Amiodarone : indications, posologie, surveillance et effets indésirables

Résumé

L'amiodarone est l'antiarythmique le plus efficace dans les tachyarythmies supraventriculaires comme ventriculaires, mais aussi celui qui présente le plus d'effets indésirables extracardiaques graves. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de Cordarone indique comme indication les tachyarythmies ventriculaires et supraventriculaires graves et symptomatiques, y compris le syndrome de WPW ainsi que le flutter atrial et la fibrillation atriale, lorsqu'un autre traitement médicamenteux n'a pas été efficace, n'est pas toléré ou lorsque des interventions chirurgicales ou par cathéter ne sont pas appropriées [1]. Des effets indésirables surviennent chez environ 30 à 40 % des patients aux doses habituelles, et ils sont dose-dépendants. L'objectif est donc toujours la dose efficace la plus faible [1].

La dose de charge par voie orale selon le RCP est de 200 mg trois fois par jour pendant une semaine et de 200 mg deux fois par jour pendant une semaine supplémentaire, puis de 200 mg par jour ou moins. La dose est prise au cours d'un repas [1]. En cas d'arrêt cardiaque avec fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire sans pouls qui n'a pas répondu à la défibrillation, 300 mg sont administrés par voie intraveineuse en injection rapide, et 150 mg si la fibrillation persiste [2]. La substance a une demi-vie de 20 à 100 jours après un traitement prolongé, de sorte que les effets, les effets indésirables et les interactions persistent pendant des mois après l'arrêt [1].

Avant le début du traitement, il faut un ECG, la kaliémie, la TSH, des tests hépatiques, une radiographie pulmonaire et une spirométrie avec capacité de diffusion (DLCO). Pendant le traitement, la fonction thyroïdienne et les transaminases sont contrôlées environ tous les six mois, l'ECG régulièrement, et la radiographie pulmonaire et l'examen ophtalmologique en cas de symptômes ou selon les routines locales [1,4]. Les principaux effets indésirables à rechercher sont l'hypothyroïdie et la thyrotoxicose, la pneumopathie, l'atteinte hépatique, la bradycardie et les troubles de la conduction, l'allongement du QT avec risque de torsades de pointes, les dépôts cornéens et, plus rarement, la neuropathie optique, la photosensibilité ainsi que la neuropathie et le tremblement [1,5].

Pour celui qui travaille en soins primaires, le quotidien repose sur trois choses : reconnaître tôt les effets indésirables (dyspnée et toux sèche, fatigue et variation de poids, troubles visuels, peau), examiner la liste des médicaments avant de prescrire quoi que ce soit de nouveau (warfarine, simvastatine, digoxine, bêtabloquants, vérapamil et diltiazem, macrolides et fluoroquinolones) et veiller à ce que les contrôles soient effectivement réalisés. La décision de débuter, de charger et de modifier la dose est en règle générale prise par un cardiologue ou un interniste.

Contexte et mécanisme d'action

L'amiodarone est un dérivé du benzofurane contenant de l'iode. Elle bloque plusieurs canaux ioniques et récepteurs adrénergiques et possède donc des propriétés relevant des quatre classes de Vaughan Williams. L'effet sur l'ECG est un allongement de la période réfractaire dans les oreillettes, les ventricules et le nœud auriculo-ventriculaire, avec diminution de la fréquence cardiaque, allongement de l'intervalle PQ et allongement du QT. Des modifications comme l'allongement du QT et les ondes U sont attendues et ne sont pas en elles-mêmes des signes de toxicité [1]. Le contexte général des antiarythmiques figure dans les articles sur les antiarythmiques et sur les antiarythmiques et médicaments de contrôle de la fréquence.

La pharmacocinétique diffère de celle de presque tous les autres médicaments cardiaques. La biodisponibilité par voie orale est de 30 à 80 % (en moyenne environ 50 %), l'élimination est lente et variable, et l'état d'équilibre n'est atteint qu'après un à plusieurs mois. Le métabolite principal, la déséthylamiodarone, atteint lors d'un traitement prolongé des concentrations plasmatiques aussi élevées que celles de la molécule mère. Les deux peuvent être mesurés dans le plasma pendant au moins trois mois après l'arrêt du traitement, et il faut compter avec un effet persistant de 10 jours à un mois [1]. Le médicament a une forte affinité tissulaire, en particulier pour le tissu adipeux, et se dépose dans de nombreux organes, ce qui explique à la fois l'effet prolongé et le large spectre d'effets indésirables [1]. L'amiodarone inhibe en outre le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, et est elle-même influencée par les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C8 [1].

Indications et données probantes

Fibrillation atriale : contrôle du rythme

Dans la fibrillation atriale, l'amiodarone est utilisée principalement pour maintenir le rythme sinusal lorsque les autres médicaments sont insuffisants ou inappropriés, et en particulier lorsque le patient a une insuffisance cardiaque ou une cardiopathie structurelle. L'étude SAFE-T a randomisé 665 patients atteints de fibrillation atriale persistante entre amiodarone, sotalol ou placebo. Le délai médian jusqu'à la récidive était de 487 jours avec l'amiodarone, de 74 jours avec le sotalol et de 6 jours avec le placebo (en intention de traiter). Chez les patients atteints de cardiopathie ischémique, l'effet de l'amiodarone et celui du sotalol étaient équivalents. Une conversion spontanée est survenue chez 27,1 % avec l'amiodarone, 24,2 % avec le sotalol et 0,8 % avec le placebo [8]. Dans DIONYSOS, la dronédarone a été comparée à l'amiodarone chez 504 patients. La fibrillation atriale a récidivé chez 63,5 % avec la dronédarone et 42,0 % avec l'amiodarone à 12 mois, tandis que le critère de sécurité (thyroïde, foie, poumon, système nerveux, peau, œil, tube digestif ou arrêt en raison d'un effet indésirable) était de 39,3 et 44,5 % respectivement, sans différence certaine [33].

Les recommandations de l'ESC sur la fibrillation atriale de 2024 placent le contrôle du rythme dans une approche globale où les symptômes, les comorbidités et les facteurs de risque orientent le choix entre médicaments et ablation [6]. L'amiodarone est l'antiarythmique qui reste le plus souvent disponible chez les patients ayant une fraction d'éjection réduite ou une maladie structurelle marquée, chez lesquels les médicaments de classe I et la dronédarone sont inappropriés. Comme la toxicité est cumulative, c'est un choix de première intention surtout lorsque les autres options manquent. Voir aussi fibrillation atriale : bilan, prise en charge et traitement.

L'ablation par cathéter s'est révélée supérieure au traitement médicamenteux dans plusieurs études chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque. Dans AATAC (203 patients atteints de fibrillation atriale persistante, avec une fraction d'éjection inférieure à 40 % et un DAI ou un CRT-D implanté), 70 % étaient sans récidive après ablation contre 34 % sous amiodarone. Les hospitalisations non programmées étaient de 31 et 57 % respectivement et la mortalité de 8 et 18 % [22]. CASTLE-AF a comparé l'ablation à un traitement médical (contrôle de la fréquence ou du rythme) chez 363 patients ayant une fraction d'éjection d'au plus 35 %. Le critère composite décès ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque est survenu chez 28,5 % après ablation et 44,6 % avec le traitement médical (HR 0,62) [21]. La conclusion est que l'amiodarone est une option lorsque l'ablation n'est pas possible ou ne suffit pas, voir ablation par cathéter de la fibrillation atriale.

Cardioversion pharmacologique

Une méta-analyse d'études randomisées dans la fibrillation atriale récente (de moins de sept jours) a montré que l'amiodarone était supérieure au placebo après 6 à 8 heures (RR 1,23) et après 24 heures (RR 1,44), mais inférieure aux médicaments de classe Ic pendant les huit premières heures. Après 24 heures, l'effet était équivalent à celui de la classe Ic [9]. L'amiodarone est donc une option d'action lente mais sûre lorsque la classe Ic est inappropriée, par exemple en cas de cardiopathie ischémique ou d'insuffisance cardiaque. La conversion en rythme sinusal comporte le même risque thromboembolique que la cardioversion électrique, et les principes d'anticoagulation décrits dans l'article sur la cardioversion électrique s'appliquent aussi lorsque la conversion se fait par médicament.

Contrôle de la fréquence

L'amiodarone intraveineuse peut être utilisée comme option de réserve pour le ralentissement aigu de la fréquence dans la fibrillation atriale lorsque les bêtabloquants et le diltiazem ou le vérapamil sont inappropriés, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque sévère ou d'hypotension. Une conversion en rythme sinusal peut survenir et impose de prendre en compte le risque thromboembolique. Le RCP couvre le traitement des tachyarythmies supraventriculaires au sens large [1,2].

Fibrillation atriale postopératoire

Dans une méta-analyse de 19 études randomisées, l'amiodarone prophylactique après chirurgie cardiaque a diminué le risque de fibrillation atriale (OR 0,50), de tachyarythmie ventriculaire périopératoire (OR 0,39) et d'AVC (OR 0,53) et raccourci la durée d'hospitalisation de 0,6 jour [10]. Le FASS met en garde contre de rares cas de complications respiratoires graves et de SDRA après chirurgie, possiblement liés à de fortes concentrations d'oxygène, et l'anesthésiste doit être informé d'un traitement par amiodarone en cours [1].

Arythmies ventriculaires et mort subite cardiaque

En cas de tachycardie ventriculaire soutenue et de fibrillation ventriculaire récidivante, l'amiodarone est utilisée lorsque les bêtabloquants, la revascularisation, l'ablation et le DAI ne suffisent pas ou ne peuvent pas être administrés. Les recommandations de l'ESC sur les arythmies ventriculaires et la prévention de la mort subite cardiaque décrivent l'amiodarone comme l'un des médicaments à la fois pour le traitement aigu et le traitement au long cours, souvent en complément du DAI [7]. Voir aussi tachycardie ventriculaire (TV).

Les anciennes études de prophylaxie après infarctus du myocarde et dans l'insuffisance cardiaque donnent une image claire mais limitée. EMIAT (1 486 patients avec une fraction d'éjection d'au plus 40 % après un infarctus du myocarde) n'a montré aucune différence de mortalité totale mais une réduction de 35 % de la mort rythmique [17]. CAMIAT (1 202 patients avec des extrasystoles ventriculaires fréquentes) a montré que la fibrillation ventriculaire réanimée ou la mort rythmique diminuaient de 6,9 à 4,5 % [18]. Une méta-analyse sur données individuelles de 13 études portant sur 6 553 patients a trouvé une mortalité totale inférieure de 13 % (OR 0,87) et une mort subite ou rythmique inférieure de 29 %, mais aussi un excès de toxicité pulmonaire de 1 % par an [19].

SCD-HeFT a randomisé 2 521 patients atteints d'insuffisance cardiaque (NYHA II à III, fraction d'éjection d'au plus 35 %) entre placebo, amiodarone ou DAI. Des décès sont survenus chez 29, 28 et 22 % respectivement. L'amiodarone n'avait aucun effet sur la survie (HR 1,06), tandis que le DAI réduisait la mortalité de 23 % [16]. L'amiodarone ne remplace donc pas le DAI en prévention primaire.

Réduction des chocs du DAI

OPTIC a randomisé 412 patients venant de recevoir un DAI entre bêtabloquant seul, sotalol ou amiodarone plus bêtabloquant. Après un an, 38,5 % de ceux sous bêtabloquant seul avaient reçu un choc, contre 24,3 % avec le sotalol et 10,3 % avec l'amiodarone plus bêtabloquant (HR 0,27 pour l'amiodarone plus bêtabloquant contre le bêtabloquant seul). L'arrêt en raison d'effets indésirables était plus fréquent avec l'amiodarone (18,2 %) qu'avec le bêtabloquant (5,3 %), et les effets indésirables pulmonaires, thyroïdiens et la bradycardie symptomatique étaient plus fréquents [20]. Voir défibrillateur implantable (DAI).

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Figure 1. Proportion de patients ayant reçu au moins un choc du DAI au cours de la première année après l'implantation dans OPTIC, 412 patients [20].

Arrêt cardiaque

En cas de fibrillation ventriculaire ou de tachycardie ventriculaire sans pouls réfractaire à la défibrillation, les recommandations 2025 de l'ERC comme de l'AHA laissent une place à l'amiodarone (ou à la lidocaïne) en complément de la défibrillation, de l'adrénaline et d'une réanimation cardiopulmonaire de qualité [11,12]. La posologie selon le RCP est de 300 mg (ou 5 mg/kg) dilués dans du glucose à 50 mg/ml jusqu'à 20 ml en injection rapide, puis de 150 mg (2,5 mg/kg) si la fibrillation ventriculaire persiste [2]. Voir fibrillation ventriculaire, activité électrique sans pouls et arrêt cardiaque et arrêt cardiaque.

Les données probantes sont contrastées. Dans ARREST (504 patients atteints de fibrillation ventriculaire ou de tachycardie ventriculaire sans pouls après au moins trois chocs), 44 % ont survécu jusqu'à l'admission à l'hôpital avec 300 mg d'amiodarone contre 34 % avec le placebo, mais davantage ont présenté une hypotension (59 contre 48 %) et une bradycardie (41 contre 25 %) [13]. Dans ALIVE (347 patients), la proportion correspondante était de 22,8 % avec l'amiodarone et de 12,0 % avec la lidocaïne [14]. ALPS, qui avec 3 026 patients est la plus grande étude, n'a trouvé aucune différence significative de survie jusqu'à la sortie : 24,4 % avec l'amiodarone, 23,7 % avec la lidocaïne et 21,0 % avec le placebo. La différence entre l'amiodarone et le placebo était de 3,2 points de pourcentage (intervalle de confiance à 95 % de -0,4 à 7,0), le pronostic neurologique était équivalent, et les médicaments semblaient avoir un effet plus marqué en cas d'arrêt cardiaque témoigné [15].

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Figure 2. Survie en cas de fibrillation ventriculaire ou de tachycardie ventriculaire sans pouls réfractaire aux chocs, extrahospitalières, dans trois études randomisées. Le critère de jugement diffère (admission ou sortie) et les barres ne doivent pas être comparées d'une étude à l'autre [13,14,15].

Posologie

Le RCP indique que le traitement ne doit être utilisé que par des médecins ayant une grande expérience du traitement antiarythmique et être instauré après dosage de la TSH et contrôle de la kaliémie, sous surveillance ECG dans un hôpital disposant des ressources nécessaires pour traiter les arythmies engageant le pronostic vital [1]. Enfants : la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies, et la préparation intraveineuse contient de l'alcool benzylique, qui impose une grande prudence chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu'à trois ans [1,2].

Tableau 1. Posologie de l'amiodarone selon Cordarone, RCP du comprimé et de la solution injectable, ainsi que protocoles d'étude lorsqu'ils sont indiqués [1,2,33].

Quelques remarques pratiques. L'amiodarone intraveineuse doit être administrée sous surveillance continue de l'ECG et de la pression artérielle. Les contre-indications de l'injection correspondent pour l'essentiel à celles du comprimé, avec en plus le collapsus circulatoire et l'hypotension artérielle sévère, et l'injection a en outre pour contre-indication le bloc AV ainsi que les blocs bi- ou trifasciculaires (sauf chez les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque). Le bolus est contre-indiqué en cas d'hypotension, d'insuffisance respiratoire marquée, de cardiomyopathie et d'insuffisance cardiaque. Les contre-indications ne s'appliquent pas lors d'une réanimation cardiopulmonaire avancée pour une fibrillation ventriculaire qui ne répond pas à la défibrillation [2]. La dose est individualisée et la dose efficace la plus faible est recherchée [1]. La concentration plasmatique n'est pas augmentée en cas d'insuffisance rénale et les doses habituelles peuvent être administrées, et aucune règle posologique particulière n'est indiquée pour le grand âge ; la pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique n'est pas élucidée [1]. Si les transaminases dépassent trois fois la normale, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté [1,2].

Contre-indications

Selon le RCP du comprimé, les contre-indications sont les suivantes [1] :

• bradycardie sinusale et bloc sino-atrial
• dysfonction sinusale (si le patient n'a pas de stimulateur cardiaque)
• troubles marqués de la conduction auriculo-ventriculaire (si le patient n'a pas de stimulateur cardiaque)
• traitement concomitant par des médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes
• dysfonction thyroïdienne
• hypersensibilité à l'iode ou à l'amiodarone
• allaitement

Interactions

L'amiodarone a plus d'interactions cliniquement importantes que la plupart des médicaments cardiaques, d'une part parce qu'elle inhibe le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2D6 et la glycoprotéine P, d'autre part parce que la longue demi-vie fait que les interactions persistent 6 à 12 mois après l'arrêt [1]. Les principes généraux figurent dans l'article sur les interactions médicamenteuses.

Tableau 2. Interactions importantes avec l'amiodarone selon le RCP et des études complémentaires.

Effets indésirables par système d'organes

La méta-analyse de Vorperian portant sur quatre études contrôlées contre placebo (1 465 patients, dose moyenne de 152 à 330 mg par jour pendant au moins un an) a montré que même une faible dose donne plus d'effets indésirables thyroïdiens (OR 4,2), neurologiques (OR 2,0), cutanés (OR 2,5), oculaires (OR 3,4) et de bradycardie (OR 2,2) que le placebo, tandis que les troubles hépatiques et gastro-intestinaux ne différaient pas. La toxicité pulmonaire montrait une tendance (OR 2,0 ; p = 0,07). L'arrêt en raison d'effets indésirables est survenu chez 22,9 % avec l'amiodarone et 15,4 % avec le placebo [5].

Tableau 3. Effets indésirables de l'amiodarone (sélection), avec classement de fréquence selon le RCP de Cordarone comprimé [1].

Thyroïde

L'amiodarone est riche en iode et peut donc perturber la production d'hormones thyroïdiennes dans les deux sens. L'hypothyroïdie n'exige pas l'arrêt de l'amiodarone et se traite par lévothyroxine si elle est manifeste, tandis que l'hypothyroïdie subclinique peut être surveillée sans traitement. La thyrotoxicose se divise en type 1 (hyperthyroïdie induite par l'iode dans un goitre nodulaire ou une maladie de Basedow latente) et type 2 (thyroïdite destructrice dans une glande normale). Des formes mixtes existent. L'hypothyroïdie est relativement plus fréquente dans les régions riches en iode et la thyrotoxicose dans les régions carencées en iode [29]. La thyrotoxicose peut débuter pendant le traitement ou jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt et provoque une perte de poids inexpliquée, une fibrillation atriale nouvelle ou aggravée, un angor ou une insuffisance cardiaque [1]. Pour en savoir plus sur le bilan, voir hyperthyroïdie et thyrotoxicose, hypothyroïdie et bilan thyroïdien.

Tableau 4. Types 1 et 2 de la thyrotoxicose induite par l'amiodarone selon l'Association européenne de la thyroïde (ETA) [29].

En cas de formes mixtes ou d'incertitude, des antithyroïdiens de synthèse sont administrés, et un glucocorticoïde peut être ajouté d'emblée ou après quelques semaines si la réponse est médiocre. Le RCP indique que l'amiodarone doit être arrêtée en cas d'hyperthyroïdie, avec une récupération clinique généralement en 3 à 4 semaines [1], tandis que les recommandations de l'ETA prévoient que la décision de poursuivre ou d'arrêter l'amiodarone soit individualisée selon le risque cardiovasculaire et prise conjointement par le cardiologue et l'endocrinologue. En cas de détérioration cardiaque rapide, une thyroïdectomie urgente peut devenir nécessaire [29]. La fonction thyroïdienne doit être suivie tous les 4 à 6 mois, car l'hypothyroïdie peut se développer progressivement [29]. En cas de thyrotoxicose grave, voir crise thyrotoxique.

Poumon

La toxicité pulmonaire survient chez environ 5 % des patients traités et est liée à l'âge, à la durée du traitement et à la dose cumulée, aux concentrations élevées de déséthylamiodarone, à une chirurgie thoracique ou cardiaque antérieure, aux fortes concentrations d'oxygène, aux produits de contraste iodés et vraisemblablement à une maladie pulmonaire antérieure [28]. Le début peut être insidieux ou rapide et survient de quelques jours à plusieurs années après l'instauration. Les indices cliniques sont la toux, la dyspnée, de nouveaux infiltrats à l'imagerie et une capacité de diffusion diminuée après exclusion d'une infection, d'une tumeur maligne et d'un œdème pulmonaire. Les constatations vont du plus habituel « effet amiodarone », le plus souvent asymptomatique (pneumonie lipoïde), à la pneumonie organisée, à la pneumonie éosinophile, à la pneumopathie interstitielle et au SDRA. La mortalité varie d'environ 9 % en cas de pneumonie chronique à environ 50 % en cas de SDRA [28]. Le traitement consiste à arrêter l'amiodarone, à traiter les facteurs de risque et, en cas de maladie sévère, à administrer des corticoïdes [28]. Si l'arrêt a lieu tôt, l'affection est en règle générale réversible, les troubles régressent après 3 à 4 semaines et les anomalies radiologiques disparaissent en quelques mois [1]. Les patients présentant une dyspnée ou une toux sèche doivent donc avoir une radiographie pulmonaire, et une spirométrie avec DLCO est réalisée en cas de suspicion [1,28]. Voir aussi pneumopathie interstitielle.

Foie

Une élévation isolée légère des transaminases (1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale) est très fréquente, en particulier au début, et peut régresser avec une réduction de la dose ou spontanément. Une atteinte hépatique aiguë avec ictère et, dans de rares cas, une insuffisance hépatique surviennent. Une atteinte hépatique chronique avec hépatite pseudo-alcoolique ou cirrhose est très rare mais peut être fatale et peut persister après l'arrêt. Les transaminases doivent être contrôlées au début puis régulièrement, et la dose est réduite ou le traitement interrompu en cas d'élévation au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale [1]. Voir atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.

Œil

Des micro-dépôts cornéens sont présents chez presque tous les patients, sont généralement situés sous la pupille, sont le plus souvent asymptomatiques (on voit rarement des anneaux colorés autour des lumières ou une vision floue) et régressent après l'arrêt [1]. La neuropathie optique est rare mais grave. Une revue de 296 cas rapportés a montré que la perte de vision survenait en moyenne après 9 mois de traitement, que le début était insidieux chez 44 % et que près d'un tiers étaient asymptomatiques. Un œdème papillaire était présent dans 85 % des cas. Après l'arrêt, l'acuité visuelle s'est améliorée chez 58 %, est restée inchangée chez 21 % et s'est détériorée chez 21 %, et 20 % ont présenté une cécité légale d'au moins un œil [30]. En cas de vision floue ou de baisse de la vision, un examen ophtalmologique avec fond d'œil doit être réalisé, et en cas de neuropathie optique ou de névrite optique, l'amiodarone doit être arrêtée [1,30].

Peau

La photosensibilité est très fréquente, et le patient doit éviter l'exposition au soleil et utiliser une protection solaire. Lors d'un traitement prolongé à doses élevées, la peau peut prendre une coloration gris ardoise ou bleutée qui s'estompe lentement après l'arrêt. Les réactions cutanées bulleuses sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) imposent l'arrêt immédiat de l'amiodarone [1].

Système nerveux et muscles

Le tremblement, les troubles du sommeil et les cauchemars sont fréquents. La neuropathie périphérique et la myopathie sont peu fréquentes et régressent généralement après l'arrêt. Une ataxie, une hypertension intracrânienne bénigne et une faiblesse musculaire proximale peuvent survenir [1].

Bradycardie, troubles de la conduction et allongement du QT

La bradycardie dose-dépendante est fréquente. Une bradycardie plus marquée, un arrêt sinusal et un bloc AV s'observent surtout en cas de dysfonction sinusale et chez les sujets âgés, et le risque augmente en cas de bêtablocage, de vérapamil ou de diltiazem concomitants. Le traitement doit être arrêté en cas de bloc sino-atrial, de bloc bifasciculaire ou de bloc AV du deuxième au troisième degré [1]. Le fonctionnement d'un stimulateur cardiaque ou d'un DAI implanté doit être vérifié avant et pendant le traitement, car les seuils de défibrillation et de stimulation peuvent augmenter [1]. Voir bradycardie.

Bien que l'amiodarone allonge le QT, la proarythmie est rare. Dans une revue de 17 études portant sur 2 878 patients, 2 % ont présenté un événement proarythmique et 0,7 % des torsades de pointes, et aucun n'a été observé dans les études en monothérapie contrôlées contre placebo. Les torsades surviennent principalement lorsque d'autres facteurs prédisposants sont présents, tels que l'hypokaliémie, la bradycardie ou des médicaments allongeant le QT pris simultanément [31]. L'hypokaliémie augmente le risque d'aggravation de l'arythmie [1]. Le calcul du QTc et son évaluation figurent dans intervalle QT et QTc et syndrome du QT long et torsades de pointes.

Surveillance

Tableau 5. Contrôles avant et pendant le traitement par amiodarone, établis d'après le RCP et des revues [1,4,29].

Le guide pratique de la HRS résume les indications et les stratégies pour limiter les effets indésirables [3].

flowchart TD
A["Avant le début : ECG, kaliémie, TSH et fT4,<br>ALAT, radiographie pulmonaire, spirométrie avec DLCO,<br>éventuel examen ophtalmologique"] --> B["Charge : contrôle rapproché de<br>la fréquence, de la conduction et de la pression artérielle"]
B --> C["Entretien : dose efficace la plus faible<br>(200 mg par jour ou moins)"]
C --> D["Tous les 6 mois : TSH, transaminases,<br>ECG avec QTc, kaliémie, revue des médicaments"]
D --> E["Nouveaux symptômes : dyspnée, toux, vision floue,<br>variation de poids, fatigue, palpitations"]
E -->|Dyspnée ou toux| F["Radiographie pulmonaire et spirométrie<br>avec DLCO, exclure une infection<br>et un œdème pulmonaire"]
E -->|Troubles visuels| G["Examen ophtalmologique avec fond d'œil"]
E -->|TSH modifiée| H["Hypothyroïdie : lévothyroxine<br>Thyrotoxicose : contact avec<br>l'endocrinologue et le cardiologue"]
D -->|ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale| I["Réduire la dose ou arrêter"]
D -->|Bradycardie ou QTc allongé| J["Réduire la dose ou arrêter,<br>contrôler la kaliémie et les interactions"]
F --> K["Pneumopathie : arrêter l'amiodarone<br>et envisager un corticoïde"]
G --> L["Neuropathie optique : arrêter l'amiodarone"]

Figure 3. Suivi d'un patient sous amiodarone, d'après le RCP [1], l'ETA [29] et des revues [4,28].

Situations particulières

Grossesse et allaitement

L'amiodarone traverse le placenta et peut affecter la fonction thyroïdienne et le cœur du fœtus. Le RCP indique que le médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque c'est absolument nécessaire [1]. Dans une compilation de 64 grossesses où la mère avait reçu de l'amiodarone, 11 enfants (17 %) ont présenté une hypothyroïdie, transitoire dans tous les cas, et des anomalies légères du neurodéveloppement ont été observées dans certains cas. L'utilisation doit donc être limitée aux tachyarythmies maternelles ou fœtales résistantes à un autre traitement ou engageant le pronostic vital, avec un contrôle rigoureux de la thyroïde de l'enfant [32]. L'allaitement est contre-indiqué, car l'amiodarone passe dans le lait maternel en quantités pouvant affecter l'enfant [1].

Sujets âgés et altération de la fonction d'organe

Aucun ajustement posologique particulier n'est indiqué pour les sujets âgés ou en cas d'insuffisance rénale [1]. En cas de maladie hépatique, la cinétique du médicament n'est pas élucidée et les transaminases doivent être suivies de près [1]. Chez les sujets âgés, le risque de bradycardie sévère et d'arrêt sinusal augmente [1].

Transplantation cardiaque et chirurgie

Des études rétrospectives ont montré un risque accru de dysfonction primaire du greffon chez les patients ayant reçu de l'amiodarone avant une transplantation cardiaque, et des antiarythmiques alternatifs doivent être envisagés avant la transplantation [1]. Lors d'une anesthésie, une bradycardie ne répondant pas à l'atropine, une hypotension et des troubles de la conduction peuvent survenir, et l'anesthésiste doit être informé [1].

Arrêt du traitement

L'élimination lente fait que l'effet et les effets indésirables s'atténuent progressivement sur des semaines à des mois après la dernière dose, et la TSH doit être suivie pendant plusieurs mois après la fin du traitement [1]. Les interactions, en particulier avec la warfarine et la digoxine, persistent 6 à 12 mois, de sorte que la dose de ces médicaments peut devoir être de nouveau ajustée [1]. Les effets indésirables s'améliorent souvent mais ne sont pas toujours réversibles ; l'atteinte hépatique peut persister et la fibrose pulmonaire peut être définitive [1,28].

Alternative : la dronédarone

La dronédarone est un dérivé de l'amiodarone dépourvu d'iode qui, en Suède, est indiquée pour maintenir le rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les adultes cliniquement stables atteints de fibrillation atriale paroxystique ou persistante [37]. Elle est moins efficace que l'amiodarone pour prévenir les récidives (voir DIONYSOS ci-dessus) mais a donné moins d'effets indésirables thyroïdiens et neurologiques, et le groupe DIONYSOS n'a rapporté aucune interaction avec les anticoagulants oraux, même si le dabigatran est contre-indiqué [33,37].

Le RCP indique que la dronédarone ne doit être prescrite qu'après avoir envisagé des traitements alternatifs et que le traitement doit être instauré et surveillé par un spécialiste. Les contre-indications sont importantes. Dans ANDROMEDA (627 patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère), l'étude a été interrompue prématurément car la mortalité était de 8,1 % avec la dronédarone et de 3,8 % avec le placebo (HR 2,13), principalement en raison d'une aggravation de l'insuffisance cardiaque [34]. Dans PALLAS (3 236 patients atteints de fibrillation atriale permanente et à haut risque), l'étude a été arrêtée après un nombre plus élevé d'AVC, d'insuffisances cardiaques et de décès cardiovasculaires (HR 2,29 pour le premier critère co-primaire) [35]. Dans ATHENA (4 628 patients atteints de fibrillation atriale et présentant d'autres facteurs de risque de décès), la dronédarone a réduit les hospitalisations pour événements cardiovasculaires ou décès (HR 0,76) [36]. Selon le RCP, la dronédarone est contre-indiquée en cas de fibrillation atriale permanente évoluant depuis six mois ou plus, d'hémodynamique instable, d'insuffisance cardiaque antérieure ou en cours ou de dysfonction systolique du ventricule gauche, de bloc AV du deuxième au troisième degré, de bloc de branche complet, de bloc distal et de dysfonction sinusale (sauf avec un stimulateur cardiaque fonctionnel), de fréquence cardiaque inférieure à 50 battements par minute, de toxicité pulmonaire ou hépatique antérieure de l'amiodarone, de QTc de 500 ms ou plus, de traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des médicaments inducteurs de torsades ou le dabigatran, ainsi que d'insuffisance hépatique ou rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) [37]. Les antiarythmiques de classe I et III, amiodarone comprise, doivent être arrêtés avant d'instaurer la dronédarone, et le passage de l'amiodarone doit se faire sous surveillance spécialisée, car l'effet de l'amiodarone peut persister longtemps [37]. D'autres alternatives sont l'ablation par cathéter, le sotalol et les médicaments de classe Ic en cas de cœur structurellement sain, voir antiarythmiques et médicaments de contrôle de la fréquence.

Quand adresser

• Le début de l'amiodarone, la charge et les modifications de dose doivent être réalisés par un cardiologue ou un interniste, ou en concertation avec eux.
• En cas de suspicion de thyrotoxicose chez un patient sous amiodarone, contact rapide avec un endocrinologue et un cardiologue ; en cas d'insuffisance cardiaque ou de détérioration rapide, prise en charge urgente.
• En cas de suspicion de pneumopathie (nouvelle toux, dyspnée, infiltrat), pour radiographie pulmonaire et évaluation par un pneumologue.
• En cas de troubles visuels, examen ophtalmologique urgent.
• En cas de bradycardie symptomatique, de syncope, de QTc allongé au-delà de 500 ms ou de torsades de pointes, évaluation urgente.
• En cas d'ablation ou de chirurgie planifiée, concertation avec le rythmologue et l'anesthésiste traitants.

Questions fréquentes

Combien de temps l'amiodarone agit-elle après l'arrêt ?

La demi-vie est de 20 à 100 jours après un traitement prolongé, et l'amiodarone et la déséthylamiodarone peuvent être mesurées dans le plasma pendant au moins trois mois après la fin du traitement. L'effet et les interactions avec la warfarine et la digoxine peuvent se faire sentir pendant 6 à 12 mois [1].

Le patient peut-il prendre en même temps l'amiodarone et un AOD ?

C'est possible et fréquent, mais l'interaction existe. L'amiodarone inhibe la glycoprotéine P, et les données de registre plaident en faveur d'un risque hémorragique accru, en particulier avec le rivaroxaban, tandis qu'une méta-analyse plus récente n'a pas trouvé d'augmentation certaine des hémorragies majeures [25,26]. Suivre le RCP de l'AOD concerné ; avec le dabigatran, une prudence particulière est requise [1].

L'amiodarone doit-elle être arrêtée en cas d'hypothyroïdie ?

Non, selon les recommandations de l'ETA. L'hypothyroïdie manifeste se traite par lévothyroxine tandis que l'amiodarone peut être poursuivie, et l'hypothyroïdie subclinique peut souvent être surveillée sans traitement [29].

À quelle fréquence faut-il faire les contrôles ?

TSH et transaminases environ tous les six mois, ECG régulièrement, et radiographie pulmonaire et examen ophtalmologique en cas de symptômes ou selon la routine locale [1,4,29].

Pourquoi le patient doit-il éviter le soleil ?

La photosensibilité est un effet indésirable très fréquent. Le patient doit utiliser une protection solaire et éviter une exposition prolongée au soleil [1].

L'amiodarone peut-elle être utilisée pendant la grossesse ?

Seulement lorsque c'est absolument nécessaire et après mûre réflexion, car le fœtus peut présenter une hypothyroïdie. L'allaitement est contre-indiqué [1,32].

Sources

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2. Läkemedelsverket. Cordarone 50 mg/ml injektionsvätska, lösning. Produktresumé, översyn 2022-02-15.
3. Goldschlager N et al. A practical guide for clinicians who treat patients with amiodarone: 2007. Heart Rhythm 2007. PMID: 17765636
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