Évaluation cardio-oncologique initiale HFA-ICOS pour l'association d'inhibiteurs de RAF et de MEK

Contexte clinique

L'association d'un inhibiteur de RAF (dabrafénib, vémurafénib) et d'un inhibiteur de MEK (tramétinib, cobimétinib) est établie dans le mélanome muté BRAF V600 et dans un nombre croissant d'autres tumeurs. Le traitement comporte un risque non négligeable de toxicité cardiovasculaire, avant tout une baisse de la FEVG, une hypertension artérielle et des événements artériels. La probabilité de toxicité varie toutefois fortement d'un patient à l'autre et dépend des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants, d'une exposition cardiotoxique antérieure et de l'âge. Sans évaluation de base structurée, les patients à haut risque risquent une surveillance sous-dimensionnée tandis que les patients à faible risque peuvent faire l'objet d'explorations inutiles. L'évaluation de base HFA-ICOS en cardio-oncologie a été élaborée par la Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC), en collaboration avec l'International Cardio-Oncology Society (ICOS), afin d'offrir une stratification du risque homogène et applicable en pratique avant l'instauration d'un traitement anticancéreux cardiotoxique [1]. Pour les inhibiteurs de RAF et de MEK, elle sert d'aide à la décision quant à l'intensité de la surveillance et à l'orientation en cardio-oncologie.

Calcul de l'évaluation de base HFA-ICOS en cardio-oncologie

L'instrument comporte trois volets : des critères catégoriels de risque très élevé et de risque élevé, et un score additionnant les facteurs de risque intermédiaire.

Le risque très élevé est retenu si l'un des éléments suivants est présent : insuffisance cardiaque ou cardiomyopathie préexistante, antécédent d'infarctus du myocarde ou de pontage aorto-coronarien, angor stable, valvulopathie sévère ou exposition antérieure aux anthracyclines. L'un quelconque de ces critères prime sur le total et classe immédiatement le patient en risque très élevé.

Le risque élevé est retenu si l'un des éléments suivants est présent : FEVG limite de 50–54 %, troponine élevée à l'état de base, BNP ou NT-proBNP élevé à l'état de base, hypertension artérielle ou radiothérapie antérieure du thorax gauche ou du médiastin. Ces critères sont pondérés à 2 points dans le score.

Le score de risque intermédiaire se calcule comme la somme de six facteurs, valant chacun 1 point :

$$\text{Score intermédiaire} = x_{\text{arythmie}} + x_{\text{âge} \geq 65,\text{ans}} + x_{\text{diabète}} + x_{\text{maladie rénale chronique}} + x_{\text{tabagisme}} + x_{\text{obésité}}$$

où chaque $x_i \in {0, 1}$ (0 = non, 1 = oui). Le score intermédiaire maximal est de 6. La classe de risque globale se détermine ainsi :

$$\text{Classe de risque} = \begin{cases} \text{Très élevé} & \text{si un critère de risque très élevé est présent} \ \text{Élevé} & \text{si un critère de risque élevé est présent, ou score intermédiaire} \geq 5 \ \text{Modéré} & \text{si score intermédiaire} \in [2,4] \ \text{Faible} & \text{si score intermédiaire} \leq 1 \end{cases}$$

Le formulaire est fondé sur un consensus et non dérivé d'une cohorte de patients par modélisation statistique. Il a été élaboré par un groupe d'experts de la HFA-ESC et de l'ICOS à partir d'une revue systématique des données disponibles sur les facteurs de risque cardiovasculaire au cours des traitements anticancéreux, et publié sous la forme d'une prise de position en 2020 [1]. Les recommandations ESC de cardio-oncologie de 2022 préconisent une évaluation de base structurée du risque par le HFA-ICOS chez les patients devant recevoir un médicament anticancéreux de cardiotoxicité connue [2].

Interprétation en pratique

La classe de risque guide deux décisions : l'intensité de la surveillance cardiaque pendant le traitement et l'opportunité d'une orientation en cardio-oncologie. Le calendrier de surveillance effectif doit être adapté au traitement précis et aux protocoles locaux.

Un patient classé en risque très élevé du fait d'une insuffisance cardiaque préexistante ne doit pas se voir automatiquement privé d'un traitement anticancéreux efficace. La décision de modifier ou de différer le traitement doit être prise en concertation pluridisciplinaire entre oncologue et cardiologue, en mettant en balance le bénéfice attendu et le risque cardiovasculaire [1].

Validation et performance

Le formulaire HFA-ICOS a été validé de façon externe pour certaines classes de traitements anticancéreux, mais pas spécifiquement pour l'association d'inhibiteurs de RAF et de MEK.

Dans une étude monocentrique de l'Imperial College Healthcare NHS Trust, à Londres, le risque de base HFA-ICOS a été calculé chez 229 patients atteints de leucémie myéloïde chronique traités par nilotinib (inhibiteur de tyrosine kinase BCR-ABL) entre 2006 et 2021 [3]. L'âge médian au début du traitement était de 49 ans et 49,7 % étaient des hommes. La durée médiane de traitement était de 34,4 mois et le suivi médian de 62,9 mois. Le critère principal était l'ensemble des événements cardiovasculaires survenus sous nilotinib, observés chez 20,9 % des patients. L'incidence augmentait avec la classe de risque : 11,2 % en risque faible, 28,2 % en risque modéré (HR 2,51, IC 95 % 1,17–5,66) et 32,4 % en risque élevé/très élevé (HR 3,57, IC 95 % 1,77–7,20) par rapport au risque faible [3]. Pour les événements ischémiques, les incidences correspondantes étaient de 5,2 %, 17,9 % (HR 2,19) et 21,6 % (HR 3,90). L'étude confirme donc que l'instrument discrimine les niveaux de risque, mais elle porte sur une autre classe médicamenteuse que les inhibiteurs de RAF/MEK.

Une validation multicentrique du HFA-ICOS chez des patients traités par anthracyclines a été publiée et montre une bonne capacité prédictive de la dysfonction cardiaque liée au traitement anticancéreux [4]. Les résultats ne sont toutefois pas directement transposables aux inhibiteurs de RAF/MEK, les mécanismes de toxicité et le poids relatif des facteurs de risque différant d'une classe à l'autre. Les recommandations ESC de cardio-oncologie de 2022 donnent une recommandation de classe I à l'évaluation de base structurée du risque avant les traitements anticancéreux de cardiotoxicité connue et désignent le formulaire HFA-ICOS comme l'instrument à utiliser [2].

Limites

La limite la plus importante est que l'évaluation de base HFA-ICOS pour les inhibiteurs de RAF et de MEK n'a pas fait l'objet d'une validation externe propre à cette classe. Les validations publiées concernent les anthracyclines [4] et les inhibiteurs de BCR-ABL [3], dont les profils de toxicité diffèrent en partie des principaux effets indésirables des inhibiteurs de RAF/MEK (hypertension et baisse de la FEVG). Il n'est pas établi que les poids et les seuils soient calibrés de façon optimale pour une exposition RAF/MEK.

Le formulaire est fondé sur un consensus et non dérivé d'une cohorte par modélisation de régression. Les facteurs de risque ont été retenus d'après l'appréciation experte de leur lien avec la toxicité cardiovasculaire, non d'après une valeur prédictive indépendante démontrée statistiquement dans une population traitée par RAF/MEK. La limite de score pour passer du risque modéré au risque élevé (≥5 points intermédiaires) est donc approximative.

L'instrument apprécie le risque à l'état de base et ne capte pas le risque qui s'accumule en cours de traitement. Un patient à faible risque au départ peut développer une hypertension ou une baisse de la FEVG sous traitement par RAF/MEK et doit être suivi cliniquement quelle que soit sa classe initiale. Enfin, le formulaire ne couvre pas tous les facteurs de risque pouvant être pertinents pour la toxicité liée aux RAF/MEK, et il ne tient compte ni de la dose ni de la durée du traitement anticancéreux prévu.

Sources

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. López-Fernández T, Lyon AR, Herrmann J. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology: how can we improve the cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors? Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2022;9(1):4–5. PMID: 36107817
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S et al. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology 2024;10(1):45. PMID: 39010172
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J et al. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857