Hypertension : traitement initial par association et choix des médicaments

Définition et justification thérapeutique

L’hypertension artérielle constitue un facteur de risque majeur de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et contribue aux complications microvasculaires et macrovasculaires. Elle est souvent cliniquement silencieuse, ce qui favorise l’inertie tant du patient que du clinicien et contribue à un contrôle insuffisant à long terme.

L’objectif thérapeutique est une réduction individualisée de la pression artérielle, suffisante pour diminuer le risque cardiovasculaire tout en préservant la tolérance et les capacités fonctionnelles quotidiennes. Les décisions doivent intégrer le niveau de pression artérielle confirmé, le risque cardiovasculaire absolu, les comorbidités, la fragilité, le bénéfice thérapeutique attendu et les préférences du patient.

Le document source décrit l’hypertension en utilisant des seuils différents selon les recommandations internationales. Un cadre définit l’hypertension confirmée par une pression artérielle constamment supérieure à 130/80 mmHg lors de plus de deux mesures réalisées à des moments distincts, tandis que les recommandations européennes concernant le traitement initial par association se réfèrent principalement à une pression artérielle confirmée ≥140/90 mmHg. Les objectifs tensionnels doivent donc être individualisés dans le cadre des recommandations applicables.

L’association thérapeutique repose sur la complémentarité des mécanismes d’action de médicaments appartenant à des classes différentes. En agissant sur plusieurs voies physiopathologiques, les associations réduisent généralement la pression artérielle plus efficacement que la simple augmentation de la dose d’un médicament unique. Elles peuvent également permettre d’utiliser des doses plus faibles de chaque composant, ce qui pourrait limiter les effets indésirables et favoriser l’observance. La réponse au traitement est toutefois hétérogène, et certains patients peuvent tirer bénéfice d’une sélection plus individualisée du traitement.

Quand instaurer un traitement pharmacologique

Les mesures hygiéno-diététiques constituent un élément essentiel de la prise en charge. Chez les adultes présentant une pression artérielle élevée, une prise en charge non pharmacologique doit être activement mise en œuvre. Les adultes ayant une pression artérielle ≥140/90 mmHg doivent recevoir à la fois des mesures hygiéno-diététiques et un traitement antihypertenseur. En cas d’hypertension de grade 1, le traitement pharmacologique a démontré un bénéfice cardiovasculaire, mais chez les sujets jeunes présentant un faible risque à court terme, le bénéfice au cours de la vie doit être pris en compte et discuté.

Lorsque la pression artérielle est supérieure de plus de 20/10 mmHg à l’objectif thérapeutique, les mesures hygiéno-diététiques et le traitement pharmacologique doivent être instaurés simultanément. Chez les patients présentant une indication confirmée de traitement mais une pression artérielle comprise entre 120–139/70–89 mmHg, les indications concomitantes et le risque cardiovasculaire global déterminent s’il convient d’ajouter un traitement médicamenteux aux mesures hygiéno-diététiques.

Une monothérapie initiale peut être appropriée lorsque la pression artérielle est proche de l’objectif et qu’il est probable qu’un seul médicament permette de l’atteindre. Elle peut également être préférable chez les patients âgés de ≥85 ans, ceux présentant une hypotension orthostatique symptomatique, une fragilité modérée à sévère, ou chez les patients très âgés ou fragiles susceptibles de ne pas tolérer une diminution rapide de la pression artérielle.

Traitement initial par association

Stratégie générale

Chez la plupart des adultes présentant une hypertension confirmée, un traitement initial par deux médicaments est recommandé. Les recommandations européennes attribuent à cette stratégie une recommandation de classe I avec un niveau de preuve B chez les patients ayant une pression artérielle ≥140/90 mmHg, avec des exceptions importantes en cas d’âge avancé, de fragilité, de symptômes orthostatiques et de pression artérielle proche de l’objectif.

Une association à faible dose entraîne généralement une réduction de la pression artérielle plus rapide et plus constante qu’une monothérapie. Elle peut également réduire l’inertie thérapeutique, situation dans laquelle les patients restent pendant de longues périodes sous une monothérapie insuffisante. Les données étayent une amélioration du contrôle tensionnel et de l’observance, bien que les essais prospectifs sur les critères cliniques n’aient pas établi directement que l’association initiale soit supérieure à la monothérapie initiale chez tous les patients présentant une hypertension isolée.

Associations en comprimé unique

Les associations à doses fixes en comprimé unique sont à privilégier chaque fois qu’un traitement par association est utilisé. Le nombre de comprimés prescrits est directement lié à l’observance, et la simplification du schéma thérapeutique peut améliorer la persistance et le contrôle tensionnel. Le traitement doit être pris au moment de la journée le plus pratique pour le patient, afin de créer une habitude régulière.

Le coût, les exigences de surveillance, la sélectivité pharmacologique et la tolérance doivent également influencer le choix de la préparation. Des alternatives moins coûteuses peuvent être importantes lorsque le prix du traitement menace l’observance.

Associations préférentielles de deux médicaments

Les principales classes de première intention sont les suivantes :

• Inhibiteurs de l’ECA

• Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

• Inhibiteurs calciques dihydropyridiniques

• Diurétiques thiazidiques ou apparentés aux thiazidiques

Chez la plupart des patients, l’association initiale préférentielle est :

• Un inhibiteur de l’ECA ou un ARA II associé à un inhibiteur calcique dihydropyridinique, ou

• Un inhibiteur de l’ECA ou un ARA II associé à un diurétique thiazidique ou apparenté aux thiazidiques

Le document source identifie également les bêtabloquants comme une classe majeure apportant un bénéfice cardiovasculaire, mais recommande de les utiliser principalement lorsqu’une indication spécifique est présente plutôt que comme traitement initial systématique de l’hypertension non compliquée.

Traitement par trois médicaments

Si la pression artérielle reste non contrôlée sous deux médicaments, le traitement doit généralement être intensifié en passant à un schéma comportant trois médicaments :

• Un bloqueur du SRAA — soit un inhibiteur de l’ECA, soit un ARA II ;

• Un inhibiteur calcique dihydropyridinique ; et

• Un diurétique thiazidique ou apparenté aux thiazidiques.

Une formulation en comprimé unique est préférable lorsqu’elle est disponible.

Hypertension résistante

La persistance d’une pression artérielle non contrôlée malgré une trithérapie à doses maximales tolérées doit conduire à vérifier l’observance et à orienter le patient vers une évaluation spécialisée ainsi que vers un bilan approprié. La spironolactone doit être envisagée comme étape pharmacologique suivante.

Si la spironolactone est inefficace ou mal tolérée, les options comprennent :

• L’éplérénone ;

• Un bêtabloquant, en l’absence d’indication formelle déjà présente ;

• Un antihypertenseur à action centrale ;

• Un alphabloquant ;

• L’hydralazine ; ou

• Un diurétique épargneur de potassium.

Ces derniers médicaments doivent généralement être réservés aux lignes thérapeutiques ultérieures. Le minoxidil n’est envisagé qu’en cas d’échec des autres options pharmacologiques en raison de ses nombreux effets indésirables.

Choix du médicament selon la classe

Bloqueurs du système rénine–angiotensine–aldostérone

Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA II sont des traitements majeurs de première intention et sont particulièrement utiles lorsque le traitement nécessite une association. Ils sont associés à un bénéfice chez les patients ayant un infarctus du myocarde, une altération de la fonction systolique, une insuffisance cardiaque, une néphropathie diabétique ou une néphrosclérose hypertensive.

Les traitements à base d’inhibiteur de l’ECA ou d’ARA II sont également mis en avant chez les patients recevant un traitement anticancéreux et développant une hypertension, notamment parce que l’hypertension non contrôlée constitue un facteur de risque d’insuffisance cardiaque au cours des traitements par anthracyclines, ibrutinib et inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire.

Un inhibiteur de l’ECA et un ARA II ne doivent pas être associés. Le double blocage du SRAA n’améliore pas le pronostic et augmente les effets délétères ; il s’agit d’une recommandation de classe III avec un niveau de preuve A.

Chez les sujets âgés, le blocage du SRAA peut être moins efficace comme traitement initial de la pression artérielle, car l’activité rénine tend à être plus faible. Ces médicaments restent néanmoins des traitements d’appoint utiles et peuvent assurer une protection cardiovasculaire et rénale importante. Les patients âgés, en particulier ceux de plus de 70 ans, peuvent être exposés à une altération de la fonction rénale sous blocage du SRAA lorsque les apports hydriques sont faibles ; une hydratation adéquate et une surveillance rénale constituent donc des mesures pratiques importantes.

Inhibiteurs calciques

Les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques sont recommandés en première intention et conviennent particulièrement aux sujets âgés présentant une dysfonction artérielle et une diminution de la compliance artérielle. Leurs principaux effets indésirables sont liés à la vasodilatation et comprennent :

• Œdèmes des chevilles ;

• Céphalées ; et

• Hypotension orthostatique.

Les œdèmes des chevilles associés aux inhibiteurs calciques sont principalement attribués à une vasodilatation importante et à une diminution du retour veineux plutôt qu’à une rétention sodée.

Les préparations à libération immédiate telles que la nifédipine doivent être évitées chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche. Les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques, notamment le vérapamil et le diltiazem, peuvent provoquer un bloc cardiaque chez les sujets âgés présentant une maladie de conduction préexistante et doivent être utilisés avec prudence dans ce contexte.

Chez certains patients atteints de cancer qui ne tolèrent pas plusieurs autres antihypertenseurs, le diltiazem ou le vérapamil peuvent être envisagés, en prêtant une attention particulière aux interactions médicamenteuses.

Diurétiques thiazidiques et apparentés aux thiazidiques

Les diurétiques de type thiazidique comprennent l’hydrochlorothiazide, la chlortalidone, l’indapamide et le bendrofluméthiazide. Ils sont recommandés en première intention et sont particulièrement efficaces chez les sujets âgés.

Leurs effets initiaux comprennent une réduction de la volémie intravasculaire, des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Ils sont généralement bien tolérés et peu coûteux. Les principales complications électrolytiques comprennent :

• Hypokaliémie ;

• Hypomagnésémie ; et

• Hyponatrémie.

Ils ne conviennent donc pas aux patients présentant des troubles électrolytiques préexistants ou des antécédents d’hyponatrémie, sauf si le contexte clinique permet une correction et une surveillance rigoureuses. La kaliémie doit être surveillée, avec supplémentation si nécessaire. L’association d’un diurétique à un bloqueur du SRAA ou, lorsque cela est approprié, à un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes peut contribuer à prévenir la déplétion potassique, bien que le document source ne fournisse pas de calendrier précis de surveillance.

Bêtabloquants

Les bêtabloquants doivent généralement être utilisés lorsqu’il existe une indication formelle. Celle-ci comprend :

• Angor ;

• Infarctus du myocarde antérieur ;

• Trouble du rythme ;

• Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite ;

• Coronariopathie ; et

• Contrôle de la fréquence cardiaque.

Leur rôle en monothérapie dans l’hypertension non compliquée, en particulier chez les sujets âgés, est peu documenté. Lorsqu’un bêtabloquant est choisi pour une hypertension résistante en l’absence d’autre indication formelle, un médicament vasodilatateur tel que le labétalol, le carvédilol ou le nébivolol est préférable. Le bêtabloquant peut être moins puissant que la spironolactone dans l’hypertension résistante.

Le nébivolol est décrit comme un bêtabloquant sélectif des récepteurs bêta1 possédant des propriétés liées à l’oxyde nitrique et pourrait éviter certains effets métaboliques et sexuels indésirables associés aux bêtabloquants plus anciens chez les sujets âgés.

Chez les patients atteints de cancer présentant des signes d’augmentation du tonus sympathique, de stress ou de douleur, le carvédilol ou le nébivolol peuvent être envisagés.

Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

La spironolactone est le médicament de quatrième ligne privilégié lorsque la pression artérielle reste non contrôlée sous bloqueur du SRAA, inhibiteur calcique et diurétique. Elle est particulièrement utile dans l’hypertension résistante, l’insuffisance cardiaque et l’hyperaldostéronisme primaire.

L’éplérénone constitue une alternative lorsque la spironolactone n’est pas tolérée. Elle est plus sélective et entraîne moins de gynécomastie et de dysfonction sexuelle, mais réduit généralement moins efficacement la pression artérielle et peut nécessiter une administration biquotidienne en raison de sa durée d’action plus courte. Un traitement antihypertenseur efficace peut nécessiter des doses d’éplérénone de 50–200 mg ; 25 mg n’a pas réduit la pression artérielle dans la méta-analyse citée.

Les diurétiques épargneurs de potassium, notamment les antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes, sont utilisés de manière plus appropriée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé est >45 mL/min, car le risque d’hyperkaliémie augmente lorsque la fonction rénale est plus altérée.

Diurétiques épargneurs de potassium

L’amiloride et le triamtérène sont surtout utiles en association avec un autre diurétique. Ils doivent être envisagés plus tard dans la stratégie thérapeutique, notamment après évaluation du schéma de trithérapie privilégié et des stratégies faisant appel à un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes.

Alphabloquants et médicaments à action centrale

Les alphabloquants et les médicaments à action centrale tels que la clonidine et la guanfacine ne sont pas recommandés en première ou deuxième ligne chez les sujets âgés. Ils sont réservés aux schémas d’association ultérieurs lorsque la pression artérielle reste insuffisamment contrôlée malgré l’utilisation des médicaments privilégiés.

Vasodilatateurs directs

L’hydralazine est une option de ligne ultérieure dans l’hypertension résistante. Le minoxidil doit être réservé aux situations dans lesquelles les autres approches pharmacologiques se sont révélées inefficaces en raison de l’importance de ses effets indésirables.

Prise en charge chez les sujets âgés

Les diurétiques de type thiazidique et les inhibiteurs calciques constituent les principaux traitements initiaux chez les sujets âgés. Les inhibiteurs de l’ECA et les ARA II restent des traitements d’appoint efficaces, mais peuvent être moins performants en monothérapie initiale en raison d’un statut rénine plus faible.

L’intensité du traitement doit être individualisée. Les sujets âgés doivent être traités jusqu’à un niveau tensionnel qu’ils peuvent tolérer tout en maintenant leurs capacités fonctionnelles et en évitant les complications telles que les chutes. Les données concernant des objectifs systoliques très bas ne sont pas uniformes, en particulier chez les patients présentant une rigidité artérielle marquée et une pression pulsée >90 mmHg.

La nifédipine à libération immédiate, le vérapamil et le diltiazem doivent être évités chez les sujets âgés présentant une dysfonction ventriculaire gauche, tandis que les inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques doivent être utilisés avec prudence en présence d’une maladie de conduction. Une attention particulière doit être portée aux électrolytes et à la fonction rénale lors de la prescription de diurétiques ou de bloqueurs du SRAA.

Hypertension associée au traitement anticancéreux

Le traitement anticancéreux peut provoquer une hypertension par l’intermédiaire de médicaments tels que les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, les inhibiteurs plus récents de la tyrosine kinase BCR-ABL, le brigatinib, l’ibrutinib, les fluoropyrimidines, le cisplatine, l’abiratérone, le bicalutamide et l’enzalutamide. Des médicaments non anticancéreux et des facteurs cliniques — notamment les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la douleur, le stress, une consommation excessive d’alcool, l’insuffisance rénale, un syndrome d’apnées du sommeil non traité, l’obésité et la diminution de l’activité physique — peuvent également y contribuer.

Avant d’interrompre le traitement anticancéreux, ces causes potentiellement réversibles doivent être recherchées et corrigées dans la mesure du possible.

Les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA II sont recommandés en première intention dans ce contexte. Lorsque la pression artérielle systolique est ≥160 mmHg ou la pression artérielle diastolique est ≥100 mmHg, un traitement associant un inhibiteur de l’ECA ou un ARA II à un inhibiteur calcique dihydropyridinique est recommandé pour obtenir un contrôle plus rapide.

L’hypertension sévère, définie dans le document source par une pression artérielle systolique ≥180 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥110 mmHg, nécessite une évaluation multidisciplinaire des risques concurrents liés au cancer et aux maladies cardiovasculaires. Le traitement anticancéreux associé à l’hypertension doit être différé ou temporairement interrompu jusqu’à ce que la pression artérielle soit <160/<100 mmHg. La reprise du traitement peut ensuite être envisagée, avec une éventuelle réduction de dose.

En cas d’hypertension résistante liée au traitement anticancéreux, les traitements possibles comprennent :

• La spironolactone ;

• Les dérivés nitrés par voie orale ou transdermique ;

• L’hydralazine ;

• Le carvédilol ou le nébivolol lorsque l’activation sympathique, le stress ou la douleur prédominent ; et

• Les diurétiques, de préférence la spironolactone, en présence d’une rétention hydrique.

La pression artérielle, les électrolytes et la fonction rénale doivent être surveillés lors de l’utilisation de diurétiques. Les décisions thérapeutiques et les objectifs doivent tenir compte du contexte oncologique et du pronostic.

Algorithme thérapeutique pratique

Recommandations des sociétés savantes

Les principales recommandations sont les suivantes :

• Les inhibiteurs de l’ECA, les ARA II, les inhibiteurs calciques dihydropyridiniques et les diurétiques thiazidiques ou apparentés aux thiazidiques sont recommandés en première intention pour réduire la pression artérielle et les événements cardiovasculaires.

• Les bêtabloquants doivent être associés à d’autres grandes classes d’antihypertenseurs lorsqu’il existe une indication formelle, telle qu’un angor, un infarctus du myocarde antérieur, une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite ou la nécessité d’un contrôle de la fréquence cardiaque.

• Une association thérapeutique est recommandée en traitement initial chez la plupart des patients présentant une hypertension confirmée, en particulier lorsque la pression artérielle est ≥140/90 mmHg.

• Un traitement à dose fixe en comprimé unique est recommandé lorsqu’une association thérapeutique est utilisée.

• Si un schéma comportant deux médicaments est insuffisant, il est recommandé de passer à un traitement associant un bloqueur du SRAA, un inhibiteur calcique dihydropyridinique et un diurétique thiazidique ou apparenté aux thiazidiques.

• La spironolactone doit être envisagée lorsque la pression artérielle reste non contrôlée sous trithérapie.

• L’éplérénone ou d’autres médicaments de lignes ultérieures doivent être envisagés lorsque la spironolactone est inefficace ou mal tolérée.

• L’association inhibiteur de l’ECA–ARA II n’est pas recommandée.

• L’horaire de prise doit être choisi afin de faciliter l’utilisation habituelle du traitement et l’observance.

Observance et suivi à long terme

Le contrôle de l’hypertension est principalement limité par une mauvaise observance, malgré la disponibilité de médicaments efficaces, bien tolérés et peu coûteux. Le faible fardeau symptomatique de l’hypertension contribue à l’inertie thérapeutique. Le suivi à long terme doit donc comporter une évaluation du contrôle tensionnel, de la tolérance, de l’observance, de la complexité du schéma thérapeutique, de l’accessibilité financière et de la nécessité d’une intensification progressive.

Une stratégie en comprimé unique, un horaire de prise pratique et l’utilisation de médicaments complémentaires à des doses tolérables constituent des approches pratiques essentielles. Chez les sujets âgés, le suivi doit également prendre en compte les symptômes orthostatiques, les chutes, les anomalies électrolytiques, la fonction rénale, l’hydratation et la préservation des capacités fonctionnelles quotidiennes. Chez les patients diabétiques, l’automesure de la pression artérielle à domicile est recommandée quel que soit le schéma antihypertenseur.

Le document source ne fournit pas d’intervalle précis de suivi, de calendrier biologique ou de calendrier d’ajustement des doses, au-delà des considérations posologiques relatives à l’éplérénone.