Pharmacocinétique

Le modèle

Le médicament entre dans un compartiment central (V1 — celui que l'on mesure), s'échange avec un compartiment périphérique (V2 — le tissu) par la clairance intercompartimentale Q, et n'est éliminé qu'à partir du compartiment central, avec la clairance CL. La concentration plasmatique est A1/V1 et c'est la seule que l'on puisse mesurer ; la concentration tissulaire A2/V2 est tracée sur la figure du bas mais ne figure jamais sur un résultat de laboratoire.

Les deux microconstantes k10 = CL/V1 et k12 = Q/V1, k21 = Q/V2 donnent les constantes hybrides α et β comme racines d'une équation du second degré. La demi-vie de distribution est ln2/α et la demi-vie terminale ln2/β — elles diffèrent d'un facteur 20 à 60 dans les préréglages, et c'est de cette différence que traite toute la simulation.

La fonction rénale est mise à l'échelle linéairement selon l'approche de Dettli : CL = poids · cl · [(1 − fe) + fe · ClCr/100], où fe est la fraction rénale et cl la clairance par kilo à la valeur de référence, une ClCr de 100. La référence est 100 parce que Cockcroft–Gault, pour un homme de 40 ans pesant 70 kg avec une créatinine sérique de 90 µmol/L, donne 95 mL/min. Cette approche reproduit exactement le modèle de digoxine de Jelliffe — la CL à une ClCr de 25 vaut 4,41 L/h par les deux voies — et la régression de Matzke pour la vancomycine au dixième près.

La prescription est une suite de segments à vitesse de perfusion constante, et sur chaque segment le système est résolu en forme close : la réponse à entrée nulle plus la réponse à état initial nul. Aucune intégration numérique n'est utilisée. La raison en est la raideur — à l'extrémité du curseur de volume, α vaut 120 000 fois β, et un RK4 explicite au pas dont la figure a besoin y est instable. La solution analytique n'a aucune limite de stabilité : chaque segment est exact et le pas ne sert qu'à la résolution du tracé.

La dose de charge remplace la première dose d'entretien, elle ne s'y ajoute pas. La courbe pleine et la courbe fantôme ont donc exactement les mêmes moments d'administration et ne diffèrent que sur un seul point — la taille de la première dose. C'est ce qui rend la comparaison honnête.

Les lectures à l'état d'équilibre viennent du point fixe de la solution périodique, x = (I − Φ(τ))⁻¹ · b(τ), et non du dernier intervalle de la figure. L'horizon est de cinq demi-vies, c'est-à-dire 97 % de l'état d'équilibre, et une concentration résiduelle lue à cet endroit aurait dépendu de la longueur qu'aurait eue l'axe — et aurait été contaminée par une dose de charge qui, par définition, ne modifie pas l'état d'équilibre.

L'horizon est dérivé : cinq demi-vies terminales ou quatre intervalles d'administration, arrondis vers le haut à un nombre entier d'intervalles, avec un plafond à 21 jours. Que l'axe change de longueur quand la demi-vie change fait partie de la leçon — la gentamicine reçoit quatre jours et la digoxine en insuffisance rénale dix-huit. Qu'il s'agisse d'un nombre entier d'intervalles est une exigence de calcul et non un détail esthétique : lue exactement à cinq demi-vies, la « concentration résiduelle » de la digoxine s'établit à 1,42 au lieu de 0,50 µg/L, soit 184 % d'erreur sur le seul chiffre d'après lequel un médecin agit.

L'heure de prélèvement interprétable la plus précoce est dérivée de α − β : l'exigence que le terme de distribution soit inférieur à 5 % du terme d'élimination donne une seule formule, et de celle-ci découle la règle de prélèvement apprise pour chaque médicament — 6,0 h pour la digoxine, 2,7 h pour la vancomycine, 1,9 h pour la gentamicine, 0,9 h pour la lidocaïne.

Chaque médicament porte avec lui ce qu'est sa fenêtre — un pic, une concentration résiduelle ou un taux — et ce contre quoi la dose d'entretien doit être calculée, et ce sont là deux questions et non une. MD = CL · C_cible · τ maintient la concentration MOYENNE à l'objectif et ne vaut donc que pour les fenêtres de taux, la digoxine et la lidocaïne. Les 16–24 mg/L de la gentamicine sont un pic relevé une demi-heure après la fin de la perfusion ; les 10–20 mg/L de la vancomycine sont une concentration résiduelle, tandis que l'objectif de dosage est, depuis Rybak 2020, une AUC24 de 400–600. La cinétique est linéaire, donc chaque lecture à l'état d'équilibre est proportionnelle à la dose : un calcul de référence avec une unité de dose de 1 donne la mesure par unité de dose, et la dose est l'objectif divisé par celle-ci — la même ligne calcule le pic, la résiduelle, la moyenne et l'AUC. Calculée comme une moyenne, la proposition pour la gentamicine atteignait 2 883 mg contre les 490 du préréglage lui-même ; calculée contre le pic à l'heure du prélèvement, elle devient 470 mg, et l'AUC24 se place à 78, à l'intérieur de la fenêtre propre du médicament, 70–120. Trois lectures qui supposent que la concentration doit se trouver dans la fenêtre — la part de l'intervalle passée dans la fenêtre, le délai avant que la résiduelle atteigne la fenêtre, l'écart du prélèvement par rapport à la résiduelle — sont laissées vides devant une fenêtre de pic au lieu d'être affichées : en administration unique quotidienne, la concentration doit quitter la fenêtre, et l'écart du prélèvement par rapport à une résiduelle de 0,03 mg/L atteignait +39 822 %.

dA1/dt = R(t) − (CL/V1)·A1 − (Q/V1)·A1 + (Q/V2)·A2dA2/dt = (Q/V1)·A1 − (Q/V2)·A2 C = A1/V1, Cp = A2/V2α, β = ½·[ s ± √(s² − 4·k10·k21) ], s = k10 + k12 + k21t½,dist = ln2/α t½,élim = ln2/βCL(ClCr) = poids · cl · [ (1 − fe) + fe · ClCr/100 ]LD = V · C_cible MD = CL · C_cible · τ (objectif de moyenne)Css,moy = (MD/τ)/CL AUC24 = dose quotidienne/CLRac = 1/(1 − e^(−β·τ))t_interprétable = ln( (A/B)/0,05 ) / (α − β), A = (α−k21)/(α−β), B = (k21−β)/(α−β)horizon = ceil( max(5·t½,élim, 4·τ) / τ ) · τ, plafond 21 jourspic/résiduelle : MD = C_cible / C(unité de dose 1) AUC : MD = AUC24,cible · CL · τ/24

Conseils

• Prenez Vancomycine, fonction rénale normale, puis Vancomycine à une ClCr de 20. La prescription est identique, la seule différence est la fonction rénale. L'AUC24 passe de 459 à 1913 mg·h/L, et la courbe ne s'aplanit jamais à l'intérieur de la fenêtre. Amenez ensuite Intervalle d'administration τ à 48 h : l'AUC24 devient 478 et la résiduelle 11,6 mg/L — de retour dans l'objectif sans qu'une seule dose ait changé de taille. Lisez en même temps Dose d'entretien pour atteindre l'objectif dans les deux cas : 1 089 mg pour une AUC24 de 500 en fonction rénale normale, 261 mg à une ClCr de 20. Le même objectif, le quart de la dose — et notez que la dose est calculée contre l'AUC et non contre la fenêtre de résiduelle, puisqu'une résiduelle de 15 mg/L donne une AUC24 de 651.
• Réglez sur Digoxine dans l'insuffisance cardiaque et ramenez la Dose de charge à zéro. Le plateau est le même ; la seule chose qui change, c'est le moment où on l'atteint. C'est tout ce qu'affirme la figure, et la courbe fantôme le montre sans un mot. Lisez en même temps Dose de charge pour atteindre l'objectif : calculée sur V1 elle vaut 77 µg, calculée sur Vss 364 — un facteur 4,7, et le modèle ne peut pas trancher laquelle s'applique.
• Digoxine à une ClCr de 25, dose jamais adaptée : les concentrations résiduelles du premier au sixième jour sont 0,36 · 0,66 · 0,91 · 1,11 · 1,27 · 1,41 µg/L. Le dosage du troisième jour se lit comme presque normal, et la courbe continue de monter pendant neuf jours encore. 90 % de l'état d'équilibre sont atteints après 284 heures. C'est pourquoi une valeur normale sur une courbe ascendante n'est en rien rassurante.
• Lidocaïne : bolus puis perfusion. Le bolus porte la concentration à 2,7 mg/L, après quoi la redistribution la fait tomber à 0,53 à 60 minutes — sous le plancher de la fenêtre, 1,5 — avant que la perfusion ait eu le temps de la reconstituer. Portez la Dose de charge à 273 mg, c'est-à-dire le bolus calculé sur Vss et non sur V1 : le pic atteint 7,3 mg/L, au-dessus du seuil convulsivant de 6. Aucune taille de bolus unique ne satisfait les deux, et c'est précisément pourquoi la prescription réelle est fractionnée.
• Gentamicine 7 mg/kg une fois par jour, et activez l'Axe des y logarithmique sur la figure du bas. L'évolution biexponentielle devient deux droites, et le fait qu'il y ait deux phases au lieu d'une courbe incurvée saute aux yeux. La résiduelle est de 0,03 mg/L — c'est l'objectif, non un échec, et les trois lectures qui mesurent si la concentration se trouve dans la fenêtre restent donc vides ici. Lisez Dose d'entretien pour atteindre l'objectif : 470 mg pour un C(1,0 h) de 20,0 mg/L, c'est-à-dire les 490 mg du préréglage lui-même retrouvés à partir de la fenêtre — le pic est calculé à l'heure de prélèvement que vise la fenêtre, une demi-heure après la fin de la perfusion, et non à la fin de la perfusion, où la même dose atteint 31,9 mg/L. Amenez Clairance de la créatinine à 30 : la résiduelle monte à 2,4 et l'AUC24 à 244. Amenez Intervalle d'administration τ à 48 h et tout est revenu.
• Déplacez Heure du prélèvement après le début de la dose dans n'importe quel préréglage et comparez avec Interprétable au plus tôt. La digoxine prélevée deux heures après la dose se lit 0,91 µg/L contre une vraie concentration résiduelle de 0,50 — 83 % de surestimation, et la façon la plus courante dont un patient perd sa dose pour une valeur qui n'a jamais existé.