Dutch Lipid Clinic Network Criteria pour l'hypercholestérolémie familiale

Contexte clinique

L'hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique autosomique dominante entraînant une élévation du LDL-cholestérol dès la naissance et un risque très augmenté de coronaropathie précoce. La prévalence dans les populations d'Europe du Nord est estimée à environ 1/200, mais moins de 1 % de ces patients sont diagnostiqués dans la plupart des pays [1]. En cas d'HF hétérozygote non traitée, les hommes développent une coronaropathie en moyenne avant 55 ans et les femmes avant 60 ans [1].

Les critères du Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) ont été élaborés pour standardiser le diagnostic clinique de l'HF hétérozygote dans les situations où le test génétique n'est pas immédiatement disponible. Ils reposent sur la combinaison des antécédents familiaux, des antécédents personnels du patient, des signes cliniques, du LDL-cholestérol non traité et du résultat de l'analyse génétique. Le score classe le patient en HF certaine, probable, possible ou improbable et sert à hiérarchiser le bilan et le traitement ainsi qu'à identifier les apparentés à qui proposer un dépistage en cascade [1].

Calcul des critères du Dutch Lipid Clinic Network

Le DLCN se calcule comme la somme du signe le plus fortement coté dans chacune des cinq catégories. À l'intérieur d'une catégorie, on n'additionne donc pas tous les signes positifs, mais on ne retient que celui qui rapporte le plus de points.

$$\text{DLCN} = \max(H) + \max(P) + \max(C) + f(\text{LDL-C}) + D$$

où $\max(H)$ est le nombre de points maximal pour les antécédents familiaux (0–2), $\max(P)$ celui des antécédents personnels (0–2), $\max(C)$ celui de l'examen clinique (0–6), $f(\text{LDL-C})$ la conversion en points du taux de LDL-cholestérol non traité (0–8) et $D$ la mutation identifiée à l'ADN (0 ou 8). Le nombre de points du LDL-C est déterminé par :

$$f(\text{LDL-C}) = \begin{cases} 8 & \text{si LDL-C} \geq 8{,}5 \text{ mmol/L} \ 5 & \text{si } 6{,}5 \leq \text{LDL-C} < 8{,}5 \ 3 & \text{si } 5{,}0 \leq \text{LDL-C} < 6{,}5 \ 1 & \text{si } 4{,}0 \leq \text{LDL-C} < 5{,}0 \ 0 & \text{si LDL-C} < 4{,}0 \end{cases}$$

Une particularité du DLCN est qu'une mutation fonctionnelle identifiée dans LDLR, APOB ou PCSK9 vaut 8 points, ce qui place à elle seule le patient dans la catégorie HF probable et, en association avec n'importe quel autre signe positif, dans la catégorie HF certaine. Cela reflète le fait que la confirmation génétique est l'élément diagnostique le plus fort à lui seul.

Les critères ont été élaborés par un réseau néerlandais de consultations de lipidologie et publiés en même temps que les recommandations d'un panel international d'experts sur l'HF hétérozygote [2]. Ils ont ensuite été adoptés par la European Atherosclerosis Society comme outil diagnostique clinique dans son rapport de consensus de 2013 [1]. Le DLCN n'est pas dérivé d'un modèle statistique appliqué à une cohorte définie, mais repose sur un consensus d'experts. La grande validation en population générale non sélectionnée est venue de l'étude de Copenhague, où 69 016 participants de la Copenhagen General Population Study ont été classés selon les critères DLCN, la prévalence de l'HF certaine ou probable (>5 points) s'établissant à environ 1/200 [1].

Interprétation en pratique

Un patient classé en HF probable ou certaine doit se voir proposer un test génétique lorsqu'il est disponible, et si une mutation pathogène est identifiée, les apparentés au premier degré doivent se voir proposer un dépistage en cascade par bilan lipidique et, si possible, test génétique [1].

Validation et performance

Dans l'étude de validation japonaise de Tada et al., 857 patients adressés à un hôpital universitaire entre 2010 et 2022 ont été analysés [3]. La proportion de patients porteurs d'un variant pathogène dans les gènes liés à l'HF était de 77,1 % dans le groupe HF certaine, 28,7 % en HF probable, 13,0 % en HF possible et 1,2 % en HF improbable (P de tendance <0,001). La maladie cardiovasculaire était significativement associée à la catégorie diagnostique, avec un OR ajusté de 9,1 pour l'HF certaine, 4,2 pour l'HF probable et 2,8 pour l'HF possible par rapport à l'HF improbable [3]. Cela confirme que la stratification DLCN sépare le risque comme prévu.

Dans l'étude italienne LIPIGEN portant sur 1 377 adultes avec HF confirmée génétiquement, 37,9 % seulement étaient classés en HF certaine et 28,5 % en HF probable selon le DLCN [4]. Jusqu'à 43,4 % des patients n'avaient pas de donnée pour au moins l'un des huit critères, et environ 10 % en manquaient quatre ou plus. L'étude a également montré que l'utilisation de valeurs de LDL-C non traité mesurées ou estimées pouvait modifier sensiblement le score [4].

Une étude autrichienne portant sur 469 patients ayant bénéficié d'un test génétique dans deux consultations spécialisées de lipidologie a constaté que le DLCN ne faisait pas mieux qu'un simple seuil de LDL-C non traité de 190 mg/dL (4,9 mmol/L) pour prédire une HF confirmée génétiquement [5]. La sensibilité du DLCN était de 53,8 % contre 84,9 % pour le LDL-C seul, tandis que la spécificité était respectivement de 84,1 % et 39,0 %. Des divergences importantes ont été observées entre les évaluations faites par le médecin traitant et la cotation rétrospective, et il manquait en médiane 3 des 8 critères dans les dossiers cliniques [5].

Limites

Le DLCN a été développé pour des patients adultes suspects d'HF hétérozygote. Il n'est pas validé chez l'enfant, où les seuils de LDL-C comme les signes cliniques diffèrent, et des critères pédiatriques distincts ont été proposés [1].

Le problème le plus fréquent en pratique est l'incomplétude des données. Dans les cohortes italienne comme autrichienne, une proportion importante de critères manquait, ce qui abaisse systématiquement le score et conduit à méconnaître de véritables cas d'HF [4, 5]. Les données d'hérédité et les résultats de l'examen clinique (xanthomes tendineux, arc cornéen) sont particulièrement souvent indisponibles ou non consignés dans le dossier [4].

La cotation du LDL-C exige une valeur non traitée. Si le patient est déjà sous traitement hypolipémiant, la valeur doit être corrigée, habituellement en la multipliant par 1,3 en cas de traitement par statine, ce qui repose sur des hypothèses d'effet thérapeutique et introduit une incertitude [4]. Le LDL-C non traité peut aussi être estimé à partir de la valeur sous traitement et de l'effet thérapeutique connu, mais il a été montré que cette méthode modifie sensiblement le score DLCN [4].

Le DLCN n'identifie pas tous les patients avec HF confirmée génétiquement. Dans l'étude LIPIGEN, un peu plus de 60 % des cas génétiques d'HF étaient classés en HF possible ou improbable [4], et dans la cohorte autrichienne la sensibilité n'était que de 53,8 % [5]. Cela est particulièrement marqué chez les patients dont le LDL-C n'est que modérément élevé et qui portent des mutations à phénotype plus modéré, comme certains variants de PCSK9 [3].

Enfin, il n'a pas été démontré que l'outil surpassait un simple seuil de LDL-C pour le dépistage en population générale [5]. Sa force tient plutôt à la combinaison de plusieurs sources d'information en une évaluation clinique intégrée, et à ce qu'il offre une base structurée pour hiérarchiser le test génétique et le dépistage en cascade des apparentés.

Sources

1. Nordestgaard BG et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 2013. PMID: 23956253
2. Civeira F, International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004. PMID: 15177124
3. Tada H et al. Validation of the 2022 Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia in Japan. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2024. PMID: 37967952
4. Casula M et al. Evaluation of the performance of Dutch Lipid Clinic Network score in an Italian FH population: The LIPIGEN study. Atherosclerosis 2018. PMID: 30270079
5. Ferch M et al. Performance of LDL-C only compared to the Dutch Lipid Clinic Network Score for screening of familial hypercholesterolaemia: the Austrian experience and literature review. European Journal of Preventive Cardiology 2025. PMID: 39535057