la sévérité de l'anémie. Les ASE recombinants renforcent l'érythropoïèse mais nécessitent du fer disponible. L'instauration d'un ASE chez un patient carencé en fer entraîne donc souvent une mauvaise réponse, une diminution rapide des réserves martiales et la nécessité de doses d'ASE plus élevées.

Bilan avant traitement

Confirmer et classer l'anémie

Se référer aux valeurs de référence du laboratoire. À titre indicatif, l'anémie est souvent définie par une Hb inférieure à 130 g/L chez l'homme et inférieure à 120 g/L chez la femme non enceinte. L'Hb doit être interprétée conjointement avec :

• le VGM et la TCMH
• les leucocytes et les plaquettes
• les réticulocytes
• la ferritine et le coefficient de saturation de la transferrine (CST, TSAT)
• la CRP
• la créatinine et le DFGe
• la vitamine B12 et les folates
• selon l'indication, bilirubine, LDH, haptoglobine et test direct à l'antiglobuline
• en cas de suspicion, électrophorèse des protéines, chaînes légères libres, bilan thyroïdien ou examen de la moelle osseuse

La microcytose est en faveur d'une carence martiale mais n'est ni nécessaire ni spécifique. La carence martiale peut être normocytaire, notamment à un stade précoce ou en cas d'inflammation associée. Une microcytose avec des paramètres martiaux normaux doit faire évoquer une thalassémie ou une autre hémoglobinopathie.

Interpréter le bilan martial

La ferritine est l'examen isolé le plus utile en l'absence d'inflammation. Une ferritine inférieure à 15 µg/L est fortement évocatrice de réserves épuisées et une ferritine inférieure à 30 µg/L d'une carence martiale. Un seuil d'environ 45 µg/L offre une meilleure sensibilité en pratique diagnostique, au prix d'une spécificité moindre [1].

En cas d'inflammation, de maladie rénale chronique, de cancer ou d'hépatopathie, la ferritine doit être associée au TSAT. Une ferritine inférieure à 100 µg/L ou un TSAT inférieur à 20 % est alors en faveur d'une carence martiale ou d'une restriction martiale. Si la ferritine est comprise entre 100 et 300 µg/L, un TSAT inférieur à 20 % est généralement nécessaire pour étayer le diagnostic [2].

Une augmentation de l'Hb d'au moins 10 g/L dans les deux semaines suivant l'instauration du traitement martial est fortement en faveur d'une carence martiale absolue, sous réserve d'une bonne observance [1].

Rechercher la cause, et pas seulement la carence

Le traitement martial peut normalement être débuté pendant que l'enquête étiologique est en cours. Chez l'homme et la femme ménopausée présentant une anémie ferriprive récente, une gastroscopie et une exploration colique doivent être envisagées si l'explication n'est pas évidente. La maladie cœliaque est retrouvée chez environ 3 à 5 % des patients atteints d'anémie ferriprive et doit en règle générale faire l'objet d'un dépistage sérologique [1].

Chez la femme réglée, on évalue l'abondance des règles, une éventuelle grossesse, l'alimentation et les symptômes gynécologiques. Une anémie marquée, récidivante ou disproportionnée impose un bilan plus large, y compris chez la femme jeune. Il faut rechercher un antécédent de chirurgie bariatrique, la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons, d'AINS ou d'anticoagulants, le don de sang, une hématurie et une maladie inflammatoire chronique de l'intestin.

flowchart TD
A["Anémie confirmée"] --> B["Hémogramme, réticulocytes,<br>ferritine, TSAT, CRP,<br>créatinine, B12 et folates"]
B --> C["Carence martiale absolue<br>ou fonctionnelle probable"]
C -->|"Oui"| D["Rechercher une source de saignement,<br>une malabsorption et des besoins accrus"]
D --> K["Indication de première intention du fer IV,<br>p. ex. hémodialyse, malabsorption,<br>anémie marquée nécessitant une<br>correction rapide, carence martiale<br>fonctionnelle avec besoin d'ASE,<br>perte sanguine en cours ou<br>délai court avant chirurgie ou accouchement"]
K -->|"Oui"| F["Fer intraveineux"]
K -->|"Non"| E["Fer oral si l'absorption<br>et le délai le permettent"]
E -->|"Efficacité insuffisante<br>ou intolérance"| F
C -->|"Non"| G["Rechercher une néphropathie,<br>une inflammation, une hémolyse,<br>une maladie médullaire"]
G --> H["Indication d'ASE présente"]
H -->|"Oui"| I["Corriger la carence martiale,<br>débuter un ASE à faible dose,<br>surveiller Hb et pression artérielle"]
H -->|"Non"| J["Traitement étiologique<br>ou transfusion si nécessaire"]

Traitement martial

Fer oral

Le fer oral est le choix de première intention dans l'anémie ferriprive non compliquée lorsque l'absorption intestinale est suffisante et qu'une correction rapide de l'Hb n'est pas nécessaire. Le sulfate ferreux, le fumarate ferreux et le gluconate ferreux ont en principe une efficacité équivalente. La spécialité est choisie selon la quantité de fer élément, la tolérance, le coût et la disponibilité. Une revue d'experts recommande au maximum une prise par jour et indique qu'une prise un jour sur deux peut assurer une absorption équivalente avec une meilleure tolérance chez certains patients [3].

Une dose initiale appropriée est de 50 à 100 mg de fer élément une fois par jour. En cas d'effets indésirables, la dose peut être administrée un jour sur deux. Des doses quotidiennes plus élevées ou fractionnées entraînent souvent davantage de troubles gastro-intestinaux sans amélioration proportionnelle de l'absorption, car chaque prise augmente transitoirement l'hepcidine.

Le fer est mieux absorbé à jeun, mais peut être pris au cours d'un repas si cela est nécessaire à l'observance. Le café, le thé, le calcium, les antiacides et certains médicaments diminuent l'absorption et doivent être pris à distance. La vitamine C peut augmenter l'absorption, mais n'est pas nécessaire chez tous les patients.

Les effets indésirables fréquents sont les nausées, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée et des selles foncées. Dans une méta-analyse, le sulfate ferreux augmentait le risque d'effets indésirables gastro-intestinaux par rapport au placebo, OR 2,32, et par rapport au fer intraveineux, OR 3,05 [4].

Contrôler l'Hb après deux à quatre semaines. Si l'Hb n'augmente pas d'environ 10 g/L en deux à quatre semaines, l'observance, le diagnostic, la persistance d'un saignement, une malabsorption et une inflammation doivent être réévalués. Le traitement est habituellement poursuivi environ trois mois après la normalisation de l'Hb afin de reconstituer les réserves martiales [1].

Fer intraveineux

Le fer intraveineux doit être envisagé en cas :

• d'intolérance à un fer oral correctement essayé
• d'absence de réponse biologique malgré une bonne observance
• de malabsorption, par exemple après chirurgie bariatrique
• de maladie inflammatoire chronique de l'intestin active avec absorption diminuée
• d'hémodialyse
• de carence martiale fonctionnelle avec besoin d'ASE
• d'anémie marquée nécessitant une correction rapide
• de perte sanguine en cours dépassant les capacités d'absorption orale
• de grossesse avancée ou de situation périopératoire où le délai est limité

Les spécialités récentes permettent de compenser la totalité ou la majeure partie du déficit martial en une ou deux perfusions. Le carboxymaltose ferrique et le dérisomaltose ferrique peuvent être administrés à des doses unitaires plus élevées que le fer saccharose. La dose maximale exacte dépend du poids, de l'Hb, de la spécialité et du RCP.

Le déficit martial peut être estimé à l'aide de la formule de Ganzoni :

Déficit en fer en mg = poids corporel en kg × (Hb cible moins Hb actuelle en g/dL) × 2,4 + fer de réserve

Le fer de réserve est souvent fixé à 500 mg chez l'adulte de plus de 35 kg. En pratique, des tableaux posologiques propres à chaque spécialité sont souvent utilisés.

Posologie du fer et des ASE

Les doses ci-dessous sont des doses adultes habituelles issues de schémas étudiés et recommandés au niveau international. Le RCP, l'indication et le protocole local suédois prévalent.

Sécurité du fer intraveineux

La perfusion doit être réalisée là où le personnel et l'équipement nécessaires au traitement d'une réaction d'hypersensibilité grave sont disponibles. La plupart des réactions aiguës ne sont pas des anaphylaxies IgE-médiées mais des réactions à la perfusion, avec par exemple bouffées vasomotrices, oppression thoracique, douleurs lombaires ou hypotension. En cas de réaction, la perfusion est interrompue et le patient est évalué avant une éventuelle reprise à débit plus lent.

Le fer intraveineux doit être différé en cas d'infection systémique active. Une méta-analyse de 154 essais randomisés a mis en évidence une augmentation du risque infectieux par rapport au fer oral ou à l'absence de fer, RR 1,16, alors que l'Hb augmentait en moyenne de 5,7 g/L et que les besoins transfusionnels diminuaient, RR 0,83 [5]. Les définitions de l'infection variaient toutefois selon les études.

Le carboxymaltose ferrique peut provoquer une fuite rénale de phosphate médiée par le FGF23. Dans une méta-analyse, l'hypophosphatémie était nettement plus fréquente après carboxymaltose ferrique qu'après dérisomaltose ferrique, 47 % et 4 % respectivement. Le risque était maximal en cas de carence martiale marquée et de fonction rénale préservée [6]. Contrôler la phosphatémie avant des perfusions répétées à forte dose chez les patients à risque, et après le traitement en cas de fatigue croissante, de faiblesse musculaire, de myalgies ou de douleurs osseuses.

ASE dans la maladie rénale chronique

La maladie rénale chronique peut contribuer à l'anémie dès un DFGe inférieur à 60 ml/min/1,73 m², mais elle en est plus probablement la cause principale pour un DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m², ou inférieur à 45 ml/min/1,73 m² en cas de diabète, en l'absence d'autre cause [7].

Un ASE est envisagé lorsque l'anémie persiste après correction de la carence martiale et des autres causes, en particulier pour une Hb voisine ou inférieure à 100 g/L, en présence de symptômes d'anémie ou d'un risque transfusionnel important. La décision est individualisée en tenant compte d'un antécédent d'accident vasculaire cérébral, de maladie thromboembolique, d'une néoplasie, d'un projet de transplantation, des symptômes et de la baisse de l'Hb. L'érythropoïétine sérique n'a pas besoin d'être dosée systématiquement dans l'anémie d'origine rénale [7].

Le roxadustat oral, un inhibiteur de la prolyl hydroxylase du facteur induit par l'hypoxie (HIF-PHI), est un médicament autorisé en alternative aux ASE dans l'anémie d'origine rénale. La recommandation britannique citée fournit des orientations sur son utilisation, et la sélection des patients est guidée par les protocoles locaux de néphrologie [8].

Le patient doit avoir des réserves martiales reconstituées avant et pendant le traitement par ASE. Une recommandation néphrologique actualisée définit la réplétion martiale pratique par une ferritine supérieure à 100 µg/L et un TSAT supérieur à 20 % chez les patients non hémodialysés, et par une ferritine supérieure à 200 µg/L en hémodialyse. Une carence martiale fonctionnelle peut toutefois exister même avec une ferritine plus élevée [8].

La plupart des patients hémodialysés nécessitent un fer intraveineux d'entretien. Une stratégie proactive de fer intraveineux peut réduire les besoins en ASE et les transfusions, mais le fer doit être suspendu ou réévalué en cas de ferritine élevée, de TSAT élevé, d'infection en cours ou de suspicion de surcharge martiale [8].

Cible d'Hb et suivi

Une fourchette cible habituelle dans l'anémie d'origine rénale traitée par ASE est une Hb de 100 à 120 g/L. Une augmentation rapide doit être évitée et la dose doit plutôt être réduite qu'interrompue lorsque l'Hb approche la limite supérieure de la cible [7]. Des cibles d'Hb plus élevées n'ont réduit ni la mortalité ni la progression vers l'insuffisance rénale terminale. Dans une méta-analyse, elles augmentaient le risque d'accident vasculaire cérébral, RR 1,74, et de thrombose de l'abord vasculaire, RR 1,34 [9].

Contrôler l'Hb toutes les deux à quatre semaines pendant la phase de correction et tous les un à trois mois en phase stable. Contrôler la pression artérielle à chaque contact pertinent. Les modifications de dose ne doivent généralement pas être plus fréquentes que toutes les quatre semaines, sauf en cas d'augmentation rapide de l'Hb ou de survenue d'une situation à risque aiguë.

En cas de réponse insuffisante, il faut rechercher une carence martiale, une inflammation, une infection, un saignement en cours, un problème de dialyse, une hyperparathyroïdie secondaire, une carence en B12 ou en folates, une hémolyse, une néoplasie et une maladie médullaire. Éviter les augmentations de dose répétées jusqu'à des doses d'ASE très élevées sans nouvelle enquête étiologique.

ASE en cancérologie

Un ASE peut être proposé dans l'anémie associée à la chimiothérapie lorsque :

• l'Hb est inférieure à 100 g/L
• la chimiothérapie est la cause de l'anémie ou y contribue
• le traitement du cancer n'a pas d'intention curative
• la réduction des besoins transfusionnels est jugée l'emporter sur le risque thrombotique et l'effet possible sur l'évolution tumorale

Un ASE ne doit en règle générale pas être administré en cas d'anémie chez les patients atteints de cancer ne recevant pas de chimiothérapie myélosuppressive. Des patients sélectionnés atteints de syndrome myélodysplasique peuvent constituer une exception. En cas d'intention thérapeutique curative, les ASE doivent être évités [10].

L'objectif est l'Hb la plus basse permettant d'éviter la transfusion de concentrés érythrocytaires, et non une Hb normale. Contrôler l'Hb au moins toutes les deux à quatre semaines en début de traitement. Si l'Hb augmente de plus d'environ 10 g/L en deux semaines, la dose doit être réduite selon le RCP du produit. Arrêter l'ASE à la fin de la chimiothérapie ou en l'absence de réponse clinique ou hématologique après six à huit semaines.

Le bilan martial doit être évalué avant et pendant le traitement. Le fer, souvent par voie intraveineuse, peut améliorer la réponse de l'Hb et réduire les besoins transfusionnels même lorsqu'une carence martiale absolue n'est pas clairement établie [10].

ASE dans le syndrome myélodysplasique

Dans les SMD de plus faible risque avec anémie symptomatique, les ASE constituent une option de première intention établie, en particulier en cas de faible charge transfusionnelle et d'érythropoïétine sérique inférieure à 200 à 500 U/L. Pour une érythropoïétine sérique supérieure à 500 U/L, la probabilité de réponse est inférieure à 10 %. Le taux de réponse global est d'environ 30 à 60 % et la réponse dure souvent un à deux ans [11].

Le traitement est pris en charge par l'hématologue. Les carences en fer, en B12 et en folates doivent être corrigées. La réponse est évaluée après environ 8 à 12 semaines, en tenant compte de l'Hb, des symptômes et des besoins transfusionnels. L'absence de réponse doit conduire à réévaluer le diagnostic, la dose et les traitements alternatifs, plutôt qu'à une escalade illimitée de l'ASE.

Situations cliniques particulières

Insuffisance cardiaque

Dans les études, la carence martiale au cours de l'insuffisance cardiaque est habituellement définie par une ferritine inférieure à 100 µg/L, ou une ferritine de 100 à 299 µg/L associée à un TSAT inférieur à 20 %. Le fer intraveineux peut améliorer la capacité fonctionnelle et réduire les hospitalisations récurrentes, même en l'absence d'anémie marquée. Une méta-analyse d'études avec carboxymaltose ferrique ou dérisomaltose ferrique a montré une réduction du critère composite associant hospitalisations récurrentes pour insuffisance cardiaque et décès cardiovasculaire, rapport de taux 0,73 [12]. Les ASE ne sont pas recommandés pour traiter l'anémie associée à l'insuffisance cardiaque en l'absence d'une autre indication établie d'ASE.

Grossesse

Le fer oral est le choix de première intention dans l'anémie ferriprive légère à modérée de la grossesse. Le fer intraveineux peut être envisagé en cas d'intolérance, de malabsorption, d'anémie sévère ou de délai insuffisant avant l'accouchement. Dans une méta-analyse en réseau, le fer saccharose intraveineux entraînait une augmentation de l'Hb supérieure d'environ 7 g/L à quatre semaines par rapport au sulfate ferreux oral. Le carboxymaltose ferrique entraînait une augmentation supérieure d'environ 9 g/L, mais le niveau de preuve était moins solide [13]. Le fer intraveineux est habituellement évité au premier trimestre. Les ASE n'ont pas d'indication systématique dans l'anémie ferriprive liée à la grossesse.

Anémie périopératoire

Une chirurgie majeure programmée doit être précédée d'un bilan d'anémie le plus tôt possible. La carence martiale est traitée en premier lieu par le fer. Le fer intraveineux est justifié lorsque l'intervention est proche, que l'inflammation est marquée ou que le traitement oral est inefficace.

Un ASE associé au fer peut être envisagé dans des cas sélectionnés à haut risque, par exemple lorsque la transfusion est inappropriée ou refusée, mais il ne s'agit pas d'un traitement systématique. Une revue Cochrane a montré que l'érythropoïétine préopératoire associée au fer réduisait la proportion de patients nécessitant une transfusion, RR 0,55, mais les études étaient hétérogènes et ne montraient pas de bénéfice certain sur la mortalité [14]. La thromboprophylaxie, la pression artérielle et le risque thrombotique individuel doivent être pris en compte.

Suivi et échec thérapeutique

Après la fin du traitement martial, l'hémogramme et la ferritine sont contrôlés après environ 8 à 12 semaines, car la ferritine est transitoirement élevée après administration de fer intraveineux. En cas de risque de récidive, l'hémogramme peut être surveillé environ tous les six mois au début [1].

Une carence martiale récidivante impose une nouvelle évaluation du saignement, de la malabsorption et de l'observance. Un traitement martial d'entretien prolongé peut être justifié lorsque la cause est irréversible, par exemple après certaines chirurgies gastro-intestinales ou en cas de perte sanguine contrôlée persistante.

Au cours d'un traitement par ASE, il convient de surveiller :

• l'Hb et sa vitesse de variation
• la pression artérielle
• la ferritine et le TSAT
• les besoins transfusionnels
• les événements thrombotiques
• les symptômes et la capacité fonctionnelle
• l'activité de la maladie sous-jacente

Une chute brutale de l'Hb au cours d'un traitement prolongé par ASE, avec des réticulocytes très bas et des leucocytes et plaquettes normaux, doit faire suspecter une érythroblastopénie induite par des anticorps anti-érythropoïétine. L'ASE doit alors être arrêté et le patient exploré en urgence en hématologie ou en néphrologie [7].

Sources

1. Snook J et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut 2021. PMID: 34497146
2. Dignass A et al. Limitations of Serum Ferritin in Diagnosing Iron Deficiency in Inflammatory Conditions. International Journal of Chronic Diseases 2018. PMID: 29744352
3. DeLoughery TG et al. AGA Clinical Practice Update on Management of Iron Deficiency Anemia: Expert Review. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2024. PMID: 38864796
4. Tolkien Z et al. Ferrous sulfate supplementation causes significant gastrointestinal side-effects in adults: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015. PMID: 25700159
5. Shah AA et al. Risk of Infection Associated With Administration of Intravenous Iron: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Network Open 2021. PMID: 34767026
6. Schaefer B et al. Hypophosphataemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology 2021. PMID: 33188534
7. Mikhail A et al. Renal association clinical practice guideline on Anaemia of Chronic Kidney Disease. BMC Nephrology 2017. PMID: 29191165
8. Bhandari S et al. UK kidney association clinical practice guideline: update of anaemia of chronic kidney disease. BMC Nephrology 2025. PMID: 40240983
9. Vinhas J et al. Treatment of anaemia with erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease does not lower mortality and may increase cardiovascular risk: a meta-analysis. Nephron Clinical Practice 2012. PMID: 23182871
10. Bohlius J et al. Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH clinical practice guideline update. Blood Advances 2019. PMID: 30971397
11. Brunner AM et al. Management of patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Cancer Journal 2022. PMID: 36517487
12. Anker SD et al. Effect of intravenous iron replacement on recurrent heart failure hospitalizations and cardiovascular mortality in patients with heart failure and iron deficiency: A Bayesian meta-analysis. European Journal of Heart Failure 2023. PMID: 37062867
13. Rogozińska E et al. Iron preparations for women of reproductive age with iron deficiency anaemia in pregnancy: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Haematology 2021. PMID: 34171281
14. Kaufner L et al. Erythropoietin plus iron versus control treatment including placebo or iron for preoperative anaemic adults undergoing non-cardiac surgery. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020. PMID: 32790892