Neutropénie fébrile : aide-mémoire de prise en charge en urgence

L'essentiel

La fièvre chez un patient neutropénique est une urgence. L'infection peut progresser rapidement, tandis que les signes inflammatoires locaux habituels peuvent être discrets ou absents. Réalisez les prélèvements immédiatement, mais ne laissez jamais les prélèvements, l'imagerie, la numération formule sanguine ou la prise de contact avec le service référent retarder l'antibiothérapie probabiliste [1].

Objectif pratique : administrer la première dose d'antibiotique à large spectre dans les 60 minutes suivant le triage ou l'arrivée. Cet objectif est repris par les recommandations internationales sur la neutropénie fébrile [2]. Les données directes en faveur d'un délai d'exactement une heure dans la neutropénie fébrile sont limitées, mais un antibiotique retardé est associé à un moins bon pronostic dans le sepsis et dans plusieurs études chez des patients neutropéniques. En cas de choc septique ou de forte probabilité de sepsis, l'antibiotique doit être administré immédiatement [3].

Cet aide-mémoire concerne principalement l'adulte présentant une neutropénie liée à un traitement anticancéreux. L'enfant, la femme enceinte, les patients ayant reçu une allogreffe de cellules souches et les patients traités par cellules CAR T ou par d'autres immunothérapies avancées peuvent relever de protocoles locaux spécifiques.

Définition

Les recommandations internationales retiennent habituellement le seuil de 38,3 degrés en valeur ponctuelle [4,5]. Certains programmes de soins suédois et locaux utilisent en revanche 38,5 degrés. Suivez la définition locale lorsqu'elle existe, mais un patient neutropénique dont l'état est altéré doit être pris en charge en urgence même à une température plus basse.

Suspectez une neutropénie chez tout patient ayant reçu une chimiothérapie au cours des trois dernières semaines, avant même de disposer de la numération. Le nadir survient souvent 7 à 14 jours après une cure, mais le délai varie beaucoup d'un traitement à l'autre. Une neutropénie peut aussi être due à une hémopathie maligne, à une greffe de cellules souches, à un immunosuppresseur, à une radiothérapie, à une insuffisance médullaire et à certaines thérapies ciblées.

La fièvre n'est pas obligatoire

Une hypothermie, une confusion d'apparition récente, une polypnée, une hypotension, des frissons, une douleur abdominale ou une dégradation rapide de l'état général peuvent être les seuls signes d'infection. Les corticoïdes et les autres immunosuppresseurs peuvent atténuer la réponse fébrile. Un patient neutropénique avec suspicion d'infection et retentissement viscéral doit donc être pris en charge comme un sepsis neutropénique, même si le critère de température n'est pas rempli.

La première heure

Le bilan doit être rapide et ciblé. Les hémocultures doivent être prélevées avant l'antibiotique lorsque cela peut se faire sans délai. Au moins deux paires distinctes sont recommandées, et en présence d'un cathéter veineux central, un prélèvement sur le cathéter est également réalisé. Pour un cathéter multilumière, un prélèvement sur chaque lumière peut augmenter le rendement diagnostique [1].

Ce qu'il ne faut pas faire

• N'attendez pas la numération avant d'administrer l'antibiotique si la neutropénie est probable.
• N'attendez pas la CRP, le lactate, la radiographie ou les résultats de culture.
• N'attendez pas le retour du service référent.
• Ne réalisez pas de toucher rectal.
• N'utilisez pas de thermomètre rectal.
• N'administrez pas de suppositoire.
• Ne ponctionnez ni n'incisez une infection suspectée sans avis spécialisé.
• N'administrez pas d'injection intramusculaire en cas de thrombopénie possible.

Une inspection prudente de la région périanale est en revanche importante. Une douleur, un gonflement ou une décoloration peuvent signer une infection profonde malgré l'absence de rougeur ou de pus.

Interrogatoire ciblé

Recherchez d'emblée :

• la maladie cancéreuse et le traitement en cours
• la date de la dernière cure de chimiothérapie ou de thérapie cellulaire
• la durée antérieure et attendue de la neutropénie
• une greffe de cellules souches réalisée
• une prophylaxie antibactérienne, antivirale ou antifongique en cours
• une colonisation ou une infection antérieure à BLSE, à entérobactérie résistante aux carbapénèmes, à SARM ou à entérocoque résistant à la vancomycine
• les résultats bactériologiques et les profils de résistance antérieurs
• une hospitalisation ou une antibiothérapie récentes
• un cathéter veineux central, une chambre implantable ou tout autre corps étranger
• une allergie à la pénicilline et la nature exacte de la réaction
• une toux, une dyspnée, une douleur pleurale ou une hypoxie
• une diarrhée, une douleur abdominale, des vomissements, une constipation ou une douleur périanale
• une dysurie ou une douleur lombaire
• des céphalées, une raideur de nuque, des signes neurologiques focaux ou une confusion
• une mucite, des problèmes dentaires, des lésions cutanées ou une éruption douloureuse
• un traitement par corticoïdes ou par d'autres immunosuppresseurs.

Une allergie à la pénicilline rapportée doit être décrite avec précision. Beaucoup de patients dont la réaction est non spécifique ou ancienne n'ont pas de véritable allergie immédiate aux bêtalactamines. Le bilan allergologique ne doit toutefois pas retarder le traitement urgent. En cas d'antécédent d'anaphylaxie ou d'autre réaction immédiate grave, une alternative est choisie selon le protocole local et l'infectiologue est contacté tôt [1].

Examen clinique et bilan

Examen clinique

Les signes locaux d'infection peuvent être discrets. Examinez :

• la cavité buccale, les dents, le pharynx et une éventuelle mucite
• le revêtement cutané, en particulier les plaies, les points d'appui, les replis unguéaux et les nodules douloureux
• la voie centrale, point de ponction, trajet sous-cutané et loge de chambre implantable compris
• les poumons et l'oxygénation
• l'abdomen, avec les points douloureux, la défense, le météorisme et les bruits hydro-aériques
• la région périanale, par inspection externe
• les voies urinaires et la région génitale en cas de symptômes
• l'examen neurologique en cas de céphalées, de confusion ou de signes focaux.

Répétez l'examen au moins une fois par jour chez les patients hospitalisés, et plus souvent en cas d'instabilité. Un foyer infectieux peut ne devenir cliniquement évident qu'après plusieurs heures, ou lorsque les polynucléaires remontent.

Examens biologiques

Bilan de base :

• numération formule sanguine avec formule leucocytaire
• CRP
• créatinine et estimation de la fonction rénale
• sodium, potassium, calcium et magnésium
• bilan hépatique et bilirubine
• glycémie
• lactate
• gaz du sang en cas de retentissement circulatoire ou respiratoire
• bilan d'hémostase en cas de sepsis, d'hémorragie ou d'insuffisance hépatique.

La CRP peut être normale au début et ne doit jamais servir à écarter une infection grave. La procalcitonine peut aider à évaluer la probabilité d'une bactériémie et d'une évolution compliquée, mais ni la procalcitonine ni la CRP ne sont assez fiables pour décider seules du début de l'antibiothérapie ou d'un retour à domicile [1]. Une revue systématique récente des modèles prédictifs montre que tous les modèles examinés présentaient un risque de biais important, ce qui souligne encore que les scores de risque et les biomarqueurs doivent être associés au jugement clinique [4].

Microbiologie

En règle générale, prélevez :

• au moins deux paires d'hémocultures périphériques
• des hémocultures sur la voie centrale s'il en existe une
• un ECBU en cas de signes urinaires ou de sepsis sans point d'appel
• un prélèvement respiratoire pour la recherche des virus pertinents en cas de symptômes respiratoires ou d'épidémie locale
• une culture d'expectoration si un prélèvement représentatif peut être obtenu
• une culture de plaie ou cutanée en cas d'écoulement ou de foyer net
• une recherche dans les selles en cas de diarrhée, incluant la recherche de Clostridioides difficile selon l'évaluation clinique.

Les hémocultures répétées de façon systématique après le début de l'antibiotique ont un rendement diagnostique faible. De nouvelles hémocultures sont en revanche nécessaires en cas d'aggravation clinique, de nouvelle fièvre, d'absence de réponse, ou de bactériémie à des pathogènes pour lesquels la documentation de la guérison est exigée, par exemple Staphylococcus aureus et Candida [1].

Les tests moléculaires rapides peuvent raccourcir le délai d'identification du pathogène, mais ne remplacent pas l'hémoculture et donnent souvent peu d'information sur la sensibilité aux antibiotiques. Un test multiplex positif doit en outre être interprété au regard du risque de colonisation [5].

Imagerie

L'imagerie est guidée par les symptômes et ne doit pas retarder la première dose d'antibiotique.

• En cas de symptômes respiratoires, d'hypoxie ou d'atteinte respiratoire inexpliquée, la tomodensitométrie thoracique est plus sensible que la radiographie standard.
• Une radiographie thoracique normale n'exclut pas une pneumonie chez un patient neutropénique.
• En cas de douleur abdominale, de diarrhée, de signes péritonéaux ou de suspicion d'entérocolite neutropénique, une tomodensitométrie abdominale avec injection est réalisée si possible.
• En cas de signes neurologiques focaux ou de trouble de la conscience, une imagerie cérébrale est réalisée en urgence.
• En cas de fièvre persistante sans foyer, une tomodensitométrie répétée et, dans des cas sélectionnés, une TEP-TDM peuvent contribuer à trouver une infection ou une autre cause de fièvre [1].

Choix de l'antibiothérapie probabiliste

Principe de base

Une bêtalactamine antipyocyanique en monothérapie est le standard chez la plupart des adultes hospitalisés. Le produit et la dose sont choisis selon le protocole local, en tenant compte de la fonction rénale, du poids, des allergies, des résultats bactériologiques antérieurs et de l'épidémiologie locale des résistances.

Les options courantes sont :

• la pipéracilline-tazobactam
• le céfépime
• le méropénème
• l'imipénème-cilastatine.

Une méta-analyse en réseau de 50 essais randomisés portant sur 10 872 patients étaye la pipéracilline-tazobactam, le méropénème et l'imipénème-cilastatine comme options raisonnables de première intention. Ces comparaisons reposent largement sur des études anciennes, et l'écologie locale des résistances importe plus que de petites différences de classement entre produits [6].

L'aminoside ne doit pas être administré de façon systématique

Une bêtalactamine en monothérapie est au moins aussi efficace qu'une association systématique à un aminoside, avec moins de néphrotoxicité. Dans une revue Cochrane portant sur 71 études, la mortalité liée à l'infection était plus faible sous monothérapie, tandis que les effets indésirables étaient plus fréquents sous bithérapie [7]. Une revue systématique plus récente n'a pas non plus retrouvé de bénéfice certain sur la mortalité ni de réduction de l'échec thérapeutique avec l'adjonction systématique d'un aminoside, mais a confirmé une augmentation du risque rénal [8].

Un aminoside peut néanmoins s'envisager comme adjonction initiale, adaptée à la situation, en cas de :

• choc septique
• risque très élevé de bactériémie à bacille à Gram négatif résistant
• résultats bactériologiques antérieurs pour lesquels un aminoside est attendu actif
• infection grave où l'activité de la bêtalactamine choisie est incertaine.

Cette décision doit être réévaluée rapidement dès que les résultats de culture et l'antibiogramme sont disponibles.

Vancomycine ou autre couverture des cocci à Gram positif

Un glycopeptide ne doit pas être administré de façon systématique. Une revue Cochrane de 14 essais randomisés n'a montré aucune réduction de la mortalité ni de l'échec thérapeutique global avec une couverture probabiliste systématique des Gram positifs [9].

Envisagez la vancomycine ou un autre produit adapté selon le protocole local en cas de :

• instabilité hémodynamique ou choc septique
• suspicion d'infection de la voie centrale
• infection cutanée ou des parties molles
• pneumonie où le SARM est un diagnostic différentiel plausible
• colonisation connue ou infection antérieure à SARM
• hémoculture avec des cocci à Gram positif avant identification de l'espèce, lorsque la clinique évoque une infection grave
• mucite sévère, en particulier en cas de suspicion de streptocoques du groupe viridans résistants à la pénicilline.

La mucite à elle seule ne justifie pas toujours la vancomycine si la bêtalactamine antipyocyanique choisie a une activité pertinente sur les streptocoques et que le patient est stable. Arrêtez la couverture des Gram positifs dès que l'indication ne tient plus, après les résultats de culture et la réévaluation clinique.

Quand envisager un carbapénème

Le carbapénème n'est pas nécessaire chez tous. Envisagez le méropénème ou une autre option recommandée localement en cas de :

• infection antérieure ou colonisation actuelle par une entérobactérie productrice de BLSE
• choc septique avec un risque important de bacille à Gram négatif résistant
• antibiothérapie à large spectre récente associée à un problème de résistance local connu
• résultat microbiologique imposant un carbapénème.

Les méta-analyses montrent un taux élevé de succès thérapeutique avec les carbapénèmes, mais aucun bénéfice général de survie par rapport aux autres bêtalactamines appropriées n'est établi avec certitude. Le choix doit donc être guidé par les résultats antérieurs, l'épidémiologie locale et le risque de sélection de résistances [10].

Une colonisation connue par une bactérie résistante n'impose pas automatiquement l'ajout d'un antibiotique de réserve. Évaluez si le produit probabiliste choisi couvre vraisemblablement l'isolat antérieur du patient, et discutez tôt avec l'infectiologue ou le microbiologiste.

Couverture des anaérobies

Assurez une activité sur les anaérobies en cas de :

• foyer abdominal
• infection périanale
• entérocolite neutropénique
• infection d'origine dentaire
• fasciite nécrosante
• tout autre tableau évoquant une infection polymicrobienne.

La pipéracilline-tazobactam et les carbapénèmes ont habituellement une activité anti-anaérobie propre. Si le céfépime est utilisé devant un foyer abdominal suspecté, une couverture anti-anaérobie séparée est souvent nécessaire, selon le protocole local.

Résultats microbiologiques connus

Lorsque le pathogène et son profil de résistance sont connus, le traitement doit être ciblé et, si possible, désescaladé. Environ la moitié des épisodes restent cependant sans documentation microbiologique ni clinique malgré un bilan adéquat [1].

Une hémoculture isolée à staphylocoques à coagulase négative ou à une autre bactérie de la flore cutanée peut correspondre à une contamination, mais le résultat doit être interprété au regard du nombre de flacons positifs, du délai de positivité, de la présence d'une voie centrale et du tableau clinique. N'écartez pas automatiquement un résultat chez un patient instable.

Situations cliniques particulières

Entérocolite neutropénique

L'entérocolite neutropénique, ou typhlite, doit être suspectée devant l'association d'une neutropénie, d'une fièvre, d'une douleur abdominale et d'une diarrhée, surtout autour du nadir de la chimiothérapie. Le cæcum et le côlon droit sont souvent atteints, mais tout le tube digestif peut être concerné.

Une revue systématique de 227 cas publiés a retrouvé une douleur abdominale chez 81 % des patients, une fièvre chez 62 % et une diarrhée chez 43 %. La mortalité rapportée était de 33,5 %, mais les données provenaient essentiellement de cas isolés et de séries de cas [11]. Une revue systématique plus ancienne proposait la fièvre, la douleur abdominale et un épaississement de la paroi intestinale supérieur à 4 mm à l'échographie ou à la tomodensitométrie comme critères diagnostiques pratiques [12].

Prise en charge :

• réalisez une tomodensitométrie abdominale avec injection si possible
• administrez une antibiothérapie couvrant les bacilles à Gram négatif, Pseudomonas et les anaérobies
• administrez un remplissage intraveineux et corrigez les troubles ioniques
• envisagez la mise au repos digestif et la nutrition en concertation avec l'hématologue, le chirurgien et le diététicien
• consultez tôt le chirurgien en cas de péritonite, de perforation, de nécrose, d'hémorragie non contrôlée ou d'aggravation persistante
• évitez la coloscopie à la phase aiguë, sauf raison impérieuse.

La chirurgie n'est pas le traitement de routine lorsque la réponse au traitement conservateur est satisfaisante, mais elle ne doit pas être différée en cas de perforation, de nécrose ou de sepsis non contrôlé.

Évaluation du risque

L'évaluation du risque détermine le niveau de soins et la possibilité d'un traitement oral ou ambulatoire. Elle ne doit jamais retarder la première dose d'antibiotique.

Patient à haut risque

Hospitalisez le patient et administrez un traitement intraveineux en présence de l'un des éléments suivants :

• neutropénie attendue au-delà de 7 jours
• hémopathie maligne en cours de traitement intensif
• leucémie aiguë
• allogreffe de cellules souches
• neutropénie profonde, en particulier inférieure à 0,1 × 10⁹/L
• retentissement hémodynamique
• hypoxie, pneumonie ou autre atteinte respiratoire
• atteinte rénale ou hépatique
• symptômes neurologiques
• mucite sévère ou impossibilité d'avaler les médicaments
• douleur abdominale, diarrhée ou suspicion d'entérocolite
• voie centrale avec suspicion d'infection
• infection documentée nécessitant un traitement intraveineux
• cancer non contrôlé
• comorbidités importantes
• prophylaxie antibactérienne en cours au moment de la survenue de la fièvre
• observance incertaine ou possibilités insuffisantes de retour rapide.

Les patients ayant reçu une chimiothérapie à haute dose et une greffe de cellules souches ont des risques infectieux particuliers et peuvent recevoir une prophylaxie qui influence à la fois la microbiologie et le choix probabiliste [13].

Patient à faible risque

Un traitement ambulatoire ne peut être envisagé que si tous les critères cliniques, médicaux et logistiques sont réunis. Les conditions typiques sont :

• neutropénie attendue de 7 jours au maximum
• tumeur solide ou autre situation cancérologique peu intensive
• patient stable sur le plan hémodynamique
• absence de pneumonie, d'hypoxie, de défaillance d'organe ou d'infection profonde localisée
• absence de mucite sévère, de vomissements ou de diarrhée compromettant l'absorption orale
• absence de comorbidité importante non contrôlée
• absence de suspicion d'infection de la voie centrale
• patient capable de prendre des médicaments par voie orale
• logement sûr et téléphone fonctionnel
• adulte responsable disponible au besoin
• temps de transport court jusqu'à l'hôpital
• possibilité d'un suivi clinique quotidien et d'un retour immédiat.

Un score MASCC d'au moins 21 plaide pour un faible risque, mais ne suffit pas à lui seul à autoriser un retour à domicile. Le score CISNE peut être utilisé chez des patients apparemment stables porteurs d'une tumeur solide, pour repérer ceux qui présentent malgré tout un risque de complications. Le CISNE ne doit pas servir à faire d'un patient instable un patient à faible risque. Le qSOFA a une sensibilité insuffisante et ne doit pas être utilisé comme unique outil de dépistage du sepsis dans la neutropénie fébrile [1,4].

Limites des scores de risque

Une revue systématique de 90 études sur les modèles prédictifs a retrouvé un risque de biais élevé dans toutes les études et une validation externe limitée. Le MASCC et le CISNE sont donc une aide, non une vérité [4]. Le jugement clinique, la durée attendue de la neutropénie, la fonction des organes, le foyer infectieux et la capacité du patient à suivre un plan ambulatoire pèsent au moins autant.

Traitement oral et ambulatoire

Chez des patients à faible risque soigneusement sélectionnés, le traitement oral peut être équivalent au traitement intraveineux. Une revue Cochrane de 22 essais randomisés n'a retrouvé aucune différence certaine de mortalité ni d'échec thérapeutique entre antibiotique oral et intraveineux chez des patients stables à faible risque sélectionnés [14].

L'option orale couramment recommandée à l'international est l'association :

• d'une fluoroquinolone
• d'amoxicilline-acide clavulanique.

Le produit et la dose doivent suivre le protocole local. Cette association est inadaptée si le patient a déjà reçu une prophylaxie par fluoroquinolone, s'il présente une résistance connue aux quinolones, s'il ne peut pas prendre de médicaments par voie orale ou s'il ne dispose pas d'un dispositif de suivi fiable [2].

Administrez la première dose d'antibiotique dans les 60 minutes, même si le patient doit ensuite rentrer chez lui. Surveillez le patient au moins quatre heures après la première dose avant de décider d'un traitement ambulatoire [2].

Les essais randomisés ne montrent pas de différence nette d'échec thérapeutique ou de mortalité entre prise en charge ambulatoire et hospitalière chez des patients sélectionnés à faible risque, mais les intervalles de confiance sont larges et les résultats ne peuvent pas être transposés aux patients à haut risque [15]. Dans les revues systématiques, 6 à 20 % des patients traités en ambulatoire ont dû être réhospitalisés [16].

Le plan ambulatoire doit comporter :

• un service référent nommément désigné
• un contact ou un contrôle quotidien
• des consignes claires de prise de température
• un retour immédiat en cas d'aggravation
• l'accès à un numéro de téléphone direct 24 heures sur 24
• un plan de contrôles biologiques répétés
• une réévaluation programmée au plus tard le lendemain.

Hospitalisez le patient si la fièvre persiste, s'il s'aggrave ou si le suivi ne peut être garanti. Les recommandations internationales préconisent une réévaluation et l'examen d'une hospitalisation en l'absence d'amélioration après deux à trois jours [2].

Fièvre persistante

La fièvre peut persister trois à cinq jours malgré un traitement adapté. Une fièvre persistante chez un patient par ailleurs stable n'est pas en soi la preuve d'un échec thérapeutique et ne suffit pas à justifier un changement systématique de bêtalactamine ou l'ajout de vancomycine [1].

En cas de fièvre persistante :

1. Reprenez l'interrogatoire et l'examen clinique en totalité.
2. Vérifiez la posologie, l'administration, la fonction rénale et d'éventuelles doses manquées.
3. Passez en revue les cultures antérieures, la colonisation et les résistances locales.
4. Évaluez la voie centrale.
5. Refaites des hémocultures en cas d'aggravation clinique ou de nouvel épisode fébrile.
6. Réalisez une tomodensitométrie ciblée, thoracique et abdominale notamment, selon les symptômes.
7. Envisagez une fièvre médicamenteuse, une fièvre tumorale, une thrombose, une réaction transfusionnelle et d'autres causes non infectieuses.
8. Évaluez le risque d'infection fongique invasive.

Modifiez l'antibiothérapie probabiliste en cas d'aggravation clinique, de résultat de résistance, de nouveau foyer ou de toute autre raison concrète. N'élargissez pas le spectre par réflexe du seul fait que la fièvre persiste après 72 à 96 heures.

Quand envisager une infection fongique invasive ?

Envisagez tôt une infection fongique invasive chez les patients à haut risque présentant :

• une neutropénie de plus de 7 jours
• une leucémie aiguë
• une allogreffe de cellules souches
• une corticothérapie à forte dose
• un antécédent d'infection fongique invasive
• une antibiothérapie à large spectre prolongée
• des infiltrats pulmonaires, des nodules, une douleur pleurale ou une hémoptysie
• des symptômes sinusiens ou des lésions cutanées localisées
• une fièvre persistante ou récidivante après 72 à 96 heures.

Le bilan mycologique peut comprendre :

• une tomodensitométrie thoracique
• le galactomannane sérique
• le bêta-D-glucane
• des hémocultures
• une bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire en présence d'infiltrats pertinents
• culture, examen direct, galactomannane et diagnostic moléculaire sur prélèvement respiratoire
• une biopsie ciblée lorsqu'elle est sans risque et cliniquement justifiée.

Le galactomannane est avant tout pertinent pour l'aspergillose. Le bêta-D-glucane peut être positif dans plusieurs infections fongiques et dans la pneumocystose, mais n'est pas spécifique. Une prophylaxie active sur les moisissures peut réduire la sensibilité de ces tests. Les biomarqueurs ne remplacent ni le jugement clinique, ni la radiologie, ni la microbiologie [5].

Traitement antifongique probabiliste ou guidé par le diagnostic

Traditionnellement, un antifongique probabiliste était envisagé après quatre à sept jours de fièvre persistante chez un patient à haut risque malgré une antibiothérapie à large spectre. La pratique actuelle s'oriente vers une stratégie guidée par le diagnostic lorsque la tomodensitométrie et les marqueurs fongiques sont rapidement disponibles.

Une revue Cochrane de sept essais randomisés portant sur 1 480 patients à haut risque n'a retrouvé aucune différence certaine de mortalité globale ou liée à l'infection fongique entre stratégie guidée par le diagnostic et stratégie probabiliste. La stratégie guidée réduisait probablement l'exposition aux antifongiques, mais le niveau de preuve était faible à très faible [17].

En pratique :

• Chez un patient à haut risque avec fièvre persistante, le bilan mycologique est réalisé après 72 à 96 heures, plus tôt en cas de symptômes spécifiques ou de signes radiologiques.
• En cas de forte suspicion clinique ou radiologique, le traitement est débuté sans attendre l'ensemble des résultats.
• Le choix de l'antifongique dépend de la prophylaxie antérieure, de l'organisme suspecté, de la fonction des organes, des interactions médicamenteuses et du protocole local.
• Un antifongique probabiliste n'est pas recommandé de façon systématique chez un patient stable à faible risque, avec une neutropénie courte et une fièvre persistante isolée [1].

Voie veineuse centrale

Prélevez des hémocultures à la fois en périphérie et sur la voie centrale. Pour un cathéter multilumière, un prélèvement sur chaque lumière peut être nécessaire. Évaluez le point de ponction, le trajet sous-cutané et la loge de la chambre implantable.

Suspectez une infection liée au cathéter devant :

• une rougeur, une douleur, un écoulement ou un gonflement locaux
• des frissons lors du rinçage ou d'une perfusion
• une hémoculture positive plus rapidement sur le cathéter qu'en périphérie
• des hémocultures positives répétées sans autre foyer
• une bactériémie persistante malgré un traitement adapté.

Le retrait doit être envisagé tôt en cas de :

• infection du trajet sous-cutané ou de la loge de la chambre
• thrombose septique
• endocardite
• instabilité hémodynamique
• bactériémie ou fongémie persistante malgré un traitement adapté
• bactériémie à S. aureus, à Pseudomonas aeruginosa ou fongémie, après avis spécialisé.

Le cathéter ne doit pas être retiré par habitude chez tout patient fébrile. La décision dépend du pathogène, du type de cathéter, de la profondeur de l'infection, du besoin d'un abord vasculaire ultérieur et de la possibilité d'une éradication microbiologique.

Durée, désescalade et arrêt de l'antibiothérapie

L'antibiothérapie doit être réévaluée quotidiennement en fonction :

• de l'évolution clinique
• des résultats de culture
• du foyer identifié
• de la fonction des organes
• de l'évolution des polynucléaires
• de la prophylaxie antérieure
• du risque d'infection fongique
• de la possibilité de désescalader.

En cas d'infection documentée, le patient est traité selon le foyer, le pathogène et les complications, avec adaptation à l'immunodépression et aux besoins de contrôle de l'infection.

En cas de fièvre sans foyer identifié, la pratique ancienne consistait souvent à poursuivre l'antibiotique jusqu'à la remontée des polynucléaires. Ce principe n'est plus absolu. La recommandation actualisée de l'AGIHO indique que le traitement probabiliste peut être arrêté après trois à cinq jours d'apyrexie et de récupération clinique, indépendamment du chiffre de polynucléaires, à condition que le patient soit stable et sans infection documentée [1].

Le niveau de preuve n'est cependant pas univoque. Une revue Cochrane de huit essais randomisés n'a pas pu conclure avec certitude sur l'arrêt avant la remontée des polynucléaires, en raison d'un faible niveau de preuve et d'études anciennes et hétérogènes [18]. Une méta-analyse plus récente dans les hémopathies malignes a retrouvé qu'une désescalade précoce n'augmentait ni le recours à la réanimation, ni la bactériémie, ni la récidive fébrile, mais la majorité des études étaient rétrospectives et les résultats peuvent être influencés par la sélection [19].

En pratique, cela signifie :

• N'arrêtez pas l'antibiotique du seul fait que la fièvre a cédé après une dose unique.
• Ne poursuivez pas automatiquement l'antibiothérapie à large spectre jusqu'à la remontée des polynucléaires si le patient est stable et apyrétique depuis plusieurs jours sans infection documentée.
• Prenez la décision d'arrêt avec l'hématologue, l'oncologue ou l'infectiologue chez les patients à haut risque.
• Reprenez le traitement et explorez en cas de nouvelle fièvre ou d'aggravation.

Une interdiction catégorique de tout arrêt avant la remontée des polynucléaires n'est donc pas fondée. Les données actuelles étayent une décision individualisée d'arrêt avant la remontée des polynucléaires chez des patients stables soigneusement sélectionnés.

G-CSF au cours de l'épisode

Le G-CSF ne doit pas être administré systématiquement comme traitement de chaque épisode de neutropénie fébrile. Une revue Cochrane de 14 essais randomisés n'a retrouvé aucune amélioration certaine de la mortalité globale ou liée à l'infection. Le G-CSF raccourcissait en revanche la durée de la neutropénie, le délai jusqu'à l'apyrexie et la durée d'hospitalisation, mais augmentait les douleurs osseuses et les symptômes pseudo-grippaux [20].

Une revue systématique ultérieure n'a pas non plus retrouvé de réduction certaine de la mortalité liée à l'infection et a émis une recommandation faible contre son usage thérapeutique systématique [21].

Envisagez le G-CSF, après avis hématologique ou oncologique, en cas de risque particulièrement élevé, par exemple :

• neutropénie profonde et attendue prolongée
• âge avancé avec comorbidités
• pneumonie
• hypotension ou sepsis
• défaillance multiviscérale
• infection fongique invasive
• cancer non contrôlé.

Cela doit être distingué de la prophylaxie primaire ou secondaire avant les cures suivantes. Le G-CSF prophylactique est habituellement recommandé lorsque le risque de neutropénie fébrile du protocole de chimiothérapie est d'environ 20 % ou plus, ou lorsqu'un risque plus faible s'associe à des facteurs de risque individuels importants [22].

Virus et autres infections opportunistes

Pensez aux virus respiratoires devant une toux, une rhinorrhée, une dyspnée ou une exposition épidémiologique. Un prélèvement viral positif n'exclut pas une infection bactérienne associée et ne doit pas à lui seul conduire à l'arrêt immédiat de l'antibiotique chez un patient à haut risque.

Le HSV peut provoquer une mucite étendue et des ulcérations. Le VZV peut être disséminé et se manifester sans zona localisé typique. Devant une éruption vésiculeuse ou nécrotique, un prélèvement doit être réalisé et un traitement antiviral envisagé sans délai.

Le CMV est surtout pertinent après une allogreffe de cellules souches ou en cas d'immunodépression T marquée. Une fièvre chez un patient uniquement neutropénique et sans ce profil de risque justifie rarement un traitement anti-CMV probabiliste urgent. La pneumocystose, la toxoplasmose et les autres infections opportunistes dépendent davantage du type de déficit immunitaire cellulaire que du chiffre de polynucléaires.

Signaux d'alarme

• pression systolique inférieure au niveau habituel du patient, ou besoins croissants en vasopresseur
• élévation du lactate
• hypoxie d'apparition récente ou besoins en oxygène croissant rapidement
• polypnée ou augmentation du travail respiratoire
• confusion ou signes neurologiques focaux
• oligurie ou créatinine en ascension rapide
• douleur abdominale intense, signes péritonéaux ou diarrhée sanglante
• lésion cutanée d'extension rapide ou douleur disproportionnée par rapport à l'examen
• signes d'infection autour de la voie centrale
• neutropénie profonde, inférieure à 0,1 × 10⁹/L
• leucémie aiguë ou greffe de cellules souches récente
• colonisation connue par un bacille à Gram négatif multirésistant
• fièvre survenant sous prophylaxie antibactérienne ou antifongique
• fièvre persistante avec infiltrat pulmonaire
• hémoculture positive à S. aureus, à P. aeruginosa, à un bacille à Gram négatif multirésistant ou à un champignon.

Pièges fréquents

• Attendre la numération. Traitez si la neutropénie est probable.
• Se fier à une CRP normale. Une CRP normale au début n'exclut pas une infection grave.
• Exiger de la fièvre. Une hypothermie ou une simple atteinte d'organe peut être un sepsis neutropénique.
• Utiliser le qSOFA comme test d'exclusion. Ce score a une sensibilité insuffisante dans cette population.
• Oublier la voie centrale. Prélevez en périphérie et sur la voie.
• Ajouter systématiquement de la vancomycine. Cela n'améliore pas le pronostic en l'absence d'indication particulière.
• Administrer systématiquement un aminoside. La monothérapie par une bêtalactamine appropriée est le standard.
• Escalader l'antibiothérapie du seul fait d'une fièvre persistante. Le délai médian jusqu'à l'apyrexie peut être de plusieurs jours.
• Passer à côté d'un foyer abdominal. L'entérocolite neutropénique peut évoluer vers la perforation et le sepsis.
• Se contenter d'une radiographie thoracique normale. La tomodensitométrie thoracique est plus sensible.
• Administrer un antifongique probabiliste à tous après quatre jours. Évaluez d'abord le profil de risque, la prophylaxie, la tomodensitométrie et les marqueurs fongiques.
• Renvoyer un patient chez lui sur le seul motif d'un MASCC d'au moins 21. Les critères cliniques et logistiques doivent aussi être remplis.
• Poursuivre l'antibiothérapie à large spectre par habitude jusqu'à la remontée des polynucléaires. Un patient stable et apyrétique sans infection documentée peut, dans des cas sélectionnés, arrêter plus tôt après avis spécialisé.
• Oublier l'adaptation des doses. Fonction rénale, poids, dialyse et interactions médicamenteuses doivent être pris en compte.
• Oublier les causes non infectieuses. Fièvre médicamenteuse, fièvre tumorale, thrombose, réaction transfusionnelle et inflammation liée au traitement existent, mais restent des diagnostics d'élimination à la phase aiguë.

Liste de vérification pour la garde

1. Suspectez une neutropénie à partir du traitement et de la chronologie.
2. ABCDE et évaluation du sepsis.
3. Deux paires d'hémocultures périphériques, plus un prélèvement sur la voie centrale.
4. Numération formule sanguine, CRP, créatinine, ionogramme, bilan hépatique et lactate.
5. Examen ciblé de la bouche, de la peau, des voies d'abord, des poumons, de l'abdomen et de la région périanale.
6. Administrez une bêtalactamine antipyocyanique, avec un objectif de 60 minutes.
7. N'ajoutez une autre couverture qu'en présence d'une indication clinique ou microbiologique nette.
8. Réalisez une tomodensitométrie précoce en cas de symptômes respiratoires ou de douleur abdominale.
9. Hospitalisez tous les patients à haut risque et tous ceux dont le suivi est incertain.
10. Réévaluez quotidiennement l'antibiotique, le foyer, la voie d'abord et le risque fongique.

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