Cibles de cholestérol LDL selon les catégories de risque cardiovasculaire

Définition et physiopathologie

Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) constitue la principale cible thérapeutique de la prise en charge lipidique, car les LDL et les autres lipoprotéines contenant l’apolipoprotéine B jouent un rôle causal dans les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (ASCVD). Cette relation de causalité est étayée par des données génétiques, observationnelles et interventionnelles.

La relation entre l’exposition au LDL-C et le risque d’ASCVD repose sur plusieurs principes :

• Un LDL-C plus faible est associé à un risque d’ASCVD plus faible dans toute la plage étudiée, y compris pour des concentrations inférieures à 1.4 mmol/L (55 mg/dL).

• La réduction proportionnelle du risque cardiovasculaire est liée à la réduction absolue du LDL-C, indépendamment du médicament utilisé pour l’obtenir.

• Le bénéfice absolu dépend du risque cardiovasculaire initial et de l’ampleur de la réduction du LDL-C. Ainsi, même une réduction absolue modeste peut avoir une importance clinique chez les sujets à risque élevé ou très élevé.

• Une exposition prolongée à de faibles concentrations de LDL-C est associée à un risque d’ASCVD plus faible.

La charge en particules athérogènes n’est pas entièrement représentée par le seul LDL-C. Le cholestérol des lipoprotéines de non-haute densité (non-HDL-C) comprend le cholestérol transporté par les LDL, les lipoprotéines de densité intermédiaire, la lipoprotéine(a), les lipoprotéines de très basse densité et les remnants de chylomicrons. Il se calcule comme suit :

Non-HDL-C = cholestérol total − HDL-C

L’apolipoprotéine B (apoB) reflète la concentration des particules athérogènes circulantes, car chaque particule contenant l’apoB porte une molécule d’apoB. Le LDL-C, le non-HDL-C et l’apoB sont habituellement corrélés, mais une discordance peut survenir lorsque les particules diffèrent par leur teneur en cholestérol ou leur taille. Dans ce cas, le risque cardiovasculaire peut être plus étroitement corrélé à l’apoB qu’au LDL-C ou au non-HDL-C, en particulier chez les patients présentant un syndrome métabolique ou des triglycérides élevés malgré un LDL-C normal ou faible.

Le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est inversement associé au risque cardiovasculaire dans les études observationnelles, mais il ne constitue pas une cible thérapeutique validée. L’élévation pharmacologique du HDL-C n’a pas démontré de réduction des événements cardiovasculaires. Un HDL-C très élevé peut paradoxalement être associé à une augmentation du risque ; le HDL-C doit donc être interprété comme une variable d’évaluation du risque plutôt que comme un objectif thérapeutique.

Le LDL-C comme cible thérapeutique principale

Les cadres actuels de prise en charge lipidique placent le LDL-C au centre du traitement. Les mesures hygiéno-diététiques sont fondamentales, mais une réduction pharmacologique du LDL-C est nécessaire lorsque le risque cardiovasculaire est suffisamment élevé ou lorsque le LDL-C est très élevé.

Le non-HDL-C et l’apoB sont des cibles secondaires ou des paramètres d’affinement du risque, en particulier chez les patients présentant :

• Un diabète ou d’autres facteurs de risque cardiométaboliques

• Une obésité

• Une insulinorésistance ou un syndrome métabolique

• Des triglycérides élevés

• Un LDL-C faible ou apparemment bien contrôlé avec suspicion de charge résiduelle en particules athérogènes

Chez les patients diabétiques présentant une dyslipidémie combinée, le non-HDL-C est particulièrement pertinent, car il prend en compte les lipoprotéines riches en triglycérides en plus des LDL et des autres particules contenant l’apoB.

Catégories de risque cardiovasculaire

Prévention primaire

Chez les adultes âgés de 40 à 75 ans, sans diabète et présentant un LDL-C compris entre 70 et 189 mg/dL, le risque à 10 ans d’un premier événement d’ASCVD majeur — infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal — doit être estimé.

Les catégories de risque sont les suivantes :

La prise en charge doit intégrer le risque estimé, les facteurs aggravants du risque et une discussion médecin–patient concernant le bénéfice net attendu du traitement. Les modifications du mode de vie sont appropriées dans l’ensemble du spectre du risque. Un traitement par statine est envisagé lorsque le bénéfice attendu est suffisant ; la mesure du calcium coronaire (CAC) peut être utilisée lorsque la décision thérapeutique demeure incertaine.

Prévention secondaire

Les sujets présentant une ASCVD clinique établie nécessitent une réduction du LDL-C afin de diminuer le risque de récidive d’événements cardiovasculaires majeurs, notamment l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, les événements liés à l’artériopathie périphérique et la mortalité. Les recommandations de prévention citées préconisent un traitement par statine entraînant une réduction du LDL-C de 30%–49% chez les adultes atteints de maladie cardiovasculaire, quel que soit leur âge.

Le document source ne fournit pas de tableau numérique complet des cibles de LDL-C pour chaque strate de risque en prévention secondaire. Il préconise toutefois une réduction plus intensive du LDL-C chez les patients présentant un risque absolu plus élevé, ainsi que l’utilisation de traitements hypolipémiants supplémentaires lorsque les statines seules sont insuffisantes ou mal tolérées.

Diabète

Le LDL-C reste la principale cible lipidique dans le diabète. Les objectifs thérapeutiques diffèrent selon le risque cardiovasculaire, bien que le document source ne précise pas les seuils numériques de LDL-C pour chaque catégorie de risque chez les patients diabétiques. Le non-HDL-C doit également être pris en compte chez les patients diabétiques présentant une dyslipidémie combinée.

Aucune recommandation claire n’est fournie concernant les cibles lipidiques dans le diabète de type 2 à faible risque cardiovasculaire, en raison de données limitées.

Hypercholestérolémie familiale et troubles lipidiques génétiques

L’algorithme SCORE2 n’est pas destiné aux patients présentant un trouble lipidique génétique tel qu’une hypercholestérolémie familiale. Chez ces sujets, des seuils spécifiques de LDL-C et des objectifs thérapeutiques sont appliqués indépendamment du risque cardiovasculaire global estimé.

Le document fourni ne précise pas les cibles numériques de LDL-C dans l’hypercholestérolémie familiale.

Sujets âgés

Le LDL-C et le cholestérol total peuvent se stabiliser ou diminuer avec l’âge, et l’association entre le LDL-C et les événements cardiovasculaires devient moins forte. Néanmoins, le LDL-C reste associé aux événements cardiovasculaires fatals chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

En prévention secondaire, un traitement par statine est recommandé afin d’abaisser le LDL-C de 30%–49%, quel que soit l’âge. En prévention primaire, les décisions thérapeutiques chez les sujets âgés doivent tenir compte du risque cardiovasculaire futur et de l’incertitude induite par l’influence majeure de l’âge dans les équations de risque dérivées de cohortes regroupées. Un score CAC nul indique un risque relativement faible à tout âge, bien qu’un CAC élevé ait une valeur pronostique moindre chez les sujets âgés que chez les sujets plus jeunes.

Les recommandations de 2018 formulent une recommandation de classe IIb en faveur du traitement par statine en prévention primaire chez les sujets âgés. Les données issues des essais cliniques sont plus limitées chez les sujets très âgés, en particulier chez ceux âgés de 80 ans ou plus.

Affinement du risque lorsque la décision thérapeutique est incertaine

Calcium coronaire

La mesure du CAC peut affiner la classification du risque chez les adultes pour lesquels la décision d’instaurer ou d’intensifier un traitement par statine est incertaine. Les sujets présentant un CAC élevé ont un risque cardiovasculaire plus important ; la prise en charge doit cibler tous les facteurs de risque modifiables par des mesures hygiéno-diététiques et pharmacologiques.

La plupart des patients présentant un CAC et un risque d’ASCVD à 10 ans initial supérieur à 5% ont un risque estimé suffisamment élevé pour tirer bénéfice d’un traitement hypolipémiant. Un CAC modéré à sévère doit inciter à envisager un traitement par statine à forte intensité.

Un score CAC supérieur à 300 identifie un groupe dont le risque est comparable à celui des patients présentant une maladie coronarienne établie et peut justifier des stratégies thérapeutiques généralement utilisées en prévention secondaire. Un CAC supérieur à 400 a été utilisé comme critère d’inclusion dans des études d’événements cardiovasculaires et dans des essais évaluant de nouveaux traitements ciblant les lipides.

Chez les sujets asymptomatiques présentant un CAC sévère, un traitement préventif est généralement préférable à une exploration invasive systématique en aval. Une épreuve d’effort complémentaire peut être raisonnable lorsque les symptômes ou la capacité d’effort sont incertains. Une coronarographie invasive ne doit pas être réalisée au seul motif qu’un sujet asymptomatique présente un CAC sévère. Même avec un CAC supérieur à 1000, une ischémie significative n’est détectée que chez environ 15% des patients.

Lipoprotéine(a)

La lipoprotéine(a) [Lp(a)] contribue de manière causale à l’ASCVD et à la sténose valvulaire aortique. Sa concentration est principalement déterminée par des facteurs génétiques, plus de 90% de sa variation étant attribuée à des facteurs génétiques ; les taux varient également selon les groupes ethniques.

Le risque commence à augmenter légèrement vers 30 mg/dL (62 nmol/L) à 50 mg/dL (105 nmol/L) et devient cliniquement pertinent au-dessus de 50 mg/dL (105 nmol/L). Des concentrations plus élevées sont associées à une augmentation progressive du risque cardiovasculaire. Les associations les plus fortes concernent l’infarctus du myocarde et la sténose valvulaire aortique ; elles sont plus faibles pour l’artériopathie périphérique et l’insuffisance cardiaque.

La Lp(a) doit être mesurée au moins une fois au cours de la vie adulte. Sa mesure est particulièrement utile chez :

• Les patients jeunes présentant une hypercholestérolémie familiale

• Les patients présentant une ASCVD prématurée sans autre facteur de risque clairement identifié

• Les sujets ayant des antécédents familiaux d’ASCVD prématurée ou de Lp(a) élevée

• Les sujets à risque modéré

• Les patients proches d’un seuil décisionnel thérapeutique

Une deuxième mesure peut être raisonnable après la ménopause si la valeur préménopausique était limite, car la Lp(a) peut augmenter après la ménopause. La mesure molaire en nmol/L est préférable, bien que le mg/dL reste utilisable en pratique clinique, car les méthodes de dosage varient considérablement.

Il n’a pas encore été démontré qu’un traitement spécifique réduisant la Lp(a) diminuait les événements d’ASCVD ou ralentissait la sténose aortique. En attendant la disponibilité de telles données, une Lp(a) élevée doit conduire à une prise en charge intensive des facteurs de risque conventionnels, notamment à une réduction plus intensive du LDL-C selon le risque cardiovasculaire global.

Risque polygénique de maladie coronarienne

Un score de risque polygénique élevé de maladie coronarienne a été associé à un bénéfice absolu et relatif plus important des statines en prévention primaire et des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 en prévention secondaire, même lorsque le LDL-C n’est que modérément élevé. Il peut contribuer à l’évaluation pronostique et identifier les patients susceptibles de tirer le plus grand bénéfice d’un traitement hypolipémiant, bien que des essais prospectifs guidés par le génotype restent nécessaires.

Cibles de LDL-C et intensité thérapeutique correspondante

Le document fourni établit le principe selon lequel la réduction du LDL-C doit être intensifiée progressivement à mesure que le risque cardiovasculaire augmente, mais il ne fournit pas de tableau numérique complet des cibles pour les catégories de risque faible, modéré, élevé et très élevé.

Les informations disponibles concernant les objectifs sont résumées ci-dessous :

Traitement et prise en charge

Mesures hygiéno-diététiques

Les mesures hygiéno-diététiques constituent la base de la prise en charge lipidique et doivent accompagner le traitement pharmacologique. Le document disponible identifie les facteurs populationnels suivants comme pertinents pour les concentrations lipidiques :

• Apports alimentaires en lipides, en particulier les lipides provenant des produits d’origine animale et des huiles végétales transformées

• Inactivité physique

• Modifications du mode de vie associées à l’urbanisation

• Obésité

• Diabète et autres facteurs de risque métaboliques

Le document source ne précise pas de prescription alimentaire détaillée, de programme d’exercice ou d’objectif pondéral.

Statines

Les statines constituent le principal traitement pharmacologique visant à réduire le LDL-C. Elles sont utilisées :

• En prévention secondaire

• En prévention primaire lorsque le risque estimé et les facteurs aggravants du risque indiquent un bénéfice attendu suffisant

• Chez les patients diabétiques lorsque le risque cardiovasculaire justifie un traitement

• Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale ou d’autres troubles lipidiques génétiques

• Chez les patients présentant une Lp(a) élevée lorsque le risque cardiovasculaire global justifie une réduction intensive du LDL-C

En prévention secondaire, les recommandations citées préconisent une réduction du LDL-C de 30%–49%, quel que soit l’âge. Le document fourni ne précise ni les noms des statines, ni leurs doses, ni les réductions en pourcentage associées à des schémas thérapeutiques particuliers.

Les myalgies associées aux statines constituent l’effet indésirable le plus fréquent. Elles surviennent chez jusqu’à 10% des patients en pratique clinique, bien que les taux rapportés soient beaucoup plus faibles dans les essais cliniques. Lorsque des symptômes apparaissent, la prise en charge peut comprendre une adaptation posologique ou le remplacement par une autre statine.

Une faible augmentation de la Lp(a) a été suggérée dans quelques petites études, mais les données individuelles issues de sept essais randomisés contrôlés contre placebo évaluant les effets cardiovasculaires des statines n’ont montré aucun effet des statines sur les concentrations de Lp(a). Une Lp(a) élevée ne doit donc pas être utilisée pour justifier la non-prescription d’une statine cliniquement indiquée.

Ézétimibe

L’ézétimibe constitue un complément du traitement par statine fondé sur des données probantes. Il est particulièrement utile chez les patients âgés intolérants aux statines ou n’atteignant pas le taux de LDL-C requis avec la dose maximale tolérée de statine.

Le document source ne fournit ni dose d’ézétimibe ni réduction numérique du LDL-C.

Inhibiteurs de PCSK9

L’inhibition de PCSK9 constitue une autre option lorsque les taux de LDL-C recommandés par les recommandations ne sont pas atteints malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée, notamment chez les patients âgés. Le traitement par anticorps monoclonaux anti-PCSK9 a également démontré un bénéfice absolu et relatif plus important chez les sujets présentant un risque polygénique élevé de maladie coronarienne dans des analyses de prévention secondaire.

Les inhibiteurs de PCSK9 réduisent la Lp(a), mais le document source n’établit pas que cette réduction améliore indépendamment les résultats cliniques. Il ne fournit pas non plus les noms des médicaments, leurs doses ou leurs schémas d’administration.

Acide bempédoïque

L’acide bempédoïque est présenté comme une alternative ou un traitement additionnel fondé sur des données probantes aux statines, à l’ézétimibe et aux inhibiteurs de PCSK9 pour réduire le LDL-C. Le document fourni ne précise ni la posologie, ni les pourcentages d’efficacité, ni les modalités pratiques de prescription.

Traitements en cours de développement

Plusieurs nouvelles approches du métabolisme lipidique sont en cours de développement. Des traitements injectables à base d’ARN dirigés spécifiquement contre la Lp(a) et ciblant la production d’apolipoprotéine(a) ont réduit les concentrations de Lp(a) de 80%–98% dans des études cliniques. Des approches orales utilisant de petites molécules et de petits ARN interférents sont également à l’étude.

Ces traitements restent expérimentaux dans le document fourni, et leur effet sur les événements d’ASCVD ou la sténose valvulaire aortique n’est pas encore établi.

Non-HDL-C et apoB dans l’évaluation du traitement

Le non-HDL-C est calculé à partir d’un bilan lipidique courant et rend compte du cholestérol contenu dans toutes les particules contenant l’apoB. Il est particulièrement informatif chez les patients présentant des triglycérides élevés ou une maladie cardiométabolique. Les objectifs de non-HDL-C sont généralement supérieurs d’environ 30 mg/dL aux objectifs correspondants de LDL-C, car le cholestérol des lipoprotéines riches en triglycérides contribue à la mesure.

L’apoB mesure le nombre de particules athérogènes plutôt que leur contenu en cholestérol. Elle peut être plus étroitement corrélée au risque cardiovasculaire que le LDL-C en cas de discordance, en particulier chez les patients présentant des anomalies métaboliques et un LDL-C normal ou faible.

Les recommandations européennes de 2019 reconnaissent le LDL-C comme cible principale, et le non-HDL-C et l’apoB comme cibles thérapeutiques secondaires, en particulier lorsque des facteurs de risque cardiométaboliques sont présents ou lorsque le LDL-C est faible. Les recommandations américaines de 2018 et 2019 identifient une apoB ≥130 mg/dL et un non-HDL-C ≥190 mg/dL comme des facteurs aggravants du risque pouvant influencer les décisions concernant les statines en prévention primaire chez les sujets à risque limite ou intermédiaire. Le dosage de l’apoB est particulièrement suggéré lorsque les triglycérides sont ≥200 mg/dL.

Recommandations des sociétés savantes

Les recommandations suivantes sont étayées par les directives fournies :

• Utiliser le LDL-C comme cible principale du traitement hypolipémiant.

• Mettre en œuvre des mesures hygiéno-diététiques chez tous les patients, en ajoutant un traitement pharmacologique selon le risque cardiovasculaire et le taux de LDL-C.

• En cas d’ASCVD établie, utiliser un traitement par statine afin d’obtenir une réduction du LDL-C de 30%–49%, quel que soit l’âge.

• Envisager l’ézétimibe lorsque l’intolérance aux statines limite le traitement ou lorsque le taux de LDL-C reste supérieur au niveau requis malgré la dose maximale tolérée de statine.

• Envisager l’inhibition de PCSK9 lorsque les objectifs de LDL-C ne sont pas atteints malgré un traitement à la dose maximale tolérée.

• Utiliser le non-HDL-C et l’apoB comme cibles secondaires ou paramètres d’affinement du risque, en particulier chez les patients présentant un diabète, une obésité, des triglycérides élevés, une insulinorésistance ou un syndrome métabolique.

• Estimer le risque d’ASCVD à 10 ans chez les adultes âgés de 40 à 75 ans, sans diabète, présentant un LDL-C de 70–189 mg/dL.

• Utiliser la mesure du CAC lorsqu’une incertitude persiste quant à l’instauration ou à l’intensification d’un traitement par statine.

• Envisager des statines à forte intensité en cas de CAC modéré à sévère, et reconnaître qu’un CAC supérieur à 300 est un marqueur d’un risque comparable à celui d’une maladie coronarienne établie.

• Mesurer la Lp(a) au moins une fois à l’âge adulte, en particulier chez les patients présentant une ASCVD prématurée, une hypercholestérolémie familiale, des antécédents familiaux pertinents ou une décision thérapeutique intermédiaire.

• Prendre en charge une Lp(a) élevée par une intensification du traitement des facteurs de risque établis, en particulier du LDL-C, car le bénéfice clinique des traitements spécifiques réduisant la Lp(a) n’est pas encore démontré.

• Ne pas cibler pharmacologiquement le HDL-C, car l’augmentation du HDL-C n’a pas réduit les événements cardiovasculaires.

Pronostic et suivi

La réduction du LDL-C diminue le risque cardiovasculaire proportionnellement à la réduction absolue du LDL-C, avec un bénéfice absolu plus important chez les patients présentant un risque initial plus élevé. Ce principe justifie un traitement plus intensif en cas d’ASCVD établie, de CAC sévère, d’hypercholestérolémie familiale et dans les autres situations à haut risque.

Le suivi doit évaluer :

• La réponse du LDL-C au traitement

• L’atteinte du degré de réduction du LDL-C visé

• L’observance des mesures hygiéno-diététiques et du traitement pharmacologique

• Les symptômes associés aux statines et leur tolérance

• La nécessité d’intensifier le traitement par ézétimibe, inhibition de PCSK9 ou acide bempédoïque

• Le non-HDL-C ou l’apoB lorsque les triglycérides ou les facteurs de risque cardiométaboliques rendent le LDL-C potentiellement trompeur

• La Lp(a) lorsque son dosage est cliniquement indiqué

Le document fourni ne précise pas les intervalles de surveillance thérapeutique ni le calendrier détaillé du suivi biologique.