Cholestérol LDL, équation de Friedewald

Contexte clinique

Le LDL-cholestérol est la cible principale du traitement hypolipémiant dans la quasi-totalité des recommandations actuelles, et les seuils d'instauration du traitement comme d'atteinte de l'objectif sont exprimés en mg/dL ou en mmol/L de LDL-cholestérol. Le standard de référence contre lequel ces seuils ont initialement été validés est l'ultracentrifugation (β-quantification), méthode trop coûteuse et trop lente pour un usage de routine. L'équation de Friedewald offre une estimation du LDL-cholestérol à partir de trois variables figurant dans un bilan lipidique ordinaire et n'exige aucun dosage supplémentaire. C'est précisément cette simplicité qui en a fait la méthode dominante à l'échelle mondiale depuis plus de cinquante ans.

La décision que sert cette équation est de savoir si un patient atteint ou non son objectif de LDL, et si un ajustement de dose de statine ou l'ajout d'ézétimibe ou d'un inhibiteur de PCSK9 est justifié. Le problème est que l'équation est la moins exacte précisément là où la décision est la plus difficile : chez les patients à LDL-cholestérol bas et triglycérides élevés, c'est-à-dire les patients à très haut risque traités le plus intensivement.

Calcul du LDL-cholestérol, équation de Friedewald

L'équation repose sur le fait que le cholestérol total est la somme du LDL-cholestérol, du HDL-cholestérol et du VLDL-cholestérol. Le VLDL-cholestérol est lui-même estimé à partir des triglycérides selon un rapport fixe de 5:1 (mg/dL), fondé sur le fait que les particules VLDL portent en moyenne un cinquième de leur masse sous forme de cholestérol :

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{5} \quad (\text{mg/dL})$$

En mmol/L, le facteur devient 2,2 au lieu de 5, car la conversion d'unités entre mmol/L et mg/dL diffère pour les triglycérides et pour le cholestérol :

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{2{,}2} \quad (\text{mmol/L})$$

La cohorte de dérivation était constituée de patients des National Institutes of Health de Bethesda et a été publiée en 1972 par Friedewald, Levy et Fredrickson [1]. Elle comprenait des patients présentant diverses formes de dyslipidémie chez qui le LDL-cholestérol était mesuré par ultracentrifugation préparative. L'équation a été validée contre la β-quantification chez des sujets à jeun dont les triglycérides étaient inférieurs à 400 mg/dL (4,5 mmol/L). Des prélèvements à jeun ou non à jeun étaient initialement acceptés, mais l'équation suppose que les triglycérides ne sont pas assez élevés pour que le rapport fixe de 5:1 s'effondre.

Interprétation en pratique

L'équation de Friedewald n'est pas un instrument de risque comportant des bandes conduisant à des conduites différentes, mais l'estimation d'une variable de laboratoire. Sa valeur d'interprétation tient à la concordance de l'estimation avec le LDL-cholestérol mesuré directement, et donc au degré de confiance que l'on peut accorder à une valeur donnée pour une décision thérapeutique.

Le cholestérol non-HDL (cholestérol total moins HDL-cholestérol) n'est pas influencé par les triglycérides et constitue une cible alternative robuste en cas d'hypertriglycéridémie. Il ne nécessite aucun dosage supplémentaire et englobe tout le cholestérol athérogène porté par les LDL et les VLDL.

Validation et performance

L'équation de Friedewald a été validée dans plusieurs grandes cohortes contre le LDL-cholestérol mesuré par ultracentrifugation. L'évaluation externe la plus vaste a été menée par Martin et collaborateurs dans la Very Large Database of Lipids, qui comprenait 1 310 440 adultes américains dont les profils lipidiques avaient été mesurés par ultracentrifugation verticale entre 2009 et 2011 [2]. La distribution des lipides correspondait à celle de NHANES et donc de la population américaine. L'étude a montré que l'équation de Friedewald sous-estime systématiquement le LDL-cholestérol, et que l'erreur est maximale lorsque le LDL est bas et les triglycérides simultanément élevés. Parmi les patients dont le LDL-C estimé par Friedewald était inférieur à 70 mg/dL, 23 % avaient une valeur mesurée directement de 70 mg/dL ou plus. Lorsque les triglycérides se situaient en même temps entre 150 et 199 mg/dL, la proportion montait à 39 %, et pour des triglycérides de 200 à 399 mg/dL, elle atteignait 59 % [2].

Dans une étude ultérieure issue de la même base, l'équation de Friedewald a été comparée à l'équation de Martin/Hopkins et à celle de Sampson chez 111 939 patients dont les triglycérides étaient de 400 à 799 mg/dL [3]. L'équation de Friedewald ne classait correctement que 19,3 % des patients dans la catégorie prévue par les recommandations, contre 62,1 % pour la version étendue de Martin/Hopkins et 40,4 % pour Sampson. Pour les patients dont le LDL-C était inférieur à 70 mg/dL, l'exactitude de Friedewald tombait à 5,1 %, et pour un LDL-C inférieur à 40 mg/dL, 92,5 % des patients présentaient un écart d'au moins 30 mg/dL par rapport à la valeur mesurée directement [3].

L'équation de Sampson, dérivée à partir de 8 656 patients des NIH entre 1976 et 1999, faisait nettement mieux que celle de Friedewald dans les validations externes [4]. Contre la β-quantification, Sampson avait une RMSE de 15,2 mg/dL et un R² de 0,965, contre une RMSE de 32 mg/dL et un R² de 0,881 pour Friedewald. En cas d'hypertriglycéridémie, l'écart absolu moyen était de 24,9 mg/dL pour Sampson contre 56,4 mg/dL pour Friedewald. L'équation de Sampson est en outre validée pour des triglycérides jusqu'à 800 mg/dL et donnait 35 % d'erreurs de classement en moins que Friedewald dans cet intervalle [4].

Limites

Le rapport fixe de 5:1 entre triglycérides et VLDL-cholestérol est la faiblesse fondamentale de l'équation. Ce rapport varie en réalité avec le taux de triglycérides, le taux de LDL et le profil métabolique. Lorsque les triglycérides sont élevés, les particules VLDL deviennent plus riches en triglycérides par unité de cholestérol, si bien que le rapport dépasse 5:1 : l'équation sous-estime alors le VLDL-cholestérol et surestime le LDL-cholestérol. Aux très bas taux de LDL, l'erreur absolue est faible mais l'erreur relative importante, ce qui a des conséquences sur le classement autour des seuils thérapeutiques.

L'équation ne s'applique pas aux prélèvements non à jeun avec élévation postprandiale des triglycérides, et elle ne s'applique pas du tout lorsque les triglycérides sont ≥400 mg/dL (≥4,5 mmol/L). Dans l'hyperlipoprotéinémie de type III (dysbêtalipoprotéinémie), la composition des VLDL est anormale et le rapport totalement rompu ; l'équation donne alors des valeurs erronées quel que soit le taux de triglycérides.

L'erreur la plus fréquente en pratique clinique est de se fier aveuglément à un LDL estimé par Friedewald inférieur à 70 mg/dL chez un patient à très haut risque dont les triglycérides sont modérément élevés, et de renoncer ainsi à une intensification du traitement pourtant indiquée. Une autre erreur fréquente est d'utiliser l'équation pour des triglycérides supérieurs à 400 mg/dL lorsque le laboratoire ne bloque pas automatiquement le rendu du résultat.

Sources

1. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499–502. PMID: 4337382
2. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB et al. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):732–739. PMID: 23524048
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V et al. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Sampson M, Ling C, Sun Q et al. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–548. PMID: 32101259