Lévosimendan (Simdax, Simendan) dans l’insuffisance cardiaque aiguë

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Points clés

Le lévosimendan soulage les symptômes de l’insuffisance cardiaque, augmente le débit cardiaque et abaisse la pression artérielle pulmonaire sans augmenter la consommation d’oxygène du myocarde. L’effet inotrope du lévosimendan n’est pas affecté par l’utilisation simultanée de bêta-bloquants. L’effet vasodilatateur réduit la précharge et la postcharge, ce qui diminue encore la charge de travail du myocarde.
Le lévosimendan est utilisé en cas d’insuffisance cardiaque aiguë ou chronique sévère.
Envisager une angiographie urgente chez les patients dont l’étiologie est inconnue en cas d’insuffisance cardiaque aiguë sévère.
Un examen échocardiographique récent doit être disponible ou effectué en urgence pour évaluer la fonction ventriculaire et valvulaire.
Le lévosimendan est généralement bien toléré. Les effets indésirables graves sont moins fréquents.
Le lévosimendan peut être administré en même temps que la milrinone. Les médicaments peuvent également être administrés de manière séquentielle.
L’hypotension peut être combattue par l’administration simultanée de norépinéphrine.
Tous les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë sévère et recevant du lévosimendan doivent faire l’objet d’une surveillance invasive (par exemple, ligne artérielle, PiCCO, cathéter veineux central).
Les effets hémodynamiques persistent pendant 7 à 10 jours après la fin de la perfusion.
Reportez-vous au tableau 2 pour une comparaison entre le lévosimendan, la milrinone et la dobutamine.

Mécanismes d’action

Le lévosimendan a des effets inotropes et vasodilatateurs. Le médicament exerce ses effets par le biais de trois mécanismes pharmacologiques : (1) augmentation de la contractilité myocardique via la sensibilisation calcique de la troponine C ; (2) actions vasodilatatrices ; et (3) modulation des canaux potassium-ATP sarcolemmaux et mitochondriaux. Le lévosimendan atténue les symptômes de l’insuffisance cardiaque, augmente le débit cardiaque et abaisse la pression artérielle pulmonaire sans augmenter la consommation d’oxygène du myocarde. L’effet inotrope du lévosimendan n’est pas affecté par l’utilisation simultanée de bêta-bloquants. L’effet vasodilatateur réduit la précharge et la postcharge, ce qui diminue encore la charge de travail du myocarde^.1

Le profil pharmacocinétique du lévosimendan est modulé par la présence d’un métabolite actif, qui exerce des effets hémodynamiques soutenus pendant une période pouvant aller jusqu’à deux semaines. L’effet vasodilatateur maximal est observé entre 2 et 4 jours après la perfusion. Ce retard est imputable à son métabolite actif, qui atteint une concentration plasmatique maximale environ 48 heures après la fin de la perfusion. En outre, l’effet hypotenseur persiste pendant 3 à 4 jours après la perfusion, ce qui permet de prolonger les bénéfices thérapeutiques^.2

La perfusion de lévosimendan peut être répétée à des intervalles de 2 à 6 semaines, ou plus fréquemment, selon les besoins individuels³.

Étude importante : La milrinone comparée à la dobutamine dans le traitement du choc cardiogénique (N Engl J Med 2021 ; 385:516-525)

Dans une étude randomisée en double aveugle portant sur 192 patients en état de choc cardiogénique, les chercheurs ont comparé l’efficacité de la milrinone et de la dobutamine. Le résultat composite primaire comprenait la mortalité hospitalière, l’arrêt cardiaque réanimé, la transplantation cardiaque ou l’assistance circulatoire mécanique, l’infarctus du myocarde non fatal, l’accident ischémique transitoire ou l’accident vasculaire cérébral, et la mise en place d’une thérapie de remplacement rénal. L’étude n’a pas révélé de différences significatives entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne les résultats primaires ou secondaires. Les événements du résultat primaire sont survenus chez 49 % des patients du groupe milrinone et 54 % du groupe dobutamine, avec un risque relatif de 0,90 (IC 95 % : 0,69 à 1,19 ; P=0,47). L’étude suggère qu’en cas de choc cardiogénique, la milrinone et la dobutamine offrent des profils d’efficacité thérapeutique et de sécurité comparables, et que le choix entre les deux peut donc être guidé par les besoins individuels du patient plutôt que par un avantage distinct d’un médicament par rapport à l’autre. Mathew et al. Milrinone as Compared with Dobutamine in the Treatment of Cardiogenic Shock. N Engl J Med 2021 ; 385:516-525

Indications

Insuffisance ventriculaire gauche sévère, aiguë ou chronique.
Insuffisance biventriculaire sévère, aiguë ou chronique.
Insuffisance ventriculaire gauche sévère après un infarctus du myocarde.
États de bas débit cardiaque ou choc cardiogénique après chirurgie cardiaque ou interventions coronariennes ou valvulaires percutanées.
Choc cardiogénique réfractaire à de fortes doses de dobutamine (>5 µg/kg/min pendant >24 h).

Effets indésirables

5 % des patients normotendus développent une hypotension.
Des battements ventriculaires prématurés et de courtes salves de tachycardie ventriculaire (TV) sont fréquents, en particulier lorsque le lévosimendan est administré à des doses supérieures aux recommandations.
Allongement de l’intervalle QT, en particulier à des doses supérieures aux recommandations.
Des doses élevées peuvent entraîner une baisse de la concentration en hémoglobine.
L’hypokaliémie est fréquente, en particulier aux doses élevées.

En cas d’effets indésirables graves, une diminution de la vitesse de perfusion ou l’arrêt de la perfusion peut être justifié.

Contre-indications

Hypersensibilité au lévosimendan.
Hypotension sévère (envisager la mise en place d’une perfusion de noradrénaline afin de poursuivre le traitement par lévosimendan).
Tachycardie sévère.
Obstruction sévère de l’écoulement (par exemple, sténose aortique, sténose mitrale, obstruction de l’OGV).
Antécédents de torsade de pointes (TdP).
L’insuffisance rénale (DFGe < 30 ml/min) est une contre-indication relative. Le lévosimendan est envisagé en cas d'urgence ou lorsque l'insuffisance rénale est une conséquence directe de l'insuffisance cardiaque.
L’insuffisance hépatique est une contre-indication relative.

Attention

Hypotension ou risque d’hypotension.
Fibrillation auriculaire rapide ou tachycardie sinusale.
Arythmies ventriculaires.
L’insuffisance hépatique ou rénale peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de lévosimendan.
La correction des taux de potassium (en particulier l’hypokaliémie) est justifiée avant l’administration du lévosimendan.
L’anémie peut être exacerbée par le lévosimendan, ce qui peut aggraver l’ischémie myocardique.

Surveillance

Une surveillance ECG est nécessaire chez tous les patients recevant du lévosimendan.
La surveillance du segment ST doit être utilisée en cas de suspicion d’ischémie myocardique en cours.
Une ligne artérielle pour une surveillance invasive de la pression artérielle est recommandée pour tous les patients recevant du lévosimendan en raison d’une insuffisance cardiaque aiguë.
Envisager un cathéter veineux central pour mesurer la pression veineuse centrale (PVC) ou établir un PiCCO pour une surveillance hémodynamique avancée.

Posologie et administration

Une dose de charge n’est pas nécessaire.
Le lévosimendan doit être administré sur une période de 24 heures. Il est peu probable que des perfusions plus longues améliorent davantage l’état hémodynamique.
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée ou pendant une thérapie de remplacement rénal (TRR).
Les réponses hémodynamiques doivent être évaluées 30 à 60 minutes après le début de la perfusion. La dose initiale est fixée à 0,1 µg/kg/min. Si l’évaluation initiale indique que la dose est excessivement élevée, elle peut être réduite à 0,05 µg/kg/min. La dose peut être augmentée à 0,2 µg/kg/min si nécessaire.
Voie d’administration : La voie centrale est préférée, mais une ligne périphérique dédiée de grande taille est acceptée.

Administration

Un flacon de lévosimendan est suffisant pour le traitement dans la majorité des cas. Les patients pesant plus de 90 kg peuvent avoir besoin d’un deuxième flacon pour compléter la perfusion de 24 heures.
Flacons : Lévosimendan 2,5 mg/ml en flacons de 5 ml (12,5 mg par flacon).
Dilution : 5 ml de lévosimendan sont ajoutés à 245 ml de glucose à 5 %, ce qui donne une concentration de 0,05 mg/ml.

Tableau 1. Taux de perfusion pour le lévosimendan 0,05 mg/ml

Poids corporel (kg / lbs)	0,05 µg/kg/min	0,1 µg/kg/min	0,2 µg/kg/min
	Dose réduite	Dose normale	Dose augmentée
40 kg / 90 lbs	2 ml/h	5 ml/h	10 ml/h
50 kg / 110 lbs	3 ml/h	6 ml/h	12 ml/h
60 kg / 132 lbs	4 ml/h	7 ml/h	14 ml/h
70 kg / 155 lbs	4 ml/h	8 ml/h	17 ml/h
80 kg / 180 lbs	5 ml/h	10 ml/h	19 ml/h
90 kg / 200 lbs	5 ml/h	11 ml/h	22 ml/h
100 kg / 220 lbs	6 ml/h	12 ml/h	24 ml/h
110 kg / 240 lbs	7 ml/h	13 ml/h	26 ml/h
120 kg / 260 lbs	7 ml/h	14 ml/h	29 ml/h

Débit de perfusion en ml/h.

Tableau 2. Comparaison du lévosimendan, de la dobutamine et de la milrinone.

	Lévosimendan	Dobutamine	Milrinone
Mécanisme	Sensibilisateur calcique	Agoniste bêta-1 adrénergique	Inhibiteur de la phosphodiestérase 3
Effet sur le niveau de calcium intracellulaire	Aucun	Augmentation du taux de calcium	Augmentation du taux de calcium
Inotrope	Oui	Oui	Oui
Vasodilatateur	Oui : – Coronaire – Systémique – Pulmonaire	– Légère vasodilatation systémique	Oui : – Pulmonaire – Systémique
Consommation d’oxygène du myocarde	Non affectée.	Augmentée.	Non affectée.
Potentiel arythmogène	Rare (inférieur à celui de la dobutamine). Peut être dû à un allongement de l’intervalle QT.	Moins que la milrinone. Arythmies ventriculaires et supraventriculaires.	Les arythmies ventriculaires et supraventriculaires sont fréquentes (> 10 %).
Effets hémodynamiques	Augmentation de la contractilité, diminution de la précharge et de la postcharge, diminution de la pression artérielle.	Augmentation du débit cardiaque par augmentation de la contractilité et (dans une certaine mesure) de la fréquence cardiaque.	Augmente le débit cardiaque en améliorant la contractilité du myocarde et en induisant une vasodilatation.
Compatibilité avec les bêta-bloquants	Oui.	Oui, mais les effets peuvent être atténués en cas d’utilisation concomitante avec des bêta-bloquants.	Oui.
Effets indésirables	Maux de tête. Hypotension. Battements ventriculaires prématurés, allongement de l’intervalle QT, hypokaliémie, chute de l’hémoglobine.	Augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies, augmentation de la consommation d’oxygène du myocarde. Hypertension.	Maux de tête. Hypotension. Arythmies ventriculaires. Thrombocytopénie.
Interactions médicamenteuses	Aucune significative.	Non significative.	Peu significatives.

Comparaison de la milrinone, du lévosimendan et de la dobutamine.

Références

Follath F et al. Étude de la gamme de doses et sécurité avec la lévosimendan IV dans l’insuffisance cardiaque à bas débit :
Expérience dans trois études pilotes et aperçu de l’essai de perfusion de lévosimendan versus dobutamine (LIDO).
Am J Cardiol 1999 ; 83 : 211 – 251.

Résumé des caractéristiques du produit, Simdax, Orion Pharma. Dernière mise à jour le 03/10/2016, consulté via
www.simdax.com le 26/04/2018.

Injectable Medicines Guide, monographie du lévosimendan consultée via http://www.injguide.nhs.uk
le 26/04/2018.