Coagulation et anticoagulants

Le modèle

Quatre couches, Euler explicite pur avec dt = 0,05 h sur une fenêtre d'au moins quatorze jours. La première couche est l'exposition au médicament : un compartiment avec absorption du premier ordre pour tout ce qui est administré par voie orale ou sous-cutanée, où la fonction rénale fait varier la clairance linéairement selon la fraction éliminée par le rein — zéro pour la warfarine, 0,27 pour l'apixaban, 0,33 pour le rivaroxaban, 0,50 pour l'édoxaban, 0,80 pour le dabigatran et 0,56 pour l'énoxaparine. La constante d'absorption est résolue à partir du Tmax publié au lieu d'être fixée librement, car le Tmax découle de l'absorption et de l'élimination prises ensemble.

L'héparine non fractionnée reçoit en revanche une élimination saturable de type Michaelis–Menten, parce que la demi-vie dose-dépendante est tout l'enjeu de l'HNF. Le modèle donne des demi-vies effectives de 65, 81 et 162 minutes à 0,2, 0,5 et 2,0 UI/mL, à l'intérieur des 30–150 minutes que rapporte Hirsh pour 25–400 UI/kg, et la perfusion de 18 UI/kg/h aboutit à 0,50 UI/mL — au milieu de la zone thérapeutique 0,3–0,7.

L'échelle des concentrations est étalonnée, non dérivée. Les V/F et CL/F publiés proviennent d'ajustements à deux compartiments et ne peuvent pas reproduire en même temps le pic, le résiduel et la demi-vie terminale dans un modèle à un compartiment. Une simulation de référence est donc menée pour chaque médicament à la dose standard et à une ClCr de 100, et tout le tracé est mis à l'échelle pour que son pic à l'état d'équilibre devienne la Cmax,ss publiée. Ce qui figure sur un résultat de laboratoire, ce sont des ng/mL — l'axe de la figure doit alors être ces mêmes ng/mL. Le taux résiduel, lui, découle du modèle et est rapporté face au taux publié à titre d'autocontrôle : apixaban 103 contre 103, dabigatran 103 contre 91, rivaroxaban 53 contre 44, édoxaban 42 contre 36 ng/mL.

La deuxième couche ne concerne que la warfarine : c'est une courbe d'Emax avec un exposant de Hill de 1,15 sur la concentration de S-warfarine. La CI50 est fixée à 0,10 mg/L, ce qui donne un INR d'environ 2,5 à 5 mg par jour. Le curseur de sensibilité à la warfarine fait varier la CI50 en sens inverse et représente le génotype VKORC1, le génotype CYP2C9 et les médicaments interagissants en un seul nombre.

La troisième couche est la simulation proprement dite : un modèle de réponse indirecte à production inhibée, une équation par protéine vitamine K-dépendante, où un même blocage de la synthèse rencontre cinq horloges différentes. Le FVII a une demi-vie de 5 heures, la protéine C de 8, le FIX de 24, le FX de 40 et le FII de 67 — ce dernier n'étant pas un chiffre de manuel mais la mesure de Shapiro et Martinez avec de la prothrombine marquée à l'iode. Que le FVII soit à 25 pour cent alors que le FII est encore à 80 n'est pas un détail, c'est toute la leçon.

La quatrième couche, ce sont les lectures. L'INR est calculé à partir des taux de facteurs comme une activité géométrique pondérée du complexe prothrombinique, avec des poids de 0,45 pour le FVII, 0,35 pour le FX et 0,20 pour le FII : le FII est donc le moins déterminant des trois pour l'INR, alors qu'il est le plus important pour l'effet antithrombotique. L'INR sous AOD est modélisé pour ce qu'il est, un artefact, linéaire en fonction de la concentration, avec des pentes telles que le rivaroxaban atteint un INR de 2,1 à un pic parfaitement normal tandis que l'apixaban s'arrête à 1,09. Le rapport TCA est linéaire pour l'HNF et curviligne pour le dabigatran, où il s'aplatit et devient insensible au taux résiduel.

Les réversions sont des mécanismes, non des cas particuliers. La vitamine K lève le blocage au lieu d'apporter des facteurs. Le CCP à 4 facteurs est un saut des taux de facteurs, après quoi l'activité apportée décroît avec la demi-vie propre à chaque facteur — et c'est pourquoi l'INR remonte en une demi-journée sans une seule ligne de code supplémentaire. Les antidotes spécifiques neutralisent une fraction de la concentration circulante. Une association qui ne peut pas agir n'est pas calculée mais refusée : la protamine sur l'apixaban ne fait rien, et le modèle dit pourquoi.

dAg/dt = −ka·Ag + Dose·δ(t − t_n) dAc/dt = ka·Ag − (CL/V)·Ac C = Ac/VCL(ClCr) = CL_ref · [ (1 − f_rénal) + f_rénal · ClCr/100 ]HNF : dC/dt = R(t)/V − Vmax·C/(Km + C) V 0,07 L/kg · Vmax 0,77 UI/mL/h · Km 1,0 UI/mLE(t) = C^1,15 / (CI50^1,15 + C^1,15) CI50 = 0,10 mg/L de S-warfarine / (sensibilité/100)dF_i/dt = k_i · [ 100·(1 − E_eff(t)) − F_i ] k_i = ln2 / t½_it½ : FVII 5 h · protéine C 8 h · FIX 24 h · FX 40 h · FII 67 hPCA = (FVII/100)^0,45 · (FX/100)^0,35 · (FII/100)^0,20 INR = PCA^(−0,66)AOD : INR = 1 + s·C/100 s : rivaroxaban 0,45 · édoxaban 0,30 · dabigatran 0,20 · apixaban 0,05Rapport TCA : HNF 1 + 2,1·C dabigatran 1 + 0,75·√(C/100)Vitamine K : E_eff(t) = E(t)·(1 − K(t)) K(t) = K_max·(1 − e^(−(t−t_rev)/τ_on))·e^(−(t−t_rev)/τ_off)CCP à 4 facteurs : F_i ← min(100, F_i + a_i·dose) a : FII 1,6 · FVII 1,2 · FIX 1,0 · FX 1,8 · protéine C 1,2 points de pourcentage par UI/kgAntidote : C_libre(t) = C_tot(t)·(1 − R(t)) R = R_max pendant la perfusion, puis R_max·e^(−ln2·(t−t_fin)/t½)

Conseils

• Prenez Warfarine 5 mg, instauration et lisez les deux durées dans la colonne de droite. L'INR franchit 2,0 à 99 heures, mais la prothrombine ne descend sous 40 pour cent qu'à 159. Entre les deux se trouve la Fausse sécurité : soixante heures pendant lesquelles le test paraît thérapeutique alors que le patient n'est pas protégé. C'est toute la raison de l'exigence d'un chevauchement héparinique d'au moins cinq jours.
• Choisissez Dabigatran et faites passer la Clairance de la créatinine de 90 à 30. La barre de la figure du bas passe de 39 à 107 heures, tandis que celle de l'apixaban se déplace de 35 à 44 et que l'Héparine IV ne bouge pas du tout. Le même curseur, trois réponses entièrement différentes — c'est la leçon rénale, et elle n'exige pas un mot de texte.
• Prenez Warfarine, hémorragie : CCP à 4 facteurs sans vitamine K. L'INR plonge de 3,6 à 1,6 — puis remonte à 2,1 en vingt-quatre heures, parce que le FVII apporté a une demi-vie de cinq heures alors que la warfarine reste dans le plasma plusieurs jours. Changez l'Agent de réversion pour Vitamine K 10 mg IV et la remontée n'a pas lieu. C'est le piège le plus dangereux de la simulation et sa règle la plus simple : donnez toujours les deux.
• Choisissez Rivaroxaban à la dose standard et regardez le tracé de l'INR. Il effleure 2,1 au pic — sans que le patient soit surdosé. Passez à Apixaban et le même taux thérapeutique donne un INR de 1,09. L'INR ne se lit pas sous AOD, dans aucun sens : une valeur normale n'exclut rien, et une valeur élevée ne signifie rien.
• Prenez Warfarine, dose de charge de 10 mg et lisez l'Écart maximal FII − protéine C. La protéine C tombe 53 points sous la prothrombine, et le creux dure près de six jours. La dose de charge l'approfondit sans rien apporter en retour — c'était la conclusion de Harrison en 1997, et elle tient toujours.
• Réglez Médicament sur Apixaban et Agent de réversion sur Protamine. Rien ne se passe, et l'encadré dit pourquoi. Essayez ensuite Vitamine K 10 mg IV sur Dabigatran et Antidote spécifique sur Édoxaban — c'est le dernier qui est cliniquement le plus sournois, car l'andexanet existe mais n'est pas approuvé pour l'édoxaban.