Osmolalité/osmolarité sérique

Contexte clinique

L'osmolalité sérique calculée a deux usages cliniques principaux. Le premier est de constituer le terme de référence du trou osmolaire, c'est-à-dire la différence entre l'osmolalité mesurée au laboratoire et l'osmolalité calculée. Un trou osmolaire élevé évoque la présence de substances osmotiquement actives non prises en compte par la formule, avant tout les alcools toxiques que sont le méthanol et l'éthylène glycol. Le second usage est d'estimer l'osmolalité efficace (tonicité) lors du bilan d'une hyper- ou d'une hyponatrémie, l'urée étant alors exclue car il s'agit d'un osmole inefficace traversant librement les membranes cellulaires.

Sans osmolalité calculée, le trou osmolaire ne peut être déterminé, et l'on perd un outil de dépistage important en cas de suspicion d'intoxication par un alcool toxique. Le dosage du méthanol et de l'éthylène glycol par chromatographie en phase gazeuse n'est pas immédiatement disponible dans la plupart des hôpitaux, ce qui fait du trou osmolaire un marqueur de substitution critique en termes de délai à la phase aiguë.

Calcul de l'osmolalité/osmolarité sérique

La formule qu'utilise le calculateur est :

$$\text{S-osmolalité} = 2 \times \text{Na} + \frac{\text{glucose}}{18} + \frac{\text{BUN}}{2{,}8}$$

où le Na est exprimé en mEq/L et le glucose ainsi que l'azote uréique sanguin (BUN) en mg/dL. En unités SI, avec toutes les concentrations en mmol/L, la formule se simplifie en :

$$\text{S-osmolalité} = 2 \times \text{Na} + \text{glucose} + \text{urée}$$

Cette formule correspond à celle que Worthley et al. ont proposée en 1987 comme la méthode de calcul la plus simple et la plus robuste [2]. Elle repose sur le fait que le sodium et les anions qui l'accompagnent (chlorure et bicarbonate) constituent la part dominante de l'osmolalité plasmatique, si bien que doubler la concentration de sodium approche leur contribution conjointe. Le glucose et l'urée sont ajoutés avec des facteurs de conversion des mg/dL en mOsm/kg. La formule initiale de Dorwart et Chalmers (1975) utilisait un coefficient de 1,86 pour le sodium et incluait une constante [1], mais des études comparatives ultérieures ont montré que cette formule plus complexe est moins performante que la version simplifiée à coefficient 2 [3,4].

La cohorte de dérivation de la formule de Worthley comprenait 300 patients : 100 sujets sains, 100 patients hospitalisés et 100 patients de réanimation, chez qui l'osmolalité plasmatique a été mesurée et comparée aux valeurs calculées par cinq formules publiées différentes [2]. La formule la plus simple donnait le plus faible écart entre osmolalité mesurée et calculée dans les trois groupes.

Interprétation en pratique

La valeur calculée elle-même a deux usages conduisant à des conclusions cliniques différentes :

Le trou osmolaire se calcule comme l'osmolalité mesurée moins l'osmolalité calculée. L'intervalle de référence est traditionnellement donné comme moins 10 à plus 10 mOsm/kg, mais plusieurs auteurs ont soutenu que l'intervalle réel est plus étroit, de l'ordre de 0 ± 2 mOsm/kg, lorsque la formule simplifiée de Worthley est utilisée [4]. Un trou osmolaire supérieur à 10 mOsm/kg doit faire suspecter des substances osmotiquement actives non couvertes par la formule : alcools toxiques, éthanol, acétone, ou substances iatrogènes comme le mannitol.

L'osmolalité efficace sert, en cas d'hyponatrémie, à distinguer une hyponatrémie hypotonique (osmolalité efficace basse) des situations où un sodium bas s'accompagne d'osmoles inefficaces, par exemple une urémie ou une hyperglycémie avec dilution du sodium. En cas d'hyperglycémie, le sodium se corrige d'environ 1,6 mmol/L par élévation de 5,6 mmol/L (100 mg/dL) de la glycémie, calcul distinct qui n'est pas remplacé par l'osmolalité efficace mais qui la complète.

Validation et performance

Plusieurs études de validation externe ont comparé différentes formules de calcul à l'osmolalité mesurée. Rasouli et Kalantari ont analysé 210 sérums et comparé 18 formules publiées [3]. Une régression linéaire multivariée a montré que le sodium, le BUN, le glucose et le potassium étaient des prédicteurs significatifs de l'osmolalité. La formule de Dorwart-Chalmers était moins performante que la formule simplifiée de Worthley. Les auteurs recommandaient la formule de Worthley pour un calcul mental rapide.

Rasouli a résumé en 2016 l'état des connaissances et recommandé explicitement de retirer la formule de Dorwart-Chalmers des manuels et des automates d'analyse et de la remplacer par l'équation la plus simple de Worthley [4]. Il proposait également de corriger l'intervalle de référence du trou osmolaire à 0 ± 2 mOsm/L au lieu de l'intervalle traditionnel.

En ce qui concerne la performance diagnostique du trou osmolaire comme test de dépistage d'une intoxication par un alcool toxique, les résultats sont mitigés. Lynd et al. ont évalué 131 patients dans deux hôpitaux tertiaires, dont 20 avaient des concentrations de méthanol ou d'éthylène glycol au-dessus du seuil de traitement par antidote [5]. Pour un trou osmolaire de 10 mOsm/kg, la sensibilité était de 0,90 pour identifier les patients nécessitant un antidote, mais la spécificité de seulement 0,22. Pour les patients nécessitant une hémodialyse, la sensibilité était de 1,0. L'utilisation d'un coefficient de 1,25 pour l'éthanol augmentait la spécificité sans modifier la sensibilité.

Krahn et Khajuria ont montré que, dans des conditions contrôlées, le trou osmolaire avait une sensibilité et une spécificité élevées pour prédire la présence de substances volatiles toxiques, mais que la valeur moyenne du trou n'était pas constante dans le temps [6]. Dans une analyse rétrospective de 1996 à 2004, le trou moyen a augmenté de 12 mOsm/kg, si bien que l'intervalle de référence traditionnel donnait une mauvaise exactitude diagnostique lorsque des données de plusieurs années étaient regroupées. Les auteurs déconseillaient le calcul au lit du patient et soulignaient la nécessité d'intervalles de référence propres à chaque laboratoire.

Sutter et al. ont combiné trou osmolaire, trou anionique et calcémie dans un modèle prédictif chez 102 patients suspects d'intoxication à l'éthylène glycol, dont 45 avaient une intoxication confirmée [7]. Le modèle avait un indice c de 0,81, une sensibilité de 78 pour cent et une spécificité de 89 pour cent. Les auteurs soulignaient que l'évaluation clinique reste déterminante et qu'aucun paramètre biologique isolé n'est suffisant.

Limites

La limite la plus importante est que le calculateur ne fournit que l'osmolalité calculée. Pour déterminer le trou osmolaire, il faut une osmolalité mesurée au laboratoire, de préférence par abaissement du point de congélation. La mesure par tension de vapeur (osmométrie à pression de vapeur) ne détecte pas les substances volatiles telles que le méthanol et l'éthanol et ne doit pas être utilisée pour le calcul du trou en cas de suspicion d'intoxication par un alcool toxique.

En cas d'imprégnation éthylique significative, la contribution de l'éthanol à l'osmolalité doit être ajoutée à l'osmolalité calculée, faute de quoi le trou est surestimé à tort. Les pièges du calculateur indiquent le facteur éthanol/3,7 (mg/dL), d'après Purssell et al. qui ont validé le coefficient de l'éthanol [8]. Khajuria et Krahn ont trouvé qu'un coefficient de 1,20 était nécessaire pour l'éthanol et de 1,15 pour le glucose afin d'optimiser le calcul du trou [9], ce qui indique qu'aucun coefficient unique n'est parfait en toutes circonstances.

Le trou osmolaire peut être normal ou bas lors d'une présentation tardive d'intoxication par un alcool toxique, l'alcool parent étant métabolisé en acides qui, eux, augmentent le trou anionique. Un trou osmolaire normal n'exclut donc pas une intoxication par un alcool toxique si la métabolisation a déjà eu lieu [10]. Inversement, un trou osmolaire élevé peut avoir d'autres causes que les alcools toxiques : acidocétose, acidose lactique, insuffisance rénale chronique avec accumulation de métabolites osmotiquement actifs, ou substances iatrogènes.

La formule s'applique aux patients adultes ayant des concentrations normales de protéines et de lipides plasmatiques. En cas d'hyperlipidémie ou d'hyperprotéinémie importante, une pseudohyponatrémie peut donner des valeurs de sodium faussement basses si la mesure est réalisée par électrode sélective indirecte, ce qui donne à son tour une osmolalité calculée faussement basse. La mesure directe du sodium (au lit du patient ou par électrode sélective directe) n'est pas affectée par ce phénomène.

Sources

1. Dorwart WV, Chalmers L. Comparison of methods for calculating serum osmolality. Clin Chem. 1975;21(2):190-4. PMID: 1112024
2. Worthley LI, Guerin M, Pain RW. For calculating osmolality, the simplest formula is the best. Anaesth Intensive Care. 1987;15(2):199-202. PMID: 3605570
3. Rasouli M, Kalantari KR. Comparison of methods for calculating serum osmolality: multivariate linear regression analysis. Clin Chem Lab Med. 2005;43(6):635-40. PMID: 16006260
4. Rasouli M. Basic concepts and practical equations on osmolality: Biochemical approach. Clin Biochem. 2016;49(12):936-41. PMID: 27343561
5. Lynd LD, Richardson KJ, Purssell RA et al. An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning. BMC Emerg Med. 2008;8:5. PMID: 18442409
6. Krahn J, Khajuria A. Osmolality gaps: diagnostic accuracy and long-term variability. Clin Chem. 2006;52(4):737-9. PMID: 16455871
7. Sutter ME, Al-Khameess WA, Abramson JL et al. Predictors of ethylene glycol ingestion cases called into a regional poison center. J Med Toxicol. 2012;8(2):130-4. PMID: 22231275
8. Purssell RA, Pudek M, Brubacher J et al. Derivation and validation of a formula to calculate the contribution of ethanol to the osmolal gap. Ann Emerg Med. 2001;38(6):653-9. PMID: 11719745
9. Khajuria A, Krahn J. Osmolality revisited: deriving and validating the best formula for calculated osmolality. Clin Biochem. 2005;38(6):514-9. PMID: 15885229
10. Kraut JA. Diagnosis of toxic alcohols: limitations of present methods. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(7):589-95. PMID: 26114345