🇸🇪 Score PELD (maladie hépatique terminale de l'enfant, âge < 12 ans)

Klinisk bakgrund

Beslutet om levertransplantationsprioritet hos barn skiljer sig fundamentalt från motsvarande beslut hos vuxna. Barn med terminal leversjukdom har inte bara en annan spektrum av underliggande diagnoser, med gallvägsatresi och metaboliska sjukdomar i framkant, utan också en mortalitet på väntelista som påverkas av faktorer som vuxensystemet (MELD) inte fångar: tillväxthämning och mycket låg ålder. PELD-poängen konstruerades för att ge ett objektivt, verifierbart mått på mortalitetsrisk hos barn med kronisk leversjukdom, och därmed rättfärdiga en allokeringsordning som konkurrerar med vuxnas MELD-baserade prioritet om samma organ.

Beslutet är svårt utan ett standardiserat instrument därför att klinisk bedömning av barns leversvikt är notoriskt opålitlig: symtom som letargi och matvägran kan maskera dekompensation, och laboratorievärden påverkas av tillväxt och nutrition på sätt som saknar motsvarighet hos vuxna.

Beräkning av PELD

PELD beräknas enligt följande formel:

$$\text{PELD} = 10 \times [0{,}480 \times \ln(\text{bilirubin}) + 1{,}857 \times \ln(\text{INR}) - 0{,}687 \times \ln(\text{albumin}) + 0{,}436 \times (\text{ålder}<1) + 0{,}667 \times (\text{tillväxthämning})]$$

där bilirubin anges i mg/dL, INR är standardiserad koagulationsmätning, albumin anges i g/dL, variabeln ålder <1 år vid listning är binär (1 om barnet är yngre än 1 år, annars 0), och tillväxthämning (<2 standardavvikelser) är binär (1 om längd- eller vikt-z-score är lägre än minus 2, annars 0). Laboratorievärden under 1,0 avrundas uppåt till 1,0 innan logaritmering, i enlighet med den ursprungliga allokeringspolicyn.

Härledningskohorten utgjordes av barn med kronisk leversjukdom listade för sin första levertransplantation inom Studies of Pediatric Liver Transplantation (SPLIT), ett konsortium av 29 amerikanska och kanadensiska transplantationscentra. Två utfall analyserades: död (n = 884) samt död eller förflyttning till intensivvård (n = 779). Av 17 ursprungligen prövade variabler identifierades sex prediktorer; beräknad glomerulär filtrationshastighet uteslöts i multivariata analysen och kvar stod de fem variabler som ingår i formeln. Den mest inkluderande modellen, PELD 3, uppnådde en AUC ROC på 0,92 för död och 0,82 för död eller intensivvård vid 3 månader [1].

Tolkning i praktiken

PELD är ett kontinuerligt mått på mortalitetsrisk på väntelistan, och högre poäng innebär högre prioritet för organallokering. Poängen ska inte tolkas som en diagnostisk etikett utan som en rangordning: ett barn med PELD 25 har högre prioritet än ett barn med PELD 15, och båda har högre prioritet än ett barn med PELD 5.

I praktiken har systemet en inbyggd spärrmekanism genom undantagspoäng (exception points). När PELD-poängen bedöms återspegla patientens risk inadekvat, till exempel vid metabol sjukdom där leversvikt inte korrelerar med bilirubin eller INR, kan transplantationscentra ansöka om undantagspoäng hos allokeringsmyndigheten. Denna mekanism är inte en brist i systemet i klinisk mening, utan en nödvändig ventil för diagnoser där laboratorieparametrarna i PELD inte fångar sjukdomens allvar. Efter införandet av PELD/MELD-baserad allokering ökade andelen barn som fick donatorlever och andelen barn som dog på väntelistan minskade [2].

En viktig klinisk konsekvens av PELD:s utformning är att poängen är dynamisk. Barn som växer och vars leversjukdom progredierar kan passera trösklar för både laboratorievärden och ålder, och PELD bör därför omräknas vid varje klinisk kontakt.

Validering och prestanda

I en extern validering baserad på UNOS-data från 4298 patienter yngre än 18 år, listade mellan 2002 och 2014, bibehöll PELD god diskrimination med en c-statistik på 0,84 (95 % konfidensintervall 0,82 till 0,86) för 90-dagars väntelistemortalitet i hela kohorten, och 0,81 (95 % KI 0,79 till 0,83) i en reducerad kohort där patienter med undantagspoäng eller levande donator exkluderades [3]. Detta är lägre än härledningens AUC på 0,92, vilket delvis reflekterar att valideringskohorten är större, mer heterogen och inkluderar en bredare åldersspridning.

Kalibreringen var däremot bristfällig. PELD-poängen underskattade den faktiska 90-dagarsmortaliteten med upp till 17 procentenheter i vissa poängintervall [3]. Ranking av risk bland barnen bevarades, men den absoluta mortalitetsuppskattningen var systematiskt för låg. Detta innebär att PELD fungerar som en rangordningsmodell men inte som en kalibrator av absolut risk, och att direkta jämförelser mellan barns PELD och vuxnas MELD vid orginallokering kan missgynna barn.

En tidigtcenteranalys från Mount Sinai bekräftade detta kliniskt: av 23 patienter vars väntetid bestämdes av PELD behövde 17 undantagspoäng och 4 akut status 1-listning för att erhålla organ i tid. Endast 2 av 23 transplanterades med sin faktiska PELD-poäng [4].

Flera studier har visat att PELD inte fångar riskfaktorer som är viktiga för barns mortalitet på väntelistan. Serum natrium och ascites är oberoende prediktorer för 90-dagarsmortalitet hos barn med kronisk leversvikt, men ingår inte i PELD [5]. Njurfunktion, mätt som eGFR och dialysbehov, är likaså en potent oberoende prediktor som inte beaktas av PELD [6]. En multivariabel modell som inkluderade PELD, eGFR, dialys och natrium uppvisade förbättrad prestanda och överlägsen kalibrering jämfört med PELD ensamt [6]. En föreslagen uppdaterad modell, PELD-Na-Cr, som inkorporerar natrium och kreatinin, uppnådde en korsvaliderad AUC ROC på 0,854 jämfört med 0,799 för original-PELD i en kohort på 5111 barn [7].

Begränsningar

PELD gäller för barn med kronisk leversjukdom listade för sin första transplantation. Poängen är inte validerad för akut leversvikt, retransplantation, levertumörer eller kombinerad lever-njurtransplantation. Vid akut leversvikt används status 1-prioritet oberoende av PELD.

Systematisk underskattning av mortalitet är den mest framträdande begränsningen. Eftersom PELD inte inkluderar natrium, njurfunktion eller ascites, missar den riskfaktorer som i vuxenkontext bevisligen förbättrar prediktionen (MELD-Na). Detta har lett till ett utbrett beroende av undantagspoäng, vilket i praktiken kringgår systemet snarare än förbättrar det.

Tillväxthämning som variabel är beroende av tillförlitliga tillväxtdata, vilket kan vara problematiskt hos barn med svår malnutrition eller prematuritet. Z-score för längd eller vikt kan också påverkas av underliggande genetisk eller metabol sjukdom oberoende av leversviktens svårighetsgrad.

Ett vanligt fel är att använda PELD för att fatta beslut om om transplantation är indicerad. PELD är ett allokeringsinstrument, inte ett beslutsstöd för transplantationsindikation. Indikationen ställs kliniskt utifrån sjukdomens natur och prognos, och PELD avgör därefter prioritetsordning bland dem som redan är listade.

Källor

1. McDiarmid SV m.fl. Development of a pediatric end-stage liver disease score to predict poor outcome in children awaiting liver transplantation. Transplantation 2002. PMID: 12151728
2. McDiarmid SV m.fl. Selection of pediatric candidates under the PELD system. Liver Transplantation 2004. PMID: 15384170
3. Chang CH m.fl. Accuracy of the Pediatric End-stage Liver Disease Score in Estimating Pretransplant Mortality Among Pediatric Liver Transplant Candidates. JAMA Pediatrics 2018. PMID: 30242345
4. Shneider BL m.fl. Critical analysis of the pediatric end-stage liver disease scoring system: a single center experience. Liver Transplantation 2005. PMID: 15973720
5. Pugliese R m.fl. Ascites and serum sodium are markers of increased waiting list mortality in children with chronic liver failure. Hepatology 2014. PMID: 24122953
6. Thalji L m.fl. Renal Function Parameters and Serum Sodium Enhance Prediction of Wait-List Outcomes in Pediatric Liver Transplantation. Hepatology 2021. PMID: 32485002
7. Hsu E m.fl. Improving the predictive ability of the pediatric end-stage liver disease score for young children awaiting liver transplant. American Journal of Transplantation 2021. PMID: 32306489