Équation de Martin pour le cholestérol LDL (LDL-C)

Contexte clinique

Le LDL-cholestérol est la cible thérapeutique principale des recommandations européennes comme américaines en prévention cardiovasculaire. En routine clinique, le LDL-C est le plus souvent calculé indirectement à partir d'un bilan lipidique standard, la mesure directe par ultracentrifugation étant coûteuse en ressources et peu disponible. L'équation de Friedewald, dérivée en 1972 chez 448 patients, a longtemps été le choix de première intention. Elle repose sur l'hypothèse d'un rapport constant de 5:1 entre triglycérides et VLDL-cholestérol (TG:VLDL-C). Cette hypothèse s'effondre dans deux situations cliniquement importantes : lorsque les triglycérides sont élevés et lorsque le LDL-C est bas, en particulier sous 70 mg/dL (1,8 mmol/L). Dans les deux cas, l'équation de Friedewald tend à sous-estimer le LDL-C, ce qui peut conduire à sous-traiter des patients à haut risque situés au niveau ou en dessous des objectifs thérapeutiques actuels.

L'équation de Martin a précisément été élaborée pour corriger ces faiblesses. En remplaçant le diviseur fixe de 5 par un facteur ajustable, propre à chaque strate, variant avec le taux de triglycérides et de cholestérol non-HDL, l'équation capte la variance réelle du rapport TG:VLDL-C et fournit une estimation plus exacte, en particulier dans la plage basse où se situent les objectifs thérapeutiques modernes.

Calcul de l'équation de Martin

L'équation de Martin calcule le LDL-C comme :

$$\text{LDL-C} = \text{Cholestérol non-HDL} - \frac{\text{TG}}{\text{facteur ajustable}}$$

où cholestérol non-HDL = cholestérol total − HDL-cholestérol, et où le facteur ajustable est le rapport médian TG:VLDL-C propre à la strate, tiré d'un tableau de 180 cellules. Le tableau est subdivisé selon le taux de triglycérides (30 strates) et le taux de cholestérol non-HDL (6 strates). En pratique, le calculateur recherche la combinaison triglycérides/cholestérol non-HDL du patient dans le tableau et utilise le rapport médian correspondant comme diviseur, au lieu du 5 fixe de Friedewald.

La cohorte de dérivation était constituée de 1 350 908 bilans lipidiques consécutifs de la Very Large Database of Lipids (VLDbL), recueillis de 2009 à 2011 au laboratoire Atherotech Diagnostics, aux États-Unis [1]. Les prélèvements provenaient d'enfants, d'adolescents et d'adultes, et la distribution des lipides correspondait aux données populationnelles NHANES. Les concentrations de cholestérol étaient mesurées directement par ultracentrifugation en gradient de densité vertical (Vertical Auto Profile) et les triglycérides directement sur Abbott ARCHITECT C-8000. La cohorte a été répartie aléatoirement selon un rapport 2:1 en un jeu de dérivation (n = 900 605) et un jeu de validation (n = 450 303).

Dans le jeu de dérivation, le rapport médian TG:VLDL-C était de 5,2 (IQR 4,5 à 6,0), donc supérieur au 5,0 supposé par Friedewald. Les triglycérides et le cholestérol non-HDL expliquaient 65 % de la variance du rapport. L'ajout de l'âge et du sexe n'améliorait pas notablement le modèle (amélioration <0,01), raison pour laquelle ces variables n'y figurent pas. Le tableau à 180 cellules a été retenu parce que des tableaux plus grands n'apportaient pas plus de 0,1 % de concordance supplémentaire.

Interprétation en pratique

L'équation de Martin fournit une estimation du LDL-C dans la même unité et sur la même échelle que celle de Friedewald. Elle doit s'interpréter au regard des objectifs thérapeutiques des recommandations en vigueur, et non selon une échelle d'interprétation distincte. L'intérêt de l'équation n'est pas de fixer de nouveaux seuils, mais de réduire le risque qu'un patient soit classé à tort comme à l'objectif alors que son LDL-C se situe en réalité au-dessus du seuil.

Le gain clinique est maximal dans deux situations :

Pour des triglycérides inférieurs à 150 mg/dL et un LDL-C supérieur à 100 mg/dL, la différence entre l'équation de Martin et celle de Friedewald est faible et rarement déterminante en clinique.

Validation et performance

Dans le jeu de validation interne (n = 450 303, TG <400 mg/dL), la concordance globale avec le LDL-C mesuré directement pour le classement selon les recommandations était de 91,7 % (IC 95 % 91,6 à 91,8) pour l'équation de Martin contre 85,4 % (IC 95 % 85,3 à 85,5) pour celle de Friedewald [1]. L'amélioration était la plus marquée pour un LDL-C inférieur à 70 mg/dL. Parmi les patients dont le LDL-C estimé était inférieur à 70 mg/dL avec des triglycérides de 200 à 399 mg/dL, le LDL-C mesuré directement était également inférieur à 70 mg/dL chez 84,0 % avec l'équation de Martin contre 40,3 % avec celle de Friedewald.

Une validation externe a été menée dans l'essai FOURIER, où 12 742 patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie étaient traités par évolocumab en plus d'une statine [2]. La méthode de référence était l'ultracentrifugation préparative. L'écart médian par rapport à la référence était de −2 mg/dL (IQR −4 à 1) pour l'équation de Martin contre −4 mg/dL (IQR −8 à −1) pour celle de Friedewald. La proportion de valeurs s'écartant de plus de 5 mg/dL de la référence était respectivement de 22,9 % et 40,1 %, et de plus de 10 mg/dL : 2,6 % et 13,3 %. L'équation de Friedewald sous-estimait donc systématiquement, ce qui est cliniquement pertinent puisque la conséquence en est un sous-traitement. La corrélation avec la méthode de référence était ρ = 0,918 (IC 95 % 0,916 à 0,919) pour l'équation de Martin contre ρ = 0,867 (IC 95 % 0,865 à 0,869) pour celle de Friedewald.

Dans une cohorte canadienne de 4 150 patients à haut risque (diabète ou maladie cardiovasculaire établie), l'équation de Martin donnait des valeurs de LDL-C en moyenne 7,3 % plus élevées que celle de Friedewald [3]. La concordance avec des mesures alternatives telles que le cholestérol non-HDL et l'ApoB était meilleure pour l'équation de Martin que pour celle de Friedewald lorsque les triglycérides étaient élevés, mais aucune des deux équations n'avait de performance satisfaisante en cas de triglycérides très élevés.

Une version étendue de l'équation de Martin a été testée pour des triglycérides de 400 à 799 mg/dL chez 111 939 patients de la base VLDbL [4]. L'exactitude globale de classement était de 62,1 % pour l'équation de Martin contre 19,3 % pour celle de Friedewald et 40,4 % pour l'équation de Sampson. Pour un LDL-C inférieur à 70 mg/dL, les chiffres correspondants étaient de 67,3 %, 5,1 % et 26,4 %. Bien que l'équation de Martin ait été nettement supérieure, des erreurs importantes persistaient, et les auteurs recommandent la prudence quelle que soit la méthode dans cet intervalle de triglycérides.

Limites

L'équation de Martin n'est pas validée pour des triglycérides supérieurs à 800 à 1000 mg/dL. À de tels taux, l'estimation du VLDL-C est trop incertaine et un dosage direct du LDL-C doit être utilisé. Dans la dysbêtalipoprotéinémie de type III (accumulation de remnants), le rapport TG:VLDL-C est systématiquement augmenté et aucune équation d'estimation n'est fiable ; un dosage direct ou le calcul du cholestérol des remnants est alors nécessaire.

L'équation repose sur une cohorte américaine dont les distributions lipidiques correspondent à NHANES. Des populations au métabolisme lipidique atypique, par exemple en cas d'hypercholestérolémie familiale sévère ou d'hyperlipidémie combinée, peuvent avoir des rapports TG:VLDL-C différents de ceux sur lesquels le tableau est construit. Une étude portant sur des patients atteints d'hyperlipidémie familiale combinée a trouvé que l'équation de Martin faisait certes mieux que celle de Friedewald, mais avec des marges d'erreur résiduelles importantes dans cette population particulière.

Le tableau à 180 cellules impose une consultation de table, ce qui rend le calcul manuel peu praticable. En routine clinique, l'équation doit être implémentée dans le système du laboratoire ou dans un calculateur. Ce n'est pas un problème méthodologique, mais une condition pratique d'utilisation.

L'équation estime le LDL-C et ne dit rien du nombre ni de la taille des particules LDL. En cas de dyslipidémie athérogène (HDL-C bas, triglycérides élevés, particules LDL petites et denses), le LDL-C peut sous-estimer la charge athérogène, quelle que soit l'équation d'estimation utilisée. Dans ces situations, l'ApoB est une mesure plus exacte.

Place en pratique clinique

Les laboratoires utilisent à des degrés divers l'équation de Friedewald, l'équation de Martin ou le dosage direct du LDL-C. La European Atherosclerosis Society (EAS) et la European Society of Cardiology (ESC) recommandent dans leurs référentiels de préférer l'équation de Martin à celle de Friedewald pour l'estimation du LDL-C, en particulier aux taux bas de LDL-C et en présence de triglycérides élevés. Le document de consensus de l'EAS de 2019 souligne également que l'équation de Martin est fiable à l'état non à jeun, contrairement à ce qui valait auparavant pour l'équation de Friedewald. Les cliniciens qui utilisent encore l'équation de Friedewald face à des objectifs thérapeutiques bas doivent être conscients du risque de sous-estimation systématique.

Sources

1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 2013;310(19):2061-8. PMID: 24240933
2. Martin SS, Giugliano RP, Murphy SA, et al. Comparison of low-density lipoprotein cholesterol assessment by Martin/Hopkins estimation, Friedewald estimation, and preparative ultracentrifugation: insights from the FOURIER trial. JAMA Cardiol 2018;3(7):749-53. PMID: 29898218
3. Cartier LJ, St-Coeur S, Robin A, et al. Impact of the Martin/Hopkins modified equation for estimating LDL-C on lipid target attainment in a high risk patient population. Clin Biochem 2020;76:35-7. PMID: 31843663
4. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V, et al. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388