Intolérance aux statines et symptômes musculaires associés aux statines

Définition et physiopathologie

Les statines inhibent la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase, enzyme limitante de la synthèse du cholestérol. La réduction de la production hépatique de cholestérol augmente l’expression des récepteurs hépatiques des LDL, favorisant ainsi l’élimination des particules de LDL de la circulation. Les statines réduisent également la production de lipoprotéines contenant l’apoB-100 et exercent des effets indépendants de la réduction du LDL-C, notamment sur l’inflammation, le stress oxydatif, la fonction endothéliale, la stabilité de la plaque, les réponses thrombotiques et l’activité immunitaire.

L’intolérance aux statines désigne les effets indésirables attribués au traitement par statine qui s’améliorent ou disparaissent après réduction de la dose ou arrêt du traitement. Elle se divise cliniquement en :

• Intolérance complète : impossibilité de tolérer quelque dose que ce soit d’une quelconque statine.

• Intolérance partielle : impossibilité de tolérer la dose nécessaire pour atteindre l’objectif de LDL-C du patient.

L’intolérance complète est rare. La plupart des patients signalant une intolérance peuvent finalement recevoir une forme de traitement par statine après une réévaluation systématique et une nouvelle tentative.

La principale manifestation est constituée par les symptômes musculaires associés aux statines (SAMS). Ils vont d’une myalgie diffuse avec CK normale et sans retentissement fonctionnel à une myosite avec inflammation musculaire et élévation de la CK. La rhabdomyolyse est une forme rare et sévère de lésion musculaire.

La base biologique de nombreux symptômes musculaires rapportés demeure incertaine. Les essais randomisés ont montré des taux d’événements musculaires indésirables similaires à ceux observés sous placebo, tandis qu’environ 10 % des patients des registres et de la pratique clinique courante signalent des symptômes musculaires. Cette discordance reflète au moins en partie l’effet nocebo : attentes négatives, éléments contextuels et attribution de symptômes préexistants au médicament. Aucun test diagnostique unique ne permet de distinguer un effet pharmacologique de type SAMS d’une réponse nocebo.

Facteurs prédisposants

La probabilité de SAMS augmente avec des doses plus élevées de statines et avec plusieurs facteurs liés au patient ou au traitement :

• Âge supérieur à 80 ans

• Sexe féminin

• Indice de masse corporelle faible

• Ascendance asiatique

• Antécédent personnel de maladie musculaire ou antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires

• Infection aiguë

• Insuffisance rénale ou hépatique

• Hypothyroïdie

• Carence en vitamine D

• Médicaments concomitants susceptibles d’interagir

Le polymorphisme SLCO1B1 rs4149056 est associé à des concentrations plus élevées de statines et peut augmenter le risque de myopathie liée à la simvastatine. Certaines populations asiatiques, notamment les patients japonais, chinois et malais, peuvent présenter des concentrations sanguines de statines plus élevées ; des doses initiales plus faibles sont donc appropriées.

Les interactions médicamenteuses sont particulièrement importantes. L’inhibition du cytochrome P-450 3A4 ou 2C9 peut augmenter les concentrations de statines. Les agents concernés comprennent l’amiodarone, les antibiotiques macrolides tels que l’érythromycine et la clarithromycine, les antifongiques azolés, certains antiviraux, notamment le lopinavir, le ritonavir et le nirmatrelvir/ritonavir, certains inhibiteurs calciques, la colchicine, la ciclosporine, la warfarine et le jus de pamplemousse. Le gemfibrozil ne doit pas être associé aux statines, car il modifie leur absorption, leur captation hépatique et leur devenir pharmacocinétique.

Présentation clinique et symptômes

Les SAMS typiques comprennent :

• Douleurs musculaires symétriques

• Courbatures ou sensibilité musculaire

• Faiblesse, souvent ressentie ou fonctionnelle

• Atteinte prédominante des grands groupes musculaires proximaux

Les symptômes débutent généralement dans les 4–6 semaines suivant l’instauration du traitement. Ils surviennent habituellement sans élévation importante de la CK. Après l’arrêt de la statine, les symptômes s’améliorent généralement en quelques semaines et peuvent réapparaître lors de la réintroduction de la statine.

La relation temporelle est informative sur le plan clinique :

• Les symptômes apparaissent après l’instauration du traitement ou l’augmentation de la dose.

• Ils s’améliorent après l’arrêt du traitement.

• Ils réapparaissent lors d’une nouvelle exposition.

• Le tableau est reproductible lors de plus d’une exposition.

Ces éléments étayent une relation causale, sans toutefois la démontrer à eux seuls.

Les symptômes musculaires doivent être distingués d’une lésion musculaire sévère. La myopathie se caractérise par des symptômes musculaires associés à une CK supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale. La rhabdomyolyse est beaucoup plus rare et est souvent associée à un âge avancé, une fragilité, une insuffisance rénale, un état de choc, une hypothyroïdie, de fortes doses de statines ou des médicaments en interaction, en particulier le gemfibrozil, les antifongiques et les antibiotiques.

Faiblesse persistante après l’arrêt de la statine

Une faiblesse proximale persistante ou progressive malgré l’arrêt de la statine doit faire suspecter une myopathie nécrosante auto-immune plutôt qu’une SAMS toxique ou subjective habituelle. La myopathie anti-HMGCR peut survenir chez des patients traités par statines, en particulier chez ceux âgés de plus de 50 ans, mais contrairement à la myopathie habituelle liée aux statines, elle ne s’améliore pas après l’arrêt de la statine. Elle se caractérise par une faiblesse symétrique à prédominance proximale, parfois accompagnée de dysphagie, de dysarthrie ou de myalgies. La maladie anti-SRP peut évoluer de manière subaiguë, agressive et relativement réfractaire.

Évaluation et examen clinique

L’évaluation doit commencer par une anamnèse précise portant sur :

• La nature précise des symptômes et leur répartition

• Leur symétrie et leur prédominance proximale ou distale

• Le retentissement fonctionnel

• Le délai d’apparition par rapport à l’instauration de la statine ou à une modification de la dose

• La réponse à l’arrêt du traitement

• La récidive lors d’une nouvelle exposition

• L’exposition antérieure à d’autres statines

• La dose et l’intensité du traitement par statine

• Une infection récente ou une maladie systémique

• L’état thyroïdien, rénal, hépatique et nutritionnel

• Les médicaments concomitants et les interactions potentielles

• Les antécédents personnels ou familiaux pertinents de maladie musculaire

L’examen clinique doit documenter la force musculaire proximale et distale, la limitation fonctionnelle ainsi que la présence d’une atrophie musculaire ou d’une maladie inflammatoire. Une faiblesse objective persistante, en particulier lorsqu’elle est progressive ou accompagnée d’une élévation importante de la CK, justifie une évaluation allant au-delà de celle d’une SAMS habituelle.

Les autres causes de myalgies doivent être exclues avant d’attribuer les symptômes au traitement par statine. Le document source identifie spécifiquement l’hypothyroïdie, la carence en vitamine D, l’infection aiguë, l’insuffisance rénale ou hépatique, les maladies musculaires sous-jacentes et les médicaments en interaction comme des facteurs contributifs ou de risque pertinents.

La communication avec le patient est un élément essentiel de l’évaluation. Le clinicien doit expliquer le bénéfice cardiovasculaire de la réduction du LDL-C, le profil de sécurité généralement favorable des statines, la fréquence des symptômes musculaires bénins et la rareté des lésions sévères. Des attentes négatives peuvent amplifier les symptômes et favoriser un arrêt prématuré du traitement.

Diagnostic

Créatine kinase

La mesure de la CK est au centre de l’évaluation d’une suspicion de SAMS. La plupart des patients présentant des symptômes musculaires ont une CK normale ou seulement légèrement à modérément élevée. Une concentration de CK supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale en présence de symptômes musculaires indique une myopathie et doit être distinguée d’une lésion musculaire plus sévère.

L’évaluation initiale doit comprendre un dosage de la CK, associé à la recherche d’autres causes et à l’analyse des interactions médicamenteuses.

Évaluation de la causalité

Aucun test spécifique ne permet d’établir si les symptômes sont pharmacologiques ou principalement liés à un effet nocebo. La causalité est donc évaluée cliniquement à partir des éléments suivants :

• Phénotype des symptômes

• Association temporelle avec l’exposition à la statine

• Amélioration après l’arrêt du traitement

• Récidive lors d’une nouvelle exposition

• Reproductibilité avec différentes statines ou différents schémas posologiques

• Exclusion des diagnostics concurrents

Une période pratique d’arrêt diagnostique est de 3–4 semaines. Si les symptômes disparaissent, une dose plus faible, une autre statine ou un traitement non quotidien peuvent être tentés.

Électrophysiologie et imagerie musculaire

Les explorations électrophysiologiques systématiques ne sont pas décrites pour les SAMS habituelles dans le document source. En cas de suspicion de myopathie nécrosante auto-immune, l’électromyogramme peut montrer une augmentation de l’activité d’insertion et de l’activité spontanée, notamment des décharges myotoniques. L’imagerie des muscles squelettiques est souvent anormale mais non spécifique ; l’IRM en séquence STIR peut montrer un œdème et une inflammation musculaires.

Auto-anticorps et biopsie musculaire

Dans la myopathie nécrosante auto-immune, la CK est habituellement très élevée, souvent supérieure à 10 fois la normale, et peut être associée à des anticorps anti-HMGCR ou anti-SRP. La biopsie musculaire montre typiquement des fibres nécrotiques et en régénération multifocales avec relativement peu de cellules inflammatoires. Une surexpression du CMH-I et des molécules du complexe d’attaque membranaire peut être observée, et certains cas anti-HMGCR présentent des infiltrats endomysiaux à prédominance macrophagique.

Une recherche de cancer est appropriée chez les patients atteints de myopathie anti-HMGCR, car une incidence accrue de cancers a été décrite dans ce contexte.

Biomarqueurs et résultats biologiques

Créatine kinase

Enzymes hépatiques

Une élévation légère de l’ALT survient chez moins de 2 % des patients traités par statines et n’est généralement pas le signe d’une hépatotoxicité. Une élévation cliniquement significative est définie par une valeur supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale à deux reprises consécutives. L’évolution vers une insuffisance hépatique est très rare, tout comme les lésions hépatiques idiosyncrasiques sévères.

Les enzymes hépatiques doivent être dosées lorsque les symptômes évoquent une hépatotoxicité. Les statines ne doivent pas être prescrites en cas d’hépatite active. Une élévation légère de l’ALT associée à une stéatose ou à une maladie hépatique stéatosique non alcoolique ne justifie pas de supposer que le traitement par statine aggravera la maladie hépatique.

Données rénales

Une protéinurie légère, souvent transitoire, peut rarement survenir lors d’un traitement par statine à forte dose et n’est pas associée à une altération de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère peut nécessiter une réduction de la dose pour certaines statines. L’atorvastatine et la fluvastatine dépendent moins de l’élimination rénale. La maladie rénale elle-même augmente le risque de myopathie liée aux statines, en particulier à fortes doses.

Métabolisme glucidique

Les statines entraînent une faible augmentation dose-dépendante du risque de diabète nouvellement apparu, d’environ 1 cas supplémentaire pour 1000 personnes-années dans les données citées. Le risque est plus élevé avec un traitement intensif et chez les personnes âgées ou présentant des caractéristiques du syndrome métabolique ou d’autres facteurs de risque de diabète. Le bénéfice cardiovasculaire l’emporte largement sur ce risque. Une surveillance de la glycémie est appropriée chez les patients traités par statines qui présentent des facteurs de risque de diabète, en association avec des mesures diététiques et d’exercice visant à maintenir un poids sain.

Traitement et prise en charge

L’objectif n’est pas simplement d’arrêter une statine, mais d’établir le schéma hypolipémiant le plus efficace que le patient puisse tolérer tout en maintenant la protection cardiovasculaire.

Prise en charge initiale

En cas de suspicion de SAMS :

• Exclure les autres causes de symptômes musculaires.

• Vérifier l’ensemble des médicaments à la recherche d’interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

• Doser la CK.

• Discuter du rapport bénéfice–risque et de la possibilité d’un effet nocebo.

• Arrêter temporairement la statine pendant environ 3–4 semaines lorsque cela est cliniquement approprié.

• Réévaluer la disparition des symptômes.

• Procéder systématiquement à une nouvelle tentative.

Les patients présentant des symptômes sévères, une élévation importante de la CK ou une suspicion de rhabdomyolyse nécessitent une évaluation rapide à la recherche d’une lésion musculaire sévère. Un patient qui développe une rhabdomyolyse associée à une statine doit recevoir un autre traitement hypolipémiant.

Stratégies de nouvelle tentative

L’intolérance complète étant inhabituelle, plusieurs approches doivent être essayées :

• Réduire la dose de statine.

• Remplacer la statine par une autre.

• Utiliser une administration intermittente ou un jour sur deux.

• Choisir un schéma compatible avec les fonctions rénale et hépatique.

• Éviter les médicaments en interaction, en particulier le gemfibrozil.

• Réévaluer les symptômes et la réponse lipidique après chaque modification.

L’atorvastatine, la pitavastatine et la rosuvastatine ont de longues demi-vies et peuvent être administrées à n’importe quel moment de la journée. Les autres statines doivent généralement être administrées le soir afin de correspondre au rythme circadien de l’expression de la HMG-CoA réductase.

Chez les patients signalant une intolérance, une nouvelle tentative est souvent couronnée de succès. Les données citées dans le document source indiquent que 70–90 % de ces patients peuvent prendre une statine lors d’une nouvelle exposition.

Traitement non statinique

Chez les patients présentant un risque élevé ou très élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse qui ne peuvent atteindre l’objectif de LDL-C avec le schéma de statine maximalement toléré, un traitement non statinique doit être ajouté ou utilisé comme alternative. Les options décrites comprennent :

• Ézétimibe

• Acide bempédoïque

• Inhibiteurs de PCSK9

Chez les patients présentant une dyslipidémie et des symptômes musculaires, un arrêt temporaire suivi d’une nouvelle tentative avec une autre statine, avec ou sans administration un jour sur deux, ou l’introduction d’ézétimibe ou d’un inhibiteur de PCSK9 doit être envisagé.

Les patients présentant une intolérance persistante aux statines doivent néanmoins recevoir un traitement actif de réduction du LDL-C adapté à leur risque cardiovasculaire plutôt que rester sans traitement.

Myopathie nécrosante auto-immune

Une myopathie anti-HMGCR doit être suspectée lorsque persistent, malgré l’arrêt de la statine, une faiblesse proximale importante et une élévation marquée de la CK. La maladie anti-HMGCR peut répondre à une monothérapie par immunoglobulines intraveineuses. Les myopathies nécrosantes auto-immunes anti-SRP et séronégatives sont généralement plus difficiles à traiter et nécessitent habituellement une immunothérapie intensive. Cette affection est distincte de la myopathie toxique habituelle liée aux statines et ne doit pas être prise en charge par le seul arrêt de la statine.

Doses et intensité des statines

L’intensité d’une statine est définie par la réduction attendue du LDL-C :

À chaque doublement de la dose de statine, le LDL-C diminue d’environ 6 % supplémentaires. La dose initiale doit être choisie en fonction du risque cardiovasculaire, de l’âge, de la fragilité, de la polymédication, des fonctions rénale et hépatique, de l’hypothyroïdie, d’antécédents de troubles musculaires ou d’intolérance aux statines, de l’ascendance asiatique et des interactions médicamenteuses pertinentes.

Recommandations des sociétés savantes

Principes généraux

Les statines restent le traitement de première intention de la réduction du LDL-C, car elles diminuent les événements cardiovasculaires athéroscléreux et la mortalité cardiovasculaire. Leur bénéfice cardiovasculaire l’emporte largement sur les faibles risques de diabète et sur le risque extrêmement rare de lésion musculaire sévère ou de toxicité hépatique grave.

Une atorvastatine ou une rosuvastatine à forte intensité est indiquée chez les patients diabétiques présentant un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Le document source rapporte des réductions du LDL-C de 40–63 % avec ces schémas et souligne que le bénéfice clinique l’emporte sur l’effet diabétogène potentiel.

Syndrome coronarien aigu

Après un syndrome coronarien aigu, le traitement hypolipémiant doit être instauré le plus tôt possible, de préférence avant l’intervention coronaire percutanée prévue, par une statine à forte intensité à la dose maximale tolérée.

En prévention secondaire, l’objectif de LDL-C est :

• LDL-C <1.4 mmol/L (<55 mg/dL), et

• Réduction d’au moins 50 % par rapport à la valeur initiale.

Chez les patients présentant un deuxième événement cardiovasculaire dans les deux ans, une cible de LDL-C inférieure à 1.0 mmol/L (<40 mg/dL) peut apporter un bénéfice supplémentaire.

Si la dose maximale tolérée de statine est insuffisante, l’ézétimibe doit être ajouté. Un traitement par inhibiteur de PCSK9 est recommandé lorsque l’objectif de LDL-C n’est pas atteint malgré un traitement par statine à la dose maximale tolérée et par ézétimibe. Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu dont le LDL-C n’est pas à l’objectif malgré un traitement par statine et ézétimibe avant l’admission, le traitement par inhibiteur de PCSK9 doit être instauré pendant l’hospitalisation.

L’icosapent éthyl 2 g deux fois par jour peut être utilisé en association avec une statine chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu et des triglycérides à 1.5–5.6 mmol/L (135–499 mg/dL) malgré le traitement par statine.

Le bilan lipidique doit être réévalué 4–6 semaines après chaque instauration de traitement ou modification de dose, à la fois pour vérifier l’atteinte de l’objectif de LDL-C et pour identifier d’éventuels problèmes de sécurité.

Patients âgés

En prévention primaire chez les patients âgés de 70 ans ou plus, l’instauration d’une statine peut être envisagée lorsque le risque cardiovasculaire est élevé ou très élevé. Les décisions doivent intégrer la fragilité, la polymédication, les comorbidités, le bénéfice potentiel au cours de la vie, les modificateurs du risque et les préférences du patient. L’augmentation de la dose doit être prudente en cas d’insuffisance rénale ou d’interactions médicamenteuses possibles. Les symptômes musculaires restent particulièrement pertinents dans cette population.

Pronostic et suivi

Le pronostic à long terme dépend principalement de la réduction durable du risque cardiovasculaire athéroscléreux. Les statines réduisent les événements vasculaires majeurs d’environ 20–25 % pour chaque réduction de 1 mmol/L, soit environ 40 mg/dL, du LDL-C par an après la première année de traitement. Les bénéfices sont cumulatifs et augmentent avec la poursuite du traitement. Les statines réduisent également la mortalité toutes causes, principalement grâce à la diminution de la mortalité vasculaire.

Le traitement par statine réduit à la fois les événements coronaires et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Bien qu’une étude ait soulevé la possibilité d’un nombre numériquement plus élevé d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques avec un traitement à forte dose après un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, les données ultérieures n’ont pas confirmé une augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne avec des objectifs de LDL-C plus bas. Le bénéfice global sur les accidents vasculaires cérébraux l’emporte donc sur cette faible inquiétude potentielle et, d’après les données présentées, les antécédents de maladie cérébrovasculaire ne nécessitent pas de modifier le schéma de traitement par statine.

Le suivi doit comprendre :

• Réévaluation des symptômes musculaires et de l’état fonctionnel

• Dosage de la CK lorsque les symptômes sont présents ou récidivent

• Vérification de l’observance et des attentes vis-à-vis du traitement

• Nouvelle évaluation des médicaments en interaction et des facteurs réversibles contributifs

• Bilan lipidique 4–6 semaines après l’instauration ou la modification du traitement

• Dosage des enzymes hépatiques lorsque les symptômes évoquent une hépatotoxicité

• Surveillance de la glycémie chez les patients présentant des facteurs de risque de diabète

• Évaluation continue de la fonction rénale et de l’adéquation de la dose en cas de maladie rénale

Les patients présentant une dyslipidémie doivent être évalués au moins tous les 2–5 ans en prévention primaire et chaque année en prévention secondaire. Les patients présentant une suspicion de myopathie nécrosante auto-immune nécessitent un suivi neuromusculaire spécialisé, une évaluation de la réponse au traitement et, en cas de maladie anti-HMGCR, une recherche de cancer sous-jacent.