Allongement du QT et torsades

Simplifications. Le modèle a trois cellules, pas une paroi. Il n'y a ni conduction ni couplage électrotonique, et les torsades ne sont donc jamais simulées — le modèle produit le SUBSTRAT, c'est-à-dire un APD long et une dispersion accrue, et s'arrête là. Le couplage entre cellules amortit en outre fortement les post-dépolarisations dans un tissu réel ; une cellule M découplée exagère à la fois son APD et sa propension à en produire. LA POST-DÉPOLARISATION EXISTE, MAIS SEULEMENT TRÈS LOIN DE LA CLINIQUE. Le détecteur mesure sur la courbe et il se déclenche bel et bien : à 40 battements par minute, avec une kaliémie de 3,0, un blocage de l'IKr de 80 %, un courant sodique tardif de 400 %, une réserve d'IKs préservée, un sexe féminin et une pause compensatrice, une bosse de 30 mV se lève un peu plus de 850 ms après le début du battement qui suit la pause, alors que la cellule revient encore au repos à temps. La pause est le déclencheur et pas seulement une aggravation — sans elle, la bosse ne paraît pas du tout, tout le reste étant identique. Le prix est que ces occurrences s'accompagnent presque toujours d'un QTcF bien supérieur à celui qui est observé en clinique, mais pas sans exception : sur 1 404 combinaisons testées, 1 299 ont donné une post-dépolarisation avec repolarisation préservée, et 75 d'entre elles se situaient sous 665 ms — la plus basse à 571 ms, à 37 battements par minute et avec une kaliémie de 2,6. Schwartz a mesuré 506 ms en moyenne chez ses patients LQT3. C'est pour cela qu'aucun des six préréglages ne la déclenche, et pour cela que personne ne doit lire l'amplitude comme une mesure de la proximité d'un patient réel : elle dit seulement que le modèle a franchi son propre seuil. Le chemin pour y parvenir est décrit sous forme de réglages dans Ce qui vaut la peine d'être essayé. Le niveau de risque "substrat de torsades" est donc atteint par deux chemins — la bosse sur le plateau, et l'absence de repolarisation. Dans le second cas, les chiffres au-dessus sont la durée du cycle et non un intervalle QT, et l'affichage le dit explicitement lorsque cela se produit. Ce qui manque malgré tout, c'est le cycle du calcium : sans libération sarcoplasmique et sans inactivation de l'ICaL dépendante du calcium, la post-dépolarisation ne provient que du courant de fenêtre de l'ICaL, et la post-dépolarisation TARDIVE — celle qui naît de la surcharge calcique et qui porte l'événement déclenché par les catécholamines — n'existe pas du tout. La gestion du calcium est donc entièrement absente, et la décharge d'adrénaline qui déclenche réellement l'événement chez le patient LQT1 et LQT2 n'existe que sous la forme d'une mise à l'échelle de l'IKs et de l'ICaL dépendante de la fréquence, et non comme un curseur à part entière. La fréquence est un SUBSTITUT du tonus sympathique, ce qui signifie qu'un pouls imposé par un stimulateur, par une fibrillation auriculaire ou par un bloc auriculo-ventriculaire porte dans le modèle une stimulation adrénergique que le patient n'a pas. Le courant sodique rapide a été retiré à dessein. La vitesse de conduction, la largeur du QRS et tout ce qui touche à la classe Ic restent en dehors ; le QRS est supposé être de 90 ms et n'est pas calculé. L'élargissement du QRS de l'hyperkaliémie n'apparaît donc pas, ce qui est l'une des raisons pour lesquelles le curseur du potassium s'arrête à 6,0. L'ICaL est ohmique et non GHK et n'a pas d'inactivation dépendante du calcium. Un septième courant, le courant potassique de plateau, a été ajouté aux six qui portent la physiologie : sans un courant sortant actif au potentiel de plateau et inactif pendant la phase 3, le modèle réduit n'a aucun équilibre de plateau. Le potassium sérique est utilisé comme potassium extracellulaire. Ce n'est pas la même chose, surtout lors de transferts aigus — insuline, bêta-stimulants, acidose — où le potassium local du myocyte est en retard sur la valeur mesurée. Le magnésium ne touche pas du tout au potentiel d'action, et le modèle ignore que l'hypomagnésémie provoque une perte rénale de potassium : chez un patient réel, les deux voyagent ensemble, ici ce sont des curseurs indépendants. Le curseur du magnésium ne met en outre à l'échelle que l'amplitude de la post-dépolarisation, et dans presque toute la plage où une post-dépolarisation apparaît, l'amplitude se situe si haut au-dessus du seuil que même 3,0 mmol/L ne la fait pas passer en dessous. Le magnésium change le chiffre à l'écran, rarement la catégorie de risque — ce qui est la bonne direction selon Tzivoni, mais cela veut dire que la figure ne peut pas montrer le magnésium en train de sauver le patient. Le médicament est UN seul chiffre : la fraction d'IKr bloquée. Les vrais médicaments bloquent plusieurs canaux. Le vérapamil bloque l'hERG et n'allonge pas du tout le QT parce qu'il bloque davantage le Cav1.2 ; l'amiodarone allonge le QT plus fortement que presque tout autre médicament et provoque des torsades dans moins de 1 % des cas. Ni l'un ni l'autre ne peut être reproduit ici, et le curseur du courant sodique tardif n'est qu'un moyen grossier de contourner la limite. Il n'y a pas de cinétique de liaison : le blocage piégé et la dépendance à l'usage dans le blocage lui-même sont absents, et seule apparaît la dépendance à la fréquence qui découle des portes propres de la cellule. Le curseur n'est pas non plus une dose — deux patients à la même dose atteignent des concentrations plasmatiques libres différentes, et un inhibiteur du CYP3A4 peut les multiplier. Le QT est un chiffre issu d'un segment de paroi. Un QT sur un ECG à 12 dérivations est le plus long de toutes les dérivations et porte aussi la dispersion apico-basale et interventriculaire ; le Tpeak–Tend du modèle est systématiquement plus petit que celui qui est mesuré. La fréquence est fixe et régulière : la fibrillation auriculaire, toute ectopie autre que l'unique pause modélisée et les transitoires de fréquence n'existent pas. La relation QT-RR du modèle est en outre plus plate que celle de la population, ce qui est une propriété de tous les modèles unicellulaires et la raison pour laquelle le QTcF du modèle diminue en dessous de 40 battements par minute. La catégorie de risque est une règle, pas une probabilité. Aucun chiffre de la simulation n'est un risque de torsades chez un patient. Un QTcF de 500 ms et un Tp−e/QT de 0,28 sont des seuils de population issus de documents de recommandations ; beaucoup de patients les franchissent sans jamais faire d'arythmie, et des torsades surviennent en dessous de 500 ms. Il n'y a ni âge, ni fonction ventriculaire gauche, ni sepsis, ni infarctus du myocarde, ni fonction rénale, ni interaction médicamenteuse — le score de Tisdale contient tout cela, ce modèle quatre de ses dix variables. Le sexe est une seule mise à l'échelle de la conductance de l'IKr, calibrée sur la différence moyenne de QTc. Il ne représente ni le cycle menstruel, ni la grossesse, ni le fait que la plus grande partie du surrisque féminin n'est PAS expliquée par le QTc de base : Makkar a retrouvé la surreprésentation même après stratification sur l'hypokaliémie, la bradycardie et la valeur de base. Les valeurs des paramètres sont des moyennes de la littérature, et plusieurs proviennent du chien et du cobaye : les gradients transmuraux sont des mesures canines et les formulations des courants dérivent en partie de myocytes de cobaye. Les myocytes humains pris un à un varient fortement autour de ces moyennes, et c'est précisément cette variation qui décide qui sera touché.