Cholestérol LDL, équation de Sampson

Contexte clinique

Le LDL-cholestérol est la cible principale du traitement hypolipémiant dans la quasi-totalité des recommandations actuelles, et les seuils ont progressivement baissé. Aux taux de LDL très bas, en particulier associés à des triglycérides élevés, l'équation classique de Friedewald devient de plus en plus incertaine. Elle repose sur un rapport fixe entre triglycérides et VLDL-cholestérol (5:1), qui ne s'applique pas en cas d'hypertriglycéridémie, et les laboratoires se rabattent souvent sur des dosages chimiques directs du LDL lorsque les triglycérides dépassent 400 mg/dL. Ces dosages sont toutefois mal standardisés et peuvent donner des résultats systématiquement décalés. L'équation de Sampson a été élaborée pour combler cette lacune : une estimation calculée du LDL qui reste utilisable jusqu'à des triglycérides de 800 mg/dL et qui fait en outre mieux que Friedewald aux bas taux de LDL, sans exiger d'autre dosage que le bilan lipidique standard [1].

Calcul du LDL-cholestérol, équation de Sampson

L'équation estime le LDL-cholestérol à partir de trois variables du bilan lipidique standard : cholestérol total (TC), HDL-cholestérol et triglycérides (TG). Toutes les valeurs sont exprimées en mg/dL. L'équation utilise en outre le cholestérol non-HDL, calculé comme TC moins HDL-cholestérol. La formule complète est :

$$\text{LDL-C} = \frac{\text{TC}}{0{,}948} - \frac{\text{HDL-C}}{0{,}971} - \left(\frac{\text{TG}}{8{,}56} + \frac{\text{TG} \times \text{non-HDL-C}}{2140} - \frac{\text{TG}^2}{16100}\right) - 9{,}44$$

où $\text{non-HDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C}$.

À la différence de Friedewald, qui applique un rapport TG:VLDL fixe, l'équation de Sampson estime le VLDL-cholestérol par un modèle de régression multiple comportant un terme linéaire en TG, un terme d'interaction entre TG et cholestérol non-HDL et un terme quadratique en TG. L'équation capte ainsi la relation non linéaire entre triglycérides et VLDL-cholestérol aux taux élevés de TG.

La cohorte de dérivation comprenait 8 656 patients explorés au National Institutes of Health Clinical Center entre 1976 et 1999, avec au total 18 715 mesures de LDL-C réalisées par β-quantification comme méthode de référence [1]. Les données ont été réparties aléatoirement en jeux d'entraînement et de validation de taille égale. La cohorte comportait une surreprésentation de patients dyslipidémiques, dont beaucoup avec des taux très élevés de LDL-C et de TG, choix de conception délibéré pour garantir que l'équation fonctionne précisément dans les cas difficiles. La validation externe a été réalisée contre la β-quantification (n = 28 891) et contre des dosages directs du LDL-C (n = 252 888) provenant de plusieurs sources de données indépendantes [1].

Interprétation en pratique

L'équation de Sampson n'est pas un instrument d'évaluation du risque mais une méthode de calcul destinée à remplacer ou compléter l'équation de Friedewald au laboratoire. La valeur estimée du LDL-C doit s'interpréter au regard des mêmes seuils thérapeutiques que le LDL-C mesuré directement, c'est-à-dire conformément aux recommandations en vigueur en prévention cardiovasculaire.

Le bénéfice clinique apparaît dans deux situations précises :

Lorsque les triglycérides dépassent 800 mg/dL, l'équation ne doit pas être utilisée. Il faut alors envisager un dosage direct, ou bien traiter en se fondant sur le cholestérol non-HDL.

Validation et performance

Dans l'étude de dérivation, la pente rapportée contre la β-quantification était de 0,964, la RMSE de 15,2 mg/dL et le R² de 0,9648, valeurs supérieures à celles de Friedewald (pente 1,056, RMSE 32 mg/dL, R² 0,8808) et de Martin (pente 0,945, RMSE 25,7 mg/dL, R² 0,9022) [1]. Chez les patients hypertriglycéridémiques, l'écart absolu moyen (MAD) était de 24,9 mg/dL pour Sampson contre 56,4 mg/dL pour Friedewald et 44,8 mg/dL pour Martin. Le nombre d'erreurs de classement aux seuils thérapeutiques de 70, 100 et 190 mg/dL diminuait de 35 % chez les patients dont les TG étaient de 400 à 800 mg/dL par rapport à Friedewald [1].

Dans la grande validation externe de la Very Large Database of Lipids (VLDbL), portant sur 5 051 467 patients avec l'ultracentrifugation (VAP) pour référence, l'équation de Sampson classait le LDL-C dans la bonne catégorie thérapeutique dans 86,3 % des cas, contre 89,6 % pour Martin/Hopkins et 83,2 % pour Friedewald [2]. L'erreur médiane était de 1,7 mg/dL pour Sampson, de 0,3 mg/dL pour Martin/Hopkins et plus élevée pour Friedewald. Chez les patients dont les TG étaient de 150 à 399 mg/dL, l'exactitude de Sampson était de 79,3 % contre 83,5 % pour Martin/Hopkins et 67,8 % pour Friedewald [2].

Aux taux de triglycérides plus élevés (TG 400 à 799 mg/dL), plusieurs études ont montré que l'équation de Sampson fait moins bien qu'attendu. Dans une étude comparative portant sur 111 939 patients situés dans cet intervalle, l'exactitude de Sampson était de 40,4 %, contre 62,1 % pour l'équation étendue de Martin/Hopkins et 19,3 % pour Friedewald [3]. Chez les patients dont le LDL-C était inférieur à 70 mg/dL, l'exactitude de Sampson était de 26,4 %, et pour un LDL-C inférieur à 40 mg/dL, de seulement 14,4 %. La proportion de patients présentant une erreur de 30 mg/dL ou plus pour un LDL-C inférieur à 40 mg/dL était de 38,7 % pour Sampson, contre 2,7 % pour l'équation étendue de Martin/Hopkins et 92,5 % pour Friedewald [3]. Les auteurs concluent que, quelle que soit la méthode retenue, la prudence s'impose vis-à-vis du LDL-C estimé dans cet intervalle de triglycérides.

Une étude portant sur 88 943 adultes turcs, où des dosages directs du LDL-C (Roche, Beckman, Siemens) servaient de référence, a trouvé que l'équation étendue de Martin/Hopkins était globalement la plus concordante, mais que chez les patients dont les TG étaient ≥400 mg/dL, l'équation de Sampson faisait le mieux ou ex æquo selon le dosage utilisé [4]. Dans le même temps, l'équation de Sampson sous-estimait le LDL-C à mesure que les triglycérides augmentaient pour les dosages Roche et Beckman [4].

Une étude rétrospective portant sur 146 106 patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie et dont les TG étaient inférieurs à 400 mg/dL a retrouvé une discordance de 9 % entre Friedewald et Sampson au seuil de 70 mg/dL, et de 7 % entre Sampson et Martin/Hopkins [5]. Parmi les patients dont les TG étaient ≥150 mg/dL, 27 % présentaient un écart de plus de 10 mg/dL entre Friedewald et Sampson, et 23 % entre Sampson et Martin/Hopkins. Martin/Hopkins estimait systématiquement un LDL-C plus élevé que Friedewald comme que Sampson, ce qui suggère que Sampson, comme Friedewald, comporte un risque de sous-estimation et de sous-traitement chez les patients à haut risque [5].

Limites

L'équation de Sampson n'est pas validée pour des triglycérides supérieurs à 800 mg/dL et ne doit pas être utilisée dans ce domaine. Même à l'intérieur de l'intervalle validé (TG 400 à 800 mg/dL), l'incertitude est importante, en particulier aux bas taux de LDL-C, et plusieurs études indépendantes ont montré que l'équation étendue de Martin/Hopkins fait mieux dans cet intervalle [2, 3].

La cohorte de dérivation du NIH Clinical Center (1976 à 1999) était sélectionnée, avec une surreprésentation de patients atteints de dyslipidémie sévère. Cela a renforcé la performance de l'équation précisément chez ces patients lors de la dérivation, mais a pu exagérer son avantage sur Friedewald dans une population plus proche de la normale. Dans la grande cohorte VLDbL, représentative de la population des États-Unis, l'équation de Sampson faisait certes mieux que Friedewald au total, mais moins bien que Martin/Hopkins [2].

L'équation suppose que toutes les valeurs entrantes (TC, HDL-C, TG) sont correctement mesurées. En cas de prélèvement non à jeun, les triglycérides peuvent être élevés sans refléter le métabolisme basal du patient, ce qui influe sur l'estimation. L'équation ne corrige pas le cholestérol lié à la Lp(a), qui contribue au LDL-C mesuré mais ne répond pas au traitement par statine.

Un piège important est que l'équation de Sampson, comme celle de Friedewald, tend à sous-estimer le LDL-C aux taux bas associés à des triglycérides élevés, même si la sous-estimation est moins marquée qu'avec Friedewald. Chez les patients pour qui une valeur exacte de LDL-C est déterminante pour la décision thérapeutique, en particulier en cas de maladie cardiovasculaire établie et de LDL-C proche d'un seuil thérapeutique, un dosage direct ou l'équation de Martin/Hopkins doivent être envisagés en première intention [2, 5].

Sources

1. Sampson M, Ling C, Sun Q et al. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–8. PMID: 32101259
2. Samuel C, Park J, Sajja A et al. Accuracy of 23 equations for estimating LDL cholesterol in a clinical laboratory database of 5,051,467 patients. Glob Heart. 2023;18(1):36. PMID: 37361322
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V et al. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Ertürk Zararsız G, Bolat S, Cephe A et al. Validation of Friedewald, Martin-Hopkins and Sampson low-density lipoprotein cholesterol equations. PLoS One. 2022;17(5):e0263860. PMID: 35559957
5. Sajja A, Li HF, Spinelli KJ et al. Discordance between standard equations for determination of LDL cholesterol in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2022;79(6):530–541. PMID: 35144744