Inférence causale (causalité, causality)

Avant d'aborder la causalité, il nous faut définir l'inférence. Le terme anglais inference désigne le fait de tirer des conclusions à partir de prémisses. La capacité d'inférence est l'aptitude à tirer des conclusions justes dans un contexte donné. Cela peut sembler évident, mais en recherche et en analyse, une inférence correcte constitue un défi majeur qui exige une connaissance de la causalité.

La causalité (relation de cause à effet) décrit une relation entre deux choses ou deux événements. Une relation causale est une relation de cause à effet, ce qui signifie qu'une chose ou un événement influence ou provoque une autre chose ou un autre événement. On dit d'une telle relation qu'elle présente une cause et un effet.

La causalité est fondamentale dans toute recherche et toute analyse, car ce sont les relations causales qui permettent d'agir sur le cours des événements. Pouvoir agir sur le cours des événements peut faire la différence entre la vie et la mort pour des êtres humains. Malheureusement, la causalité est le talon d'Achille de la plupart des chercheurs et des analystes. Un chercheur expérimenté, formé à l'inférence causale, sait que même les professeurs les plus réputés manquent souvent d'une compréhension élémentaire de la causalité. L'explication est simple : la causalité est un sujet difficile qui exige des compétences mathématiques. Il est toutefois possible d'acquérir une compréhension élémentaire de la causalité sans formules mathématiques.

$$...$$ To appreciate the extent of this denial readers would likely be stunned to learn that only a few decades ago scientists were unable to write down a mathematical equation for the obvious fact that “Mud does not cause rain.” Even today, only the top echelon of the scientific community can write such an equation and formally distinguish “mud causes rain” from “rain causes mud.”

Pearl. The Seven Tools of Causal Inference, with Reflections on Machine Learning.

Formulations et questions causales

Vous posez des questions causales et formulez des affirmations causales depuis toujours. Voici quelques exemples de questions causales :

• Les antihypertenseurs peuvent-ils prévenir l'infarctus du myocarde ?
• L'utilisation d'antihypertenseurs va-t-elle augmenter les dépenses de santé ?
• Nos recettes seront-elles affectées si nous augmentons le prix des produits ?
• Quelle souffrance est causée par les négligences dans les soins ?
• Le monopole d'État suédois sur l'alcool (Systembolaget) conduit-il à une moindre consommation abusive d'alcool ?

Ces questions se caractérisent par un choix de mots qui suggère une relation causale. Parmi les mots à valeur causale, citons cause, influence, augmente, diminue, conduit à, prévient, etc. Nous employons ces mots au quotidien sans réfléchir à leur signification causale. Un tel usage machinal des mots causaux doit être évité en recherche et développement. Les mots à valeur causale doivent être employés avec le plus grand soin.

Relations causales et non causales (associations)

Dans une relation causale, la cause précède toujours l'effet, et tout effet a au moins une cause. Dans ce chapitre, les notations ci-dessous sont utilisées pour décrire les relations. La cause et l'effet peuvent également être appelés exposition et critère de jugement. L'exposition (E) est le facteur ou l'événement qui influence le critère de jugement (U).

Les relations causales sont indiquées par la lettre K sur la flèche.

graph TD;
E(Exposition) --> |K| U(Critère de jugement)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Les associations sont indiquées par la lettre A sur la flèche.

graph TD;
E(Exposition) --> |A| U(Critère de jugement)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Les relations inconnues sont indiquées par un point d'interrogation (?) sur la flèche.

graph TD;
E(Exposition) --> |?| U(Critère de jugement)
style U fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Une association est une relation entre deux variables. La nature et la force d'une association ne disent rien de la raison pour laquelle cette relation existe. La relation peut être causale ou non causale (c'est-à-dire expliquée par autre chose). Les associations ne fournissent donc aucune information sur l'explication de la relation.

La figure ci-dessous illustre une relation causale et une relation non causale découlant du tabagisme. Il s'agit d'un exemple classique de relation non causale, à savoir la relation entre les doigts jaunis et le cancer du poumon. Cette relation a été rapportée dans de nombreuses études. Elle n'est pas une relation de cause à effet et constitue donc une association. Toutes les relations qui ne sont pas causales sont, par définition, des associations. Même si les associations ne nous permettent pas d'agir sur un critère de jugement (par exemple le cancer du poumon), elles nous intéressent souvent, car elles peuvent servir d'indices et de marqueurs de risque importants.

graph LR;
R(Tabagisme) --> |K| LC(Cancer du poumon)
R -->  |K| G(Doigts jaunis) -->  |A| LC
style LC fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px
style G fill:#80e5ff, stroke: #0088aa, stroke-width:1px

Le diagramme ci-dessus est une simplification de la réalité. Pour que le tabagisme provoque un cancer du poumon, il faut toute une série de modifications cellulaires qui aboutissent finalement au cancer. Cela signifie qu'il existe des médiateurs entre le tabagisme et le cancer du poumon.

Le diagramme suivant illustre les médiateurs entre la variation génétique et l'infarctus. Il montre un enchaînement séquentiel allant des variants génétiques à l'infarctus du myocarde. Toutes les relations ci-dessous sont causales, ce qui explique pourquoi les personnes ayant des lipides sanguins élevés sont plus souvent victimes d'un infarctus du myocarde. Chaque élément ou événement du diagramme est une cause du suivant. Tous les éléments ou événements situés entre le premier et le dernier sont appelés médiateurs, car ils assurent la médiation des effets. Cela signifie également qu'en empêchant la médiation à n'importe quelle étape, on peut prévenir des infarctus du myocarde.

graph TD;
G(Prédisposition génétique) --> |K| LDL(Cholestérol LDL élevé) --> |K| A1(Dépôt de cholestérol dans les vaisseaux) --> |K| I(Inflammation) --> |K| Athero(Athérosclérose) --> |K| AMI(Infarctus)
style AMI fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:2px

Il convient d'utiliser le terme association pour toutes les relations qui ne sont pas causales. Le terme corrélation est parfois employé comme synonyme d'association, mais cela doit être évité, car l'analyse de corrélation est une analyse mathématique spécifique (qui indique l'existence d'une relation linéaire entre deux variables).

Le diagramme suivant montre clairement pourquoi il est difficile de cartographier les relations causales. Il comporte 9 facteurs de risque d'infarctus, et les flèches représentent des associations, des relations causales ou des relations de nature inconnue. Ce schéma est en réalité une simplification grossière de la réalité, car la plupart des facteurs de risque s'influencent mutuellement à plusieurs niveaux.

graph LR;
Athero(Athérosclérose) --> |K| AMI(Infarctus aigu du myocarde)
S(Tabagisme) --> |K| I(Inflammation des artères coronaires) --> |K| Athero
L(Lipides sanguins élevés) --> |K| LDL(Cholestérol dans les artères coronaires) --> |K| Athero
D(Diabète) --> |A| Glu(Glycémie élevée) --> |K| Athero
O(Obésité abdominale) --> |A| Athero
H(Hypertension) --> |K| Athero
PS(Stress psychosocial) -->  |?| AMI
F(Fruits et légumes) -->  |?| AMI
Alc(Alcool) --> |?| AMI
PA(Activité physique) --> |K| AMI
O--> |K| D
D--> |A| L
D--> |K| H
style AMI fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:2px

Hiérarchie causale

Une inférence causale correcte exige une connaissance de la hiérarchie causale, qui décrit la qualité de l'information d'un point de vue causal. La hiérarchie causale comporte trois niveaux : le premier niveau (1) est celui de la qualité la plus faible et le niveau le plus élevé (3) représente la qualité la plus haute d'un point de vue causal. La différence entre les niveaux de la hiérarchie apparaît clairement à travers la question à laquelle l'information de chaque niveau permet de répondre.

graph LR;
subgraph Forsta[Niveau le plus bas]
A("1. Association") --> S1("Question : l'infarctus est-il plus fréquent chez les<br>personnes ayant une pression artérielle élevée ?")
end
subgraph Andra[Deuxième niveau]
B("2. Intervention") --> S2("Question : le risque d'infarctus diminue-t-il si<br>nous abaissons la pression artérielle ?")
end
subgraph Tredje[Niveau le plus élevé]
C("3. Contrefactuel") --> S3("Question : que se serait-il passé si nous n'avions pas traité<br> les patients par un antihypertenseur ?")
end
style S1 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style S2 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style S3 fill: #ffcbaa, stroke-width:0px
style Tredje fill: #ffffff, stroke-width:1px
style Andra fill: #ffffff, stroke-width:1px
style Forsta fill: #ffffff, stroke-width:1px

Niveau 1 : associations

Les associations ne sont que des relations statistiques, quelle que soit la nature de ces relations. Il existe par exemple une association entre le surpoids et le diabète, ce que nous pouvons confirmer en étudiant le poids corporel des personnes diabétiques et en le comparant à celui des personnes non diabétiques. Une telle analyse confirmerait que le surpoids est plus fréquent chez les personnes diabétiques, et nous aurions ainsi établi qu'il existe une association entre diabète et surpoids. Il est impossible, à partir de telles données, d'établir s'il existe une relation causale entre le surpoids et le diabète. Une association constitue donc le niveau le plus bas de la hiérarchie causale. La formule mathématique d'une association est la suivante :

$P(y|x)$

Dans l'exemple du diabète, nous pouvons écrire : $P(diabète|surpoids)$. Cela se lit : « $P$ est la probabilité que le critère de jugement $y$ soit le diabète si la variable $x$ est le surpoids ».

Les analyses d'association sont les analyses les plus courantes dans toute la recherche et toute l'analyse. Il s'ensuit que la majorité des analyses menées en recherche et développement sont de la plus faible qualité d'un point de vue causal. Les tests d'hypothèse classiques, les modèles de régression et le machine learning sont des exemples d'analyses d'association.

L'avantage des analyses d'association est qu'elles peuvent souvent être réalisées rapidement et à faible coût. On utilise souvent des données déjà recueillies (observées), analysées au moyen de méthodes plus ou moins sophistiquées. Le fait que les données soient déjà recueillies signifie qu'il est impossible d'agir sur le mécanisme générateur des données, ce qui implique en règle générale que les données laissent à désirer.

Le volume de données n'a aucune influence sur la qualité causale d'une analyse d'association. La qualité causale n'augmente pas lorsque le nombre d'observations passe de 10000 à 1000000. Le problème des données purement observationnelles persiste quelle que soit la taille de l'échantillon (nombre d'observations).

Niveau 2 : interventions (expériences)

Une intervention est toujours une expérience. En menant une expérience, on peut agir sur les données (au lieu de se contenter de les observer). Une expérience peut être menée au niveau macro (par exemple en adoptant des lois qui interdisent un aliment donné), au niveau local (par exemple en réalisant un essai médicamenteux chez des patients hypertendus) ou au niveau cellulaire (par exemple par l'invalidation, ou knockout, d'un gène). Toute intervention qui agit sur les données observées constitue une expérience. Les expériences naturelles sont celles qui surviennent de manière non intentionnelle (du point de vue de l'analyste). Un exemple d'expérience naturelle est la façon dont la crise économique à Cuba a influencé l'incidence du diabète et des maladies cardiovasculaires au cours des années 1980 (Franco et al). Un exemple d'expérience non naturelle est un essai médicamenteux dans lequel les participants sont exposés de manière aléatoire à un nouveau médicament. Les expériences conçues à cet effet permettent d'agir sur le mécanisme générateur des données, ce qui garantit une qualité élevée d'un point de vue causal. Les interventions peuvent être décrites par une formule mathématique :

$P(y|do(x), z)$

Ce qui se lit : « $P$ est la probabilité que $Y=y$, sachant que nous forçons $X$ à prendre la valeur $x$ et que nous observons ensuite l'événement $Z=z$ ».

Essais contrôlés randomisés

Un essai contrôlé randomisé (angl. randomized controlled trial, RCT) est une expérience dans laquelle les unités d'étude (par exemple des patients, des animaux de laboratoire, des cellules, des bactéries, des virus, etc) sont soumises à une intervention dont l'exposition est attribuée de manière aléatoire. L'exposition peut être, par exemple, un traitement médicamenteux ou une aide financière. Dans la figure ci-dessous, cela est illustré par quatre individus randomisés soit dans le groupe placebo (pas de traitement), soit dans le groupe traitement (par un médicament). Si la randomisation donne 50 % de chances de recevoir le placebo et 50 % de chances de recevoir le traitement, nous obtiendrons deux groupes qui ne diffèrent que sur un seul point : le traitement. Les groupes seront identiques à tous les autres égards, notamment l'âge, la répartition par sexe, le revenu, les antécédents médicaux, l'origine ethnique, l'appartenance religieuse, les habitudes alimentaires, l'activité physique, la couleur des cheveux, etc. Toutes les caractéristiques seront réparties de manière parfaitement égale entre les deux groupes grâce à la randomisation. C'est la randomisation qui fait que la seule chose qui distingue les groupes est le traitement. Par conséquent, si l'on observe des différences dans le critère de jugement, ces différences peuvent être attribuées au traitement.

graph TD;
I1(Individu 1) --> R1(Randomisation) --> P1(Placebo) & S1(Traitement)
I2(Individu 2) --> R2(Randomisation) --> P2(Placebo) & S2(Traitement)
I3(Individu 3) --> R3(Randomisation) --> P3(Placebo) & S3(Traitement)
I4(Individu 4) --> R4(Randomisation) --> P4(Placebo) & S4(Traitement)

À l'heure actuelle, l'essai contrôlé randomisé est considéré comme la référence absolue (gold standard) en médecine clinique. Très peu de traitements et d'examens reçoivent le plus haut niveau de recommandation en l'absence d'essais randomisés.

Aujourd'hui, toutefois, toute une série de méthodes ont été développées pour simuler mathématiquement ce qui précède. L'une des plus courantes est le score de propension (propensity score), une méthode utilisée aussi bien en machine learning qu'en analyse de régression classique.

Randomisation mendélienne (Mendelian randomization)

La randomisation mendélienne est une expérience naturelle qui a lieu lors de la formation d'un spermatozoïde et d'un ovocyte (ovule). Les spermatozoïdes se forment au cours de la spermatogenèse et l'ovocyte au cours de l'ovogenèse. Un spermatozoïde ne peut recevoir qu'un seul des deux variants paternels de chaque gène, et laquelle il reçoit relève du hasard. Il en va de même pour l'ovocyte. Cela signifie que lorsqu'un spermatozoïde et un ovocyte s'unissent pour former un embryon, le fœtus reçoit une sélection aléatoire de variants génétiques de la mère et du père. Ce hasard est appelé randomisation mendélienne (d'après l'hérédité mendélienne) et il est exploité pour tirer des conclusions causales. Cela est possible parce que les variants génétiques précèdent tous les autres événements de la vie et sont attribués de manière aléatoire. Il existe toutefois des facteurs susceptibles d'influencer l'expression des gènes, mais cela dépasse l'objet de la présente discussion. La randomisation mendélienne a permis de mettre au point des centaines de nouveaux médicaments efficaces.

Niveau 3 : contrefactuels (counterfactuals)

Le niveau de qualité causale le plus élevé est représenté par les contrefactuels (counterfactuals). Le raisonnement contrefactuel (counterfactual reasoning) consiste à raisonner sur ce qui se serait produit si quelque chose avait été fait différemment dans le passé. Avec un contrefactuel, une question peut être formulée ainsi : que se serait-il passé si, au lieu du traitement A, nous avions donné au patient le traitement B ?

Les contrefactuels possèdent une qualité causale supérieure à celle des associations et des interventions, car la réponse à une question contrefactuelle répond également à la question posée au niveau 1 (association) et au niveau 2 (intervention). Une intervention est donc l'étape qui précède la spécification d'un contrefactuel. Mathématiquement, un contrefactuel se décrit ainsi :

$P(yx |x′,y′)$

Cela se lit : « $P$ est la probabilité que $Y=y$ ait été observé si $X=x$, sachant que $X$ valait en réalité $x'$ et $Y$ valait $y'$ ». La question peut être formulée ainsi : quelle est la probabilité que le patient soit décédé s'il avait reçu le traitement A, sachant qu'il a en réalité reçu le traitement B et n'est pas décédé ?

Avec les réponses du niveau 3 (contrefactuels), on peut également répondre aux questions des niveaux 2 (interventions) et 1 (associations). L'inverse n'est pas vrai. Les analyses d'association ne peuvent pas répondre à des questions qui nécessitent une intervention. La réponse à une intervention ne répond pas à une question contrefactuelle. Un contrefactuel peut être difficile à accepter sur le plan conceptuel, car nous comparons la réalité à une situation qui ne s'est jamais produite.

Modèles graphiques causaux

La réflexion causale peut être renforcée par l'utilisation de représentations graphiques. Un modèle graphique est une description de la causalité. Construire un modèle graphique revient à rendre les hypothèses causales transparentes et vérifiables. C'est indispensable pour que ces hypothèses puissent être remises en question et réexaminées. Les diagrammes présentés plus haut peuvent être considérés comme des modèles causaux.

En savoir plus sur les modèles graphiques causaux.

Critères de causalité de Bradford Hill

Les critères de Hill ont été élaborés en 1965 par le biostatisticien Austin Bradford Hill et sont traditionnellement utilisés pour déterminer si une relation entre une exposition et un critère de jugement biologique est causale. Hill estimait que les 9 critères ci-dessous sont remplis dans les relations causales. Il soulignait toutefois que les connaissances manquent souvent pour pouvoir évaluer les 9 critères, et que dans une telle situation, la causalité ne peut pas être exclue.

Critères de causalité de Bradford Hill.

Les critères de Hill datent de plusieurs décennies et ne comportent pas plusieurs composantes essentielles de l'inférence causale moderne. Par exemple, le raisonnement contrefactuel n'est pas utilisé dans les critères de Hill. Ces critères ne doivent être utilisés qu'en complément des autres méthodes.

Relations non causales

Les erreurs systématiques d'inférence sont appelées biais. Il existe de très nombreux types de biais, mais seuls ceux qui concernent l'analyse des relations sont mentionnés ci-dessous.

Confusion (relation fallacieuse)

La confusion est également un type d'association. Un facteur de confusion (confounder) est un facteur qui explique l'association observée pour un autre facteur. Dans le diagramme ci-dessous, le tabagisme est un facteur de confusion pour l'altération de la fonction pulmonaire. Le tabagisme provoque à la fois une altération de la fonction pulmonaire et un cancer du poumon. Les personnes atteintes d'un cancer du poumon présentent souvent une altération de la fonction pulmonaire, ce qui constitue une association.

graph LR;
E(Altération de la fonction pulmonaire) --> |A| LC(Cancer du poumon)
S(Tabagisme<br>facteur de confusion pour l'activité physique) --> |K| E
S -->  |K| LC
style LC fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Si l'altération de la fonction pulmonaire était l'exposition étudiée dans l'étude ci-dessus et qu'aucun ajustement n'était effectué sur le tabagisme, on observerait une relation entre l'altération de la fonction pulmonaire et le cancer du poumon. Cette relation serait alors une fausse relation (relation fallacieuse) et disparaîtrait après ajustement sur le tabagisme (puisque le tabagisme est un facteur de confusion).

Un facteur de confusion remplit les critères suivants :

1. Un facteur de confusion est associé à la fois à l'exposition et au critère de jugement étudiés.
2. Un facteur de confusion n'est pas influencé par l'exposition étudiée.

Médiateur (médiation)

La médiation est également un type d'association. Un médiateur constitue une étape intermédiaire sur la voie causale (angl. causal pathway). Le diagramme ci-dessous montre que le poids est un médiateur entre l'activité physique et la pression artérielle. L'activité physique influence directement la pression artérielle, mais elle peut aussi influencer le poids, qui à son tour influence la pression artérielle.

graph LR;
E(Activité physique) & V(Poids<br>médiateur pour l'activité physique) --> |K| B(Pression artérielle)
E --> |K| V
style B fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Si l'on construit un modèle statistique avec la pression artérielle comme critère de jugement, le poids (médiateur) ne doit pas y figurer comme covariable, car le poids va « absorber par médiation » l'effet de l'activité physique, sauf si l'objectif est de quantifier la part de l'effet de l'activité physique qui passe par le poids.

Collider

La collision est encore un autre type d'association. Un collider (facteur de collision) est un facteur influencé à la fois par l'exposition et par le critère de jugement. Dans l'exemple ci-dessous, le bien-être est un collider, car l'exposition (activité physique) et le critère de jugement (poids) influencent tous deux le bien-être. Ajuster une analyse sur un collider conduit en règle générale à des conclusions erronées.

graph TD;
E(Activité physique) & W(Poids) --> V(Bien-être<br>collider)
style W fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Covariable (covariate)

Le mot covariable vient de l'anglais covariate (co-variation), c'est-à-dire variation conjointe. Une covariable est une variable qui varie conjointement avec une autre. Une covariable peut influencer le critère de jugement. Lors de la construction de modèles de régression, les prédicteurs sont parfois appelés covariables.

graph TD;
E(Activité physique) & W(Poids) --> V(Bien-être)
I(Revenu<br>covariable)-->V
style W fill:#ffaaaa, stroke: #9d2a2a, stroke-width:1px

Modérateur

Un modérateur modifie l'effet d'une autre cause. La figure ci-dessous montre un modérateur entre l'exposition et le critère de jugement. Un tel modérateur peut renforcer ou affaiblir la relation entre le critère de jugement et l'exposition.

graph LR;
E(Exposition) --> |"(Modérateur)"| U(Critère de jugement)
E(Exposition) --> |Effet direct| U(Critère de jugement)
E --> M(Médiateur) --> U
C(Facteur de confusion) --> E & U
CV(Covariable) --> U